Саида Багавдиновна Ханмурзаева
Воспаление при артериальной гипертензии. Монография
Помимо СРБ, в настоящее время активно изучаются и другие маркёры воспаления, такие как про– и противовоспалительные цитокины и молекулы клеточной адгезии как возможные предикторы АГ и эндотелиальной дисфункции [229]. По данным C.U. Chae с соавторами (2001), с уровнем растворимой молекулы межклеточной адгезии 1 коррелировали уровни САД, пульсового АД и среднего АД, а с уровнем провоспалительного цитокина ИЛ-6 – все измеренные показатели, включая уровень ДАД [71]. В других работах также подтверждалась взаимосвязь таких молекул клеточной адгезии, как растворимая молекула межклеточной адгезии 1 и Е-селектин, с активацией эндотелия сосудистой стенки [103]. В проспективном исследовании G. Engström с соавторами (2002) была показана взаимосвязь таких показателей воспаления, как фибриноген, альфа-1-антитрипсин, гаптоглобин, церулоплазмин, орозомукоид, с риском развития АГ на протяжении 15 лет [92].
Ещё одним провоспалительным хемокином является МСР-1, экспрессирующийся макрофагами и опосредующий миграцию клеток воспаления в субэндокардиальное пространство. C. Stumpf с соавторами (2005) показали, что у молодых пациентов (возраст 31,7±10,6 года) с мягкой АГ уровень МСР-1 повышен [214]. Повышение уровня МСР-1 ассоциировано с развитием ССО [27].
C. Stumpf с соавторами (2011) сосредоточили внимание на оценке специфических Т-лимфоцитарных цитокинов в патогенезе АГ. В исследование включено 39 пациентов с ЭАГ (средний возраст 57,7±6,8 года, САД 157,5±11,8 мм рт. ст., ДАД 92,2±12,9 мм рт. ст., среднее АД 113,9±12,6 мм рт. ст.) и 30 здоровых добровольцев (55,2±4,9 года). Исследовалось содержание в венозной крови IP-10 и ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-13. Выявлено, что у пациентов с АГ повышены уровни всех упомянутых показателей по сравнению с нормотензивным контролем. Показана взаимосвязь уровня САД и содержания IP-10 (r = 0,59, p <0,001): у пациентов с самым высоким содержанием этого показателя (171,7-443,5 пг/мл) степень повышения АД оказалась также самой высокой. По данным многофакторного анализа, высокий уровень IP-10 является независимым предиктором повышения САД (р = 0,01) [213].
Изменение уровней таких новых маркёров, как ангиопоэтин-1 и сосудистый эндотелиальный фактор роста, также имеет место при АГ, как показано в ряде исследований [82, 215], однако их роль в реакциях воспаления до сих пор остаётся предметом изучения.
Работа C. Tsioufis с соавторами (2008) посвящена изучению взаимосвязи суточного ритма АД и маркёров системного воспаления у пациентов с ЭАГ. 269 пациентам с 1-2 степенью АГ выполнено суточное мониторирование АД (СМАД) и определение уровня СРБ. По результатам СМАД пациенты разделены на 2 группы по характеру суточной кривой: дипперы (снижение АД на 10-20% во время сна) – 174 человека и нон-дипперы (недостаточное снижение АД во время сна) – 95 человек. Во второй группе уровень СРБ оказался значимо выше по сравнению с первой группой [221].
М. Zimarino с соавторами (2008) исследовали взаимосвязь вариабельности АД по данным СМАД с уровнем провоспалительных маркёров. ПОМ оценивалось по увеличению толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) сонных артерий, индекса массы миокарда (ИММ) левого желудочка (ЛЖ), микроальбуминурии. Наличие ПОМ оказалось взаимосвязанным с повышением уровня СРБ и растворимой формы Е-селектина. Выявлена взаимосвязь повышенной вариабельности САД и СРБ (p = 0,034). Кроме того, величина утреннего подъёма САД (p = 0,003), вариабельность утреннего САД (p = 0,018) и величина микроальбуминурии (p = 0,001) коррелировали с уровнем Е-селектина. У пациентов, разделённых на группы по уровню подъёма САД в утренние часы, уровни Е-селектина (p = 0,001) и СРБ (p = 0,022) оказались выше в группе высокого утреннего САД. Авторы сделали заключение о том, что высокая вариабельность САД, независимо от абсолютного уровня САД, является фактором системного сосудистого воспаления у пациентов с нелечённой АГ [247].
Основу работы А.В. Сафроненко с соавторами (2012) составили результаты комплексного обследования 120 больных АГ, среди которых резистентная к терапии АГ (РАГ) встречалась у 22 (18,3%) пациентов (группа 1), остальные пациенты составили группу 2 (пациенты с контролируемой АГ). Ещё 30 практически здоровых лиц были включены в исследование в качестве контрольной группы. САД и ДАД у пациентов с РАГ были выше, чем у пациентов контрольной группы, и сопоставимы с таковыми у пациентов группы 2. При этом группу РАГ отличало адекватное снижение САД и ДАД в ночные часы, а также повышение показателей нагрузки САД и ДАД за все периоды мониторирования по сравнению с аналогичными показателями у пациентов группы 2. Всем пациентам проводился анализ СРБ в сыворотке крови, содержания циркулирующих иммунных комплексов и цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-α, ИФН-γ). У пациентов с АГ, особенно в группе РАГ, отмечена значительная гиперпродукция провоспалительных цитокинов и взаимосвязь между средним АД и содержанием провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, ИФН-γ) и СРБ в крови [35].
Провоспалительные факторы, включая клеточную составляющую (макрофаги, лимфоциты) и растворимые факторы воспаления, оказываются задействованными и в развитии ПОМ при АГ, что подтверждается результатами ряда исследований.
Атерогенез в настоящее время рассматривается как воспалительное состояние с активацией специфических молекул и сигнальных путей [109], поэтому представляется закономерным факт выявления повышения содержания ряда провоспалительных маркёров [57, 58] при II и III стадиях АГ. В исследовании, проведённом M.A. Sardo с соавторами (2008), было показано, что у пациентов с АГ и увеличением ТИМ сонных артерий более 1 мм в моноцитах повышена экспрессия мРНК МСР-1, в сочетании с высоким уровнем СРБ по сравнению с пациентами с АГ без поражения сонных артерий (ТИМ менее 1 мм) [195].
Уровень СРБ ассоциирован со структурными изменениями сосудистой стенки, в частности, с её жёсткостью [87,147,167,199,240]. Оба параметра являются предикторами исхода ССЗ [132,159]. Кроме того, жёсткость сосудистой стенки является независимым предиктором развития АГ у нормотензивных пациентов [84]. Также была выявлена корреляция между уровнем СРБ и такими количественными показателями, отражающими ПОМ, как микроальбуминурия [178], ТИМ сонных артерий [194]. В недавней работе показана взаимосвязь повышения уровня СРБ и ранних маркёров повреждения миокарда (корнельское произведение при ЭКГ) и почек (микроальбуминурия) [169].
Помимо того, что СРБ является важным провоспалительным маркёром атеросклероза, он может оказывать непосредственное модулирующее воздействие на атерогенез, что было подтверждено обнаружением пентамеров СРБ в атеросклеротических бляшках [196].
M. Litwin с соавторами (2010) исследовали взаимосвязь различных медиаторов воспаления (СРБ, MCP-1, ИЛ-6, ангиогенин, адипонектин и другие) у 30 здоровых детей (12,7±3,3 года) и 44 детей с нелеченной АГ (13,7±2,7 года). У детей с АГ уровни СРБ оказались выше по сравнению со здоровыми детьми (p <0,05). У детей с МС уровень СРБ оказался выше, чем у детей без МС (p = 0,007). При этом показана взаимосвязь между уровнем СРБ и такими составляющими МС, как ИМТ, содержание висцерального жира и глубокого подкожного жира (по данным магниторезонансной томографии), ТИМ и ИММ ЛЖ [141].
В работе E. Roselló-Lletí с соавторами (2009) показана взаимосвязь уровня таких показателей, как растворимый рецептор ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-1, а также ИММ ЛЖ, отражающего степень поражения сердца как органа-мишени при АГ [189].
В работе Л.М. Василец с соавторами (2007) также описана взаимосвязь между показателями воспаления и структурно-функциональным ремоделированием миокарда. Выявлена обратная зависимость ударного объёма ЛЖ от уровней ИЛ-1 (R = 0,40, p = 0,007), ИЛ-6 и СРБ, которые влияли на размеры левого желудочка (R = 0,34, p = 0,02 и R = 0,43, p = 0,002 соответственно) [6].
По данным исследования C. Stumpf с соавторами (2011), у пациентов с ЭАГ и микроальбуминурией уровни IP-10 оказались наиболее высокими [213].
Целью исследования D. Torun с соавторами (2012) послужило изучение взаимосвязи уровней провоспалительных маркёров и ПОМ или ожирения у пациентов с АГ. У 70 пациентов с АГ и 25 здоровых добровольцев проводилась оценка индекса массы тела (ИМТ) и уровня фибриногена, СРБ и гомоцистеина. У пациентов с ЭАГ ИМТ и содержание маркёров воспаления оказалось значимо выше по сравнению с контрольной группой. Выявлена взаимосвязь между содержанием СРБ и ИМТ (р <0,05), ДАД (р <0,05), уровнем фибриногена (р <0,01), микроальбуминурией (р <0,01), ИММ ЛЖ (р <0,05). ИМТ и уровень фибриногена оказались независимыми факторами, коррелирующими с уровнем СРБ [218].
Целью исследования J.F. Navarro с соавторами (2008) послужило изучение взаимосвязи между уровнями СРБ, сывороточным ФНО-α, ФНО-α в моче и маркёрами ПОМ при ЭАГ. У 40 пациентов с ЭАГ были выявлены признаки субклинического ПОМ (гипертрофия миокарда ЛЖ и микроальбуминурия). Контрольную группу составил 21 здоровый доброволец. Уровни СРБ и ФНО-α в моче оказались выше у пациентов с микроальбуминурией, в то время как у пациентов с гипертрофией миокарда ЛЖ был значимо повышен только уровень ФНО-α в моче. По данным корреляционного анализа выявлена взаимосвязь между микроальбуминурией и САД (r = 0,62, р <0,0001), СРБ (r = 0,64, р <0,001), уровнем ФНО-α в моче (r = 0,55, р = 0,001), корнельским индексом как показателем гипертрофии миокарда ЛЖ (r = 0,33, р <0,05). В то же время корнельское произведение было ассоциировано с микроальбуминурией (r = 0,34, р <0,05), уровнем ФНО-α в моче (r = 0,45, р <0,01) и уровнем СРБ (r = 0,32, р <0,05). По данным множественного логистического регрессионного анализа, факторами, ассоциированными с ПОМ, явились содержание СРБ [2,24 (1,17-4,28), р <0,05] и уровень ФНО-α в моче [1,21 (1,02-1,44), р <0,05] [169].
Широкое развитие экспериментальных методик позволяет исследовать вклад различных клеточных популяций и цитокинов в течение ЭАГ. Однако клинических исследований, позволяющих экстраполировать имеющиеся знания в условия реальной кардиологической практики, в настоящее время недостаточно. Активно ведутся исследования, посвящённые роли иммунных компонентов в реакции воспаления при различных ССЗ, в том числе ЭАГ. Полученные знания помогут разработать дополнительные критерии оценки степени повреждения органов-мишеней при АГ и прогноза заболевания, а также служить критерием эффективности лечения.
