Саида Багавдиновна Ханмурзаева
Воспаление при артериальной гипертензии. Монография
Склероз внутрипочечных артериол и междольковых артерий является более частой находкой у лиц с АГ по сравнению с лицами с нормальным АД [163, 220]. Таким образом, помимо повреждения почечного тубулоинтерстиция, склероз прегломерулярных сосудов может являться причиной задержки натрия почками и увеличения объёма циркулирующей крови, что является одним из звеньев патогенеза АГ [120].
Гиперактивация РААС при ЭАГ, помимо увеличения объёма циркулирующей крови и ремоделирования артериальной стенки, ассоциирован с активацией воспалительной реакции. Подавление эффектов РААС фармакологически с использованием ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) приводит к значимому уменьшению адгезии моноцитов к эндотелию у пациентов с ЭАГ [216].
Активация тромбоцитарного каскада и каскада коагуляции рассматривается как возможный механизм поражения органов-мишеней (ПОМ) при АГ [67, 78, 224].
Эндотелий является не просто границей между кровью и тканями. Сосудистый эндотелий является важным органом, регулирующим сосудистый тонус, воспалительную реакцию, процессы коагуляции [97, 101]. Эндотелиальная дисфункция является важным компонентом таких состояний, как АГ, атеросклероз и МС, в основе которых лежит системный воспалительный процесс. Повышенное АД является повреждающим фактором для сосудистого эндотелия, что, в свою очередь, может запускать системный воспалительный ответ. С другой стороны, иммунокомпетентные клетки обладают прямой и опосредованной способностью активировать и повреждать эндотелиальные клетки. Т-хелперы координируют иммунный ответ путем межклеточных контактных взаимодействий и секреции цитокинов, которым отводится особая роль в развитии сосудистого повреждения [29]. Следует отметить, что до конца не изучена причинно-следственная связь эндотелиальной дисфункции и АГ.
Показано, что различные провоспалительные медиаторы играют роль в патогенезе АГ. Однако на настоящий день до конца не ясно, является ли повышение их уровня причиной или следствием повышенного уровня АД. Повышение АД может вызывать провоспалительные и прокоагулянтные изменения. Продемонстрировано, что при ЭАГ имеет место увеличение содержания тканевых и системных провоспалительных медиаторов (компонентов РААС, эндотелиальных молекул адгезии, хемокинов, цитокинов, тканевых факторов) [74, 210, 246].
Изучение роли воспаления в атерогенезе и, в частности, в развитии острого коронарного синдрома, а также исследование роли РААС и процессов ремоделирования сосудистой стенки и миокарда, привело к новому взгляду на механизмы ПОМ при ЭАГ. Фактором, объединяющим, казалось бы, различные патологические процессы (АГ, атеросклероз и другие), явилось повышение в сыворотке крови пациентов уровней так называемых маркёров системного воспаления (фибриноген, С-реактивный белок (СРБ), различные цитокины, молекулы адгезии). Дальнейшее изучение роли воспаления в патогенезе ССЗ показало, что напряжение сосудистой стенки и дисфункция эндотелия инициируют продукцию широкого спектра цитокинов, миграцию и накопление клеток воспаления, что является одним из звеньев патогенеза АГ и атеросклероза [94, 106].
Воспаление инициирует пролиферацию гладкомышечных клеток медии и является пусковым фактором ремоделирования стенки сосуда, что, в свою очередь, приводит к повышению АД [229]. Таким образом, возникает «замкнутый круг» и процесс прогрессирования ПОМ при ЭАГ ускоряется.
Наиболее изученным маркёром воспаления при различных сердечно-сосудистых патологиях является СРБ. СРБ является неспецифическим острофазным маркёром воспалительного процесса, однако при исключении других причин воспалительных реакций (инфекционные, онкологические и системные заболевания) является важным показателем, определяющим активность системного воспаления при ССЗ, в первую очередь, ИБС и её обострениях (нестабильная стенокардия, ИМ). Динамика уровня СРБ при ЭАГ в настоящее время является предметом активного изучения. Повышение уровня СРБ выявляется у пациентов уже с начальными стадиями ЭАГ по сравнению с лицами с нормальным уровнем АД. Широко известна прогностическая значимость уровня СРБ при различных ССЗ [162].
Хемокины, цитокины и молекулы адгезии, чьи уровни также повышаются при воспалительных процессах, являются менее изученными показателями. Это связано, в первую очередь, с меньшей распространённостью методик определения указанных маркёров в клинической практике, а также с меньшей стабильностью этих соединений в биологических жидкостях. Изучение изменения содержания указанных молекул, более специфичных по отношению к воспалительным процессам в сравнении с СРБ, при различных ССЗ (в частности, при ЭАГ) позволит определить вклад различных компонентов иммунитета в воспалительную реакцию. Предметом изучения в современных работах является роль клеточных компонентов иммунитета (в первую очередь моноцитов и лимфоцитов) в системном воспалении при ССЗ.
Одним из ключевых участников ремоделирования сосудистой стенки при атерогенезе является МСР-1, стимулирующий миграцию моноцитов в сосудистую стенку. В ряде исследований показано также изменение его содержания при ЭАГ [214]. Вклад клеток лимфоцитарного ряда в патогенез системного воспаления можно оценить по содержанию в сыворотке крови других хемокинов и цитокинов, участвующих в реакциях межклеточных взаимодействий [213], например, IP-10 и ИЛ-10.
Основным и наиболее изученным маркёром, характеризующим активность воспалительной реакции в организме, является СРБ – протеин, синтезирующийся в печени под воздействием ИЛ-1. В мировой литературе накоплено достаточное количество исследований, на основании результатов которых признаётся неблагоприятная прогностическая роль СРБ в отношении развития и течения сердечно-сосудистой патологии, в том числе АГ [62, 91].
В ряде исследований показано, что уровень СРБ повышается у пациентов с АГ и его уровень является предиктором исхода заболевания. В исследование Н.В. Востриковой с соавторами (2009) включено 54 больных с ЭАГ и 49 практически здоровых добровольцев. В группах проводили измерение СРБ и ИЛ-6 (провоспалительного цитокина, также стимулирующего синтез в печени белков активной фазы воспаления). При этом у пациентов с ЭАГ выявлено повышение уровня СРБ (8,66±0,88 мг/л) по сравнению с контрольной группой (1,74±0,11 мг/л, р <0,001). Аналогично у пациентов с ЭАГ по сравнению с контрольной группой оказался повышенным уровень ИЛ-6 (5,8±0,6 пг/мл против 1,3±0,08 пг/мл, р <0,001) [7].
В работе Л.М. Василец с соавторами (2007) исследована концентрация сывороточных маркёров системного воспаления (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-17, ФНО-α и СРБ) у пациентов с диагнозом АГ. Обследовано 92 пациента с АГ II стадии, из них 49 мужчин (53,3 %) и 43 женщины (46,7 %), средний возраст составил 55,6±11,7 года. В группу сравнения вошли 33 человека – практически здоровые лица. Выявлено повышение уровня показателей цитокинового спектра – ФНО-α, ИЛ-6, а также СРБ у пациентов с АГ в сравнении с пациентами контрольной группы. В ходе проведения многофакторного регрессионного анализа предикторную ценность в развитии гипертонии показали СРБ (Beta = 0,264, p = 0,001) и ФНО-α (Beta = 0,282, p = 0,001) [6].
В исследовании V. Gupta с соавторами (2011) уровень СРБ оказался повышен у всех пациентов с ЭАГ [105]. Эти данные согласуются с выдвинутым предположением о том, что ЭАГ является одним из проявлений системного воспалительного процесса [68]. Частота встречаемости эндотелиальной дисфункции, по данным теста с реактивной гиперемией, составила 7,5±1,5% в группе 1 (АД в пределах 140-159/90-99 мм рт. ст.) против 10,2±2,5% в группе 2 (АД выше 160/100 мм рт. ст.) (р <0,001). Выявлена взаимосвязь эндотелиальной дисфункции со степенью АГ (р <0,001), уровнем триглицеридов (р <0,05), микроальбуминурии (р <0,01), СРБ (p <0,05), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (р <0,01), возрастом (р <0,05).
По данным множественного регрессионного анализа, предикторами эндотелиальной дисфункции у пациентов с АГ оказались степень повышения АД (р <0,001), уровень СРБ (р <0,05), триглицеридов (р <0,01), ЛПНП (р <0,01), наличие микроальбуминурии (р <0,01), возраст (р <0,01) [105]. В исследовании B. Rodríguez-Iturbe с соавторами (2001) также доказана взаимосвязь эндотелиальной дисфункции с повышением уровня среднего АД (р <0,0001) и возрастом (р <0,0002) [187].
В ряде исследований было выявлено повышение уровня СРБ у пациентов с АГ стадии I по сравнению с нормотензивным контролем, что может свидетельствовать о вовлечении воспалительного звена в патогенез АГ. Так, в исследовании C. Chrysohoou с соавторами (2004) отмечено, что уровень СРБ был на 31% выше в группе пациентов с повышенным нормальным АД по сравнению с пациентами с нормальным АД [73]. Позже это наблюдение было подтверждено в работе D.E. King с соавторами (2004) [127]. По данным Фремингемского исследования, у нормотензивных пациентов, чьи родители были гипертониками, уровень СРБ оказался также выше по сравнению с нормотензивными пациентами, чьи родители имели нормальное АД [140]. Наиболее ясно взаимосвязь между уровнем СРБ и наличием АГ подтверждена в исследовании L.E. Bautista с соавторами (2001) [59]. Затем выявлена взаимосвязь уровня СРБ и других параметров: систолического (САД), диастолического (ДАД) и пульсового АД, вариабельности АД [51, 125, 193, 198]. В проспективных исследованиях также подтверждена данная зависимость. Так, в исследовании H.D. Sesso с соавторами (2003) проводилось 7-летнее наблюдение за пациентами. При этом выявлено, что риск развития АГ был выше у женщин и возрастал при увеличении уровня СРБ. Кроме того, эта зависимость сохранялась также в подгруппах с исходно очень низким уровнем АД и отсутствием традиционных сердечно-сосудистых факторов риска (ФР) [205]. У мужчин, включённых в исследование L. Niskanen с соавторами (2004), получены сходные результаты. После 11-летнего периода наблюдения у пациентов, чей уровень СРБ был 3 мг/л и выше, риск развития АГ возрастал более чем в 2,8 раза по сравнению с теми, у кого уровень СРБ был менее 1 мг/л, даже при наличии МС и курения в анамнезе [173]. В исследовании V. Dauphinot с соавторами (2009) у пациентов старше 65 лет также подтверждена взаимосвязь между базальным уровнем СРБ и риском развития АГ [81].
