Евгений Зеленский
Фарма.РФ. Как отечественные компании создают лекарства будущего уже сегодня
Но не все это осталось просто словами и научными выкладкам!
Изучение молекулярно-биологических особенностей вируса гепатита С позволило выделить ключевые ферменты его репликации – сериновую протеазу NS3/NS4 и РНК-зависимую РНК-полимеразу NS5B, а также неструктурный белок репликационного комплекса NS5A.
Эти ферменты репликации стали рассматриваться в качестве перспективных мишеней, для воздействия на которые были разработаны специфические блокаторы нуклеотидной и ненуклеотидной природы. Таким образом, на сегодняшний день на фармацевтическом рынке появились группы новых высокоэффективных препаратов, широко применяемых в лечении хронического вирусного гепатита С.
В подобных названиях с непривычки можно запутаться. Но они хаотичны лишь на первый взгляд.
Принадлежность к тому или иному фармакологическому классу коммерческого препарата можно определить по окончанию в международном непатентованном названии: “-превир” – ингибитор протеазы, “-бувир” – ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B, “-асвир” – ингибитор неструктурного белка NS5A37. Так что в названиях препаратов есть свой довольно сложный, но логичный порядок!
Для лечения как ВИЧ, так и гепатита С совсем недавно был зарегистрирован препарат нашей компании российской компании – ритонавир. Он стал первым препаратом в антиретровирусном портфеле группы компаний «Промомед». Благодаря применению схем противовирусного лечения, включающих этот препарат, стало возможным подавление вирусной инфекции на ранних стадиях, снижение риска передачи ВИЧ здоровым людям, устранение риска развития цирроза печени и опасных для жизни осложнений, в том числе рака печени, что будет способствует увеличению продолжительности жизни российских пациентов и сохранению ее качества.
Разработка и производство препаратов, нацеленных именно на терапию основных критических заболеваний – вообще одно из важнейших стратегических направлений в работе ГК «Промомед»38.
Интересно отметить, что группа российских ученых и предпринимателей, основавших компанию «Промомед» во главе с Петром Белым еще в 2005 году, в 2015 году приобрели завод «Биохимик» в городе Саранск, который в свою очередь был основан еще в 1952 году в СССР. Произошел своего рода трансфер технологий и эпох. А кроме того, объединив поколения удалось дать этому старейшему фармацевтическому предприятию новую жизнь в новое время.
Последние вот уже почти два десятилетия компания «Промомед» развивалась очень динамично и уже к 2014 году в ее портфеле было зарегистрировано более 50 новых лекарственных средств.
В 2016 году Промомед создал собственную биотехнологическая лабораторию – Научно-производственный инжиниринговый центр «Антибиотик». В 2017 году были запущены модернизированный таблеточный цех, цех по производству мазей и гелей, а также разработана субстанция нового инновационного антибиотика «ванкомицин».
В 2018 году, как и компания Биокад, «Промомед» поспособствовал открытию новой кафедры на базе Мордовского государственного университета, которая будет заниматься изучением синтеза новых антибиотиков – крайне важной и сложной для современной медицины темой38.
В том же 2018 году «Промомед» ввел в промышленную эксплуатацию собственную разработку по управлению прослеживаемостью товародвижения, включающую в том числе маркировку и агрегацию продукции. В открытии на заводе «Биохимик» промышленного производства полного цикла отечественных антибиотиков последних поколений на тот момент участвовали лично министр здравоохранения РФ Вероника Скворцова и глава Росздравнадзора Михаил Мурашко.
В 2020 году компанией был разработан и зарегистрирован препарат Арепливир – в дальнейшем рекомендованный Минздравом для лечения COVID-19 и спасший сотни тысяч жизней россиян в период недавней пандемии 2020-2021 года.
Предприятие «Промомед» в Саранске запустило производство полного цикла и других противовирусных препаратов, а это огромный шаг к лекарственной независимости нашей страны38.
Портфель компании ежегодно активно расширяется и на сегодняшний день в нем насчитывается уже свыше 100 новых препаратов на разной стадии разработки и регистрации, а также уже более 250 зарегистрированных наименований лекарственных препаратов, 80 % из которых входят в список ЖНВЛП, так называемый список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов38.
Данный список действует в России с 2011 года и регулярно пополняется новыми разработками. А его главная задача – государственное регулирование цен на лекарственные средства, чтобы доступность наиболее важных лекарственных средств для населения и лечебно-профилактических учреждений была оптимальной, и никто не остался без современного лечения39. А также чтобы такие препараты имели свой регулируемый потолок цен, и никто не смог сделать их недоступными населению.
Производственная площадка компании «Промед» – завод «Биохимик» – работает в полном соответствии со стандартами евразийского GMP и, как и «Биокад», реализует полный цикл фармпроизводства: от молекулы до готовой лекарственной формы. Также полный цикл сейчас реализует уже и ранее упоминавшаяся компания Р-фарм и еще ряд отечественных игроков – их число неуклонно растет.
Планы компании Промомед на период до 2025 года подразумевают дальнейшее активное развитие за счет разработки и вывода на рынок новых продуктов, главным образом именно противовирусных и антибактериальных препаратов, в том числе применяемых при лечении COVID-19. Хотя ВОЗ недавно объявили об окончании пандемии – случаи этого заболевания все еще встречаются довольно часто.
Кроме того, компанией ведется интенсивная работа по созданию новых продуктовых портфелей в сегментах лекарств для борьбы с ВИЧ, противоопухолевых препаратов и неврологии.
Конечно, компания производит и собственные активные фармацевтические субстанции, снижая зависимость от импорта, риски в котором могли бы угрожать стабильности производства. Возможности в реализации таких амбициозных планов обеспечиваются наличием у группы «ПРОМОМЕД» собственного R&D-центра (исследовательский центр), ведущего разработку готовых лекарственных средств и активных субстанций, а также инвестиционная программа, направленная на финансирование данных разработок.
В соответствии с программой развития в продуктовом портфеле компании скоро появятся новые терапевтические группы и более 100 новых для компании молекул38,40.
С чем мы вышли на мировые рынки?
Помимо возможностей для лечения, не меньшее значение имеет профилактика вирусных заболеваний. А основное средство профилактики, как известно – это вакцины41,42.
В норме наш организм способен сам оказать сопротивление большинству болезнетворных микроорганизмов. При этом слизистые оболочки, кожа и иммунная система организма являются своего рода барьером. Чтобы он успешно сопротивлялся вирусам, необходим набор средств для уничтожения чужеродных структур. Такие свойства имеют система иммунитета и интерфероны.
Открытие интерферонов – своего рода сенсация для всего человечества.
Что же они из себя представляют?
Интерфероны – гликопротеины, которые создаются клетками организма в ответ на вирусную инфекцию. Они блокируют репликацию вируса в других клетках и участвуют во взаимодействии между клетками иммунной системы. Различают две их группы: интерфероны 1-типа (альфа и бета) и 2-го типа. Интерфероны 1-го типа оказывают противовирусное и противоопухолевое действие, в то время как интерфероны 2-го типа регулируют специфический иммунный ответ и неспецифическую резистентность.
Таким образом интерфероны участвуют в защите как от инфекционных агентов, так и даже от опухолевых процессов19. В том числе применяются и для лечения ряда онкологических заболеваний.
Что же касается именно иммунного звена защиты – вакцины помогают заблаговременно научить наш иммунитет оказывать сопротивление определенному возбудителю. На текущий момент вакцины созданы от огромного количества вирусных заболеваний и многие прививки вы получили еще в школе.
Например, против полиомиелита (6 лет); против кори, краснухи и эпидемического паротита (6 лет); против дифтерии и столбняка (6–7 лет); против туберкулеза детям из особых групп (6–7 лет) и, иногда, некоторые другие42. За созданием каждой из этих вакцин стоял труд множества ученых, а начало вакцинации, как мы помним, положил еще Луи Пастер.
Ну а что же сейчас?
Новые времена дали новые серьезные вызовы. Нашумевший COVID-19 потряс весь мир. Россия тоже не осталась в стороне и на момент написания этой книги по ежедневной сводке федерального штаба по заболеваемости и смертности, за весь период пандемии в нашей стране от этой инфекции умерло около 400 тысяч человек, а всего число заболевших приблизилось к 23 миллионам!43 Безусловно, огромным достижением в снижении смертности от этого заболевания явились разработки собственных вакцин.
Вспышка нового коронавирусного заболевания, впоследствии получившего название COVID-19, началась в декабре 2019 г. в г. Ухань (Китай) и затем переросла в крупную пандемию, охватившую свыше 200 стран, о чем ВОЗ (всемирная организация здравоохранения) объявила 11 марта 2020 года. Эти события, конечно же, оказали огромное воздействие на социальную, экономическую, политическую и культурную сферы деятельности человечества.
Но почему же инфекция смогла распространиться настолько быстро?
По мнению специалистов-эпидемиологов, этому способствовали следующие факторы:
– Человечество столкнулось с новым зооантропонозом, то есть заболеванием, которому могут быть подвержены и человек, и животные, а коллективный иммунитет, необходимый для предотвращения, распространения которого, отсутствует44;
– Не было эффективных средств специфической профилактики и лечения этого заболевания и в качестве основного средства борьбы с распространением COVID-19 стали ограничительные меры – изоляция больных. Но эффективность таких мер естественным образом была сниженной ввиду характерного для COVID-19 большого числа легких и даже бессимптомных случаев.
Практически сразу стало понятно, что при разработке вакцины против COVID-19 важнейшей задачей является не только создание препарата, предназначенного в качестве профилактического средства для узкой по численности группы риска (медицинские работники и лица, непосредственно контактировавшие с больными), но именно создание препарата, пригодного для проведения массовой иммунизации всего населения и достижения коллективного иммунитета44.
Вызов мгновенно приняли сотни организаций по всему миру, причем как частные компании, так и исследовательские институты и уже в мае 2020 г. ВОЗ сообщила о находящихся в стадии разработки 159 вакцинах-кандидатах против COVID-19, пять из которых проходили фазу I–II и еще семь – фазу I (самая ранняя) клинических исследований45.
Потенциальные вакцины были самыми разными по принципу своего устройства и ожидаемого эффекта.
Например, исследовались аттенуированные вакцины – это живые вакцины, которые получают путем ослабления болезнетворного вируса в лабораторных условиях для снижения его опасности.
Инактивированные вакцины – где вирус не имеет возможности напрямую заразить организм, грубо говоря он убит, но тем не менее содержит все частицы, с которыми иммунитет может ознакомится и в дальнейшем защищать человека от вируса с такими же частицами.
Еще исследовались ДНК- и РНК-вакцины, субъединичные (пептидные) на основе наночастиц и векторные рекомбинантные вакцины – вакцины, в которых несущим элементом является другой безвредный вирус. Можно представить его себе в виде микроскопического дрона с полезным грузом. Суть же векторных вакцин та же – в структуру встраивают частицы патогенного организма, в этом случае вируса COVID-19, чтобы опять же «познакомить» с его устройством иммунную систему.
Таким образом, весь мир вступил в «гонку вооружений» по созданию действующей вакцины от новой биологической угрозы и были применены все имеющиеся в распоряжении ученых технологии. Все знания, собиравшиеся десятилетиями и даже веками.
И, совершенно заслуженным образом, именно России с ее богатой научной школой повезло сделать в этом отношении прорыв раньше других стран и глобальных корпораций.
Самой первой зарегистрированная в мире вакциной стала «Гам-КОВИД-Вак», или более известная под названием «Спутник V», которую разработали в российском Национальном исследовательском центре эпидемиологии и микробиологии имени Н. Ф. Гамалеи. И эта первая успешная вакцина основана именно на векторной платформе.
В случае «Спутник-V» применили генно-модифицированный вектор аденовируса (вирус из семейства ДНК-содержащих вирусов позвоночных). Разработчики специально и заранее лишили его возможности реплицироваться, то есть размножаться в клетках организма и внедрили ему белковую частицу S коронавируса. Такой дефектный аденовирус стал наиболее подходящим вектором для разработки и других вакцин против COVID-19 в дальнейшем, поскольку соответствовал наиболее высокой эффективности переноса нужной информации об устройстве заразного COVID-19 к клеткам иммунной системы человека, получающего такую вакцину.
Уже первые испытания показали, что эффективность новой вакцины, составила почти 92 %!46
Конечно же, помимо эффективности, сразу встал вопрос о безопасности новой вакцины. Но и тут наша разработка оказалась на высоте. Сравнивая процент возникновения побочных эффектов у «Спутника V» с другими вакцинами, был сделан вывод, что «Спутник-V» имеет один из самых низких рисков развития нежелательных явлений. Например, у американской вакцины Moderna риск возникновения побочных эффектов равен 0,97 %, у вакцины «Pfizer—BioNTech» – 0,27 %, и также 0,27 % у «Спутника V»46.
Особенно приятным и убедительным стало то, что даже один из самых известных и авторитетных в мире журналов «Nature» признал и высоко оценил безопасность и эффективность российской разработки.47
Вторая российская вакцина – «ЭпиВакКорона» была вскоре разработана Государственным научным центром вирусологии и биотехнологии «Вектор». Несколько иная по принципу своего устройства это вакцина на основе искусственно синтезированной белковой субъединицы. За счет использования мелких структур микроорганизма в вакцине удалось дополнительно снизить частоту развития аллергических реакций. Как и «Спутник-V», «ЭпиВакКорона» позволяет эффективно выработать антитела на наиболее жизненно-важные белки коронавируса.
В феврале 2021 года зарегистрировали и третью российскую вакцину «КовиВак», разработанную «Федеральным научным центром исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М. П. Чумакова РАН». Эта вакцина изготавливается по так называемому «классическому» методу, то есть в основе ее лежит инактивированный (убитый) вирус SARS-CoV-2. Деактивированный коронавирус, таким образом, совершенно наверняка не вызовет заболевания у человека, однако иммунитет реагирует на вакцину и в достаточном количестве вырабатывает антитела против коронавируса46,48,49.
Конечно, успешные разработки подхватила для массового выпуска как по государственному заказу, так и на экспорт в другие страны мира целая плеяда наших фармацевтических компаний, среди которых о многих мы уже знаем – «Р-фарм», «Биокад», «Фармстандарт» «Генериум» и сам Центр им. Гамалеи.
А высокие оценки вакцины международным сообществом позволили зарегистрировать вакцину «Спутник-V» для применения в 71 стране!
Среди лидеров по импорту нашей вакцины оказались, например, такие страны как Аргентина (импорт из России составил $204 млн), Мексика ($199 млн), ОАЭ ($197 млн), Индия ($112 млн) и Казахстан ($110 млн). Причем все эти государства, кроме ОАЭ, локализовали производство «Спутника» на своей территории. Аргентина второй среди зарубежных стран разрешила применять эту вакцину для своих граждан в сентябре 2021 г. и ей было привито более 11 млн человек – почти столько же, сколько и вакциной известной американской компании AstraZeneca.
Всего же экспорт вакцин от ковида принес нашим разработчикам и производителям за 2021 год почти полтора миллиарда долларов! Эта сумма могла бы быть, конечно, даже выше, но основной барьер для роста экспорта из России – промедление международных организаций с признанием «Спутника V» и, соответственно, сертификатов о вакцинации этим препаратом. ВОЗ, например, до сих пор не признала вакцину. Впрочем, по мнению множества специалистов, конечно, первопричины данной ситуации скорее кроются в политическом контексте и рыночной конкуренции производителей, а не в эффективности и безопасности разработки наших ученых50.
5 мая 2023 года Всемирная организация здравоохранения объявила, что отменяет статус пандемии для COVID-19, о чем сообщил гендиректор ВОЗ Тедрос Гебрейесус. Также он отметил огромную роль науки, благодаря которой удалось разработать методы лечения и вакцинации быстрее, чем для любого другого патогена когда-либо в истории. А также, пандемия убедительно показала всем, насколько важно и необходимо сотрудничество между странами51. Ведь проблемы могут очень быстро стать глобальными и излишне напряженная конкуренция, политический и рыночный эгоизм могут очень дорого обходиться всем людям, независимо от страны проживания.
На общем пути победы человечества над новой угрозой именно наша российская вакцина стала первым шагом. Этому активно поспособствовали и таланты наших ученых и огромная научная база знаний и возможностей, созданная за прежние десятилетия развития отечественной медицинской науки. Но, конечно, также и оперативность, готовность подхватить и качественно наладить производство нового высокотехнологичного продукта со стороны наших фармацевтических компаний.
Ковид и впечатляющие успехи в экспорте вакцин российского производства на международные рынки стали важными шагами для дальнейшего налаживания и углубления международного сотрудничества. А завоеванное доверие позволит расширять экспорт уже и другими лекарственными продуктами нашей фармацевтики.
Россия смогла поддержать авторитет и доказать, как высокое качество отечественных технологий, так и в целом эффективность фармацевтического бизнеса нашей страны.
Глава 4. Биотехнологии – а что это?
Теперь, когда мы узнали о том, как устроены производство и разработка лекарственных препаратов для лечения множества заболеваний – почему бы нам не коснуться не менее интересной области? А именно – биотехнологий.
Большинство так или иначе слышали это слово и, часто кажется, даже понимают, о чем идет речь. Но сколько копий сломано юристами, прежде чем начали вызревать какие-то устоявшиеся формулировки! Да и случилось это лишь недавно. А с некоторыми областями темы, например, клеточными технологиями, не все понятно и до сих пор.
Несмотря на бурные дискуссии вокруг биотехнологий, вспыхнувшие в последнее десятилетие – история биотехнологий насчитывает уже не один век. Использование микроорганизмов или их ферментов для обеспечения некоторых технологических процессов в промышленном производстве применялись издавна. Самый простой тому пример – выпечка хлеба с использованием дрожжей.
Сам же термин «биотехнология» несколько моложе. В 1917 году его ввел в научный оборот венгерский инженер Карл Эреки. И только уже в 70х годах XX века ученые начали использовать этот термин по отношению к рекомбинантной ДНК и культурам клеток, выращиваемых in vitro. Затем, еще какое-то время, этот термин в основном применялся в пищевой промышленности и сельском хозяйстве. А в настоящее время биотехнологии основаны на множестве достижений в таких областях науки как генетика, молекулярная биология, биохимия, эмбриология, клеточная биология, а кроме них на химических, информационных технологиях и даже робототехнике1.
Поскольку число точек применения для биотехнологий неуклонно росло – давно велись попытки хоть как-то классифицировать и упорядочить эту область. Интересной представляется, например, цветовая классификация. Идея именно такой типологии с помощью цвета зародилась в 2003 г. на американо-европейской встрече по биотехнологиям и была предложена ученым Ритой Колвел, директором Национального американского фонда.
Первая эта классификация состояла всего из трех цветов: красного – биомедицина, зеленого – сельскохозяйственная биотехнология и белого – промышленная биотехнология. Забавно, что в итоге получился флаг Италии и несмотря на случайный каламбур, на время, именно он стал считаться также флагом и биотехнологий2.
В дальнейшем добавилась еще синяя – «морская», или иначе говоря технология аквакультуры. Также довольно часто в современных российских работах упоминается желтая биотехнология – «пищевая» и серая – «экологическая»3. Мы, конечно, в силу тематики этой книги будем подробно говорить именно о «красных», а именно медицинских биотехнологиях.
В рамках этого направления разрабатываются такие современные методы лечения и диагностики как, например, вакцины, антитела; терапевтические белки, антибиотики, препараты на основе стволовых клеток, генная терапия и наноустройства. Но обо всем поподробнее4.