Евгений Зеленский
Фарма.РФ. Как отечественные компании создают лекарства будущего уже сегодня
Глава 2. Онкология – в поисках причин и возможностей
Коротко коснувшись истории фармацевтики и ее места в экономике нашей страны, мы теперь можем окунуться и в отдельные области медицины. Начнем же, пожалуй, с онкологии.
Почему именно с нее?
Во-первых, потому, что онкология у всех на слуху. Такие страшные слова как «рак», «метастазы» и «терминальная стадия» знакомы большинству даже далеких от медицины людей. А связано это, в первую очередь с тем, что онкология действительно очень широко распространена. По показателям смертности она регулярно занимает второе место среди всех заболеваний, уступая лишь сердечно-сосудистым диагнозам. Таким как инфаркт и инсульт. И, по мере старения населения, проблема онкологических заболеваний неуклонно растет1,2.
Конечно, тяжкое бремя онкологических заболеваний, актуально не только для нашей страны, но и для всего мира в целом. Например, в 2020 г. в мире было зарегистрировано 19,3 млн новых случаев злокачественных новообразований и почти 10 млн смертей, связанных с онкологией.
В нашей же стране, если оценивать тот же 2020 год, были выявлены почти 600 тысяч новых случаев онкологических заболеваний, которые в совокупности унесли 312 тысяч жизней наших соотечественников1,2. А это, например, почти в 20 раз больше, чем по причине автокатастроф. И даже (тоже за 2020 год) более чем вдвое (!) превышает число смертей от нашумевшей коронавирусной инфекции.
Проблема рака получила широкое обсуждение лишь последние 50–70 лет, но сама история изучения онкологии насчитывает уже много столетий. С новообразованиями человечество сталкивалось с древнейших времен.
Опухоль – это практически всегда, выражаясь врачебных языком, «плюс-ткань». И есть документы, что еще в древнем Египте, мастера по бальзамированию отмечали у ряда умерших легко извлекаемые из тела опухоли. У других же они прорастали в окружающие ткани и извлекались только единым блоком. Именно такие, «срастающиеся» стали обозначаться в античной медицине как рак3.
Откуда берется рак?
Конечно, одновременно с обнаружением и робкими попытками лечения опухолей, возникали множественные теории о причинах возникновения злокачественных новообразований. Например, древнегреческие врачи предполагали, что злокачественному росту способствует воспаление.
Пройдя сквозь века, аналогичная теория нашла продолжение уже в XIX столетии, в работах немецкого патологоанатома Р. Вирхова, в которых ученый выдвинул теорию развития неопластических процессов. Он считал, что двумя основными причинами, провоцирующими развитие опухолей, являются хроническое воспаление и травма.
Внимания заслуживает также работы французского хирурга П. Брока, который первым высказался о возможной роли наследственности в канцерогенезе. Так, в 1869 г. он описал родословную жены, в семье которой из 24 женщин 10 умерли от рака молочной железы3.
К настоящему времени доказано, что опухоли практически всех анатомических локализаций могут быть как наследственными, так и ненаследственными – спорадическими. На возникновение вторых значительное влияние оказывает образ жизни, а особенно питание и вредные привычки, но также окружающая среда и различные профессиональные факторы, с которыми сталкивается человек. Например, некоторые специальности связаны с неблагоприятными факторами, которые могут оказывать мутагенное действие на клетки человека. Это, конечно, в первую очередь химическая промышленность, металлургия, работы, связанные с повышенным уровнем радиации и ряд других специальностей, принуждающих человека находиться в довольно экстремальных для организма условиях.
Что же включают в понятие канцерогенеза в настоящее время?
Одно из классических современных определений говорит о том, что это многофакторный и многостадийный процесс, включающий в себя цепь генетических и эпигенетических повреждений клетки, которые в конечном итоге приводят к выключению механизмов ответа клетки на нормальные ростовые ограничения со стороны организма-хозяина. Дело в том, что клетки организма обычно находятся под жестким «социальным» контролем – они делятся до образования контактов с соседними клетками, после чего деление останавливается. Такое явление в частности известно, как контактное торможение. Исключения составляют эмбриональные клетки, эпителий кишечника (необходимость постоянной замены отмирающих клеток), клетки костного мозга (кроветворная система также с потребностью постоянно пополняться) и, как раз, опухолевые клетки. Неконтролируемая пролиферация считается важнейшим отличительным признаком именно опухолевых клеток. А превращение нормальной клетки в опухолевую носит название трансформация.
В медицине принято различать доброкачественные и злокачественные (малигнизирующие) виды опухолей.
Доброкачественные опухоли растут относительно медленно и состоят из дифференцированных клеток (часто даже могут частично сохранять функции нормальных). Малигнизирующие же опухоли, напротив, демонстрируют способность к быстрому инвазивному росту и метастазированию (образованию вторичных опухолей). Именно они зачастую утрачивают дифференциацию и теряют всякую изначальную для организма роль.
В соответствии с происхождением опухоли различают примерно более 100 различных видов опухолей и их классификация довольно трудна даже для специалистов4.
Как уже было сказано, превращение нормальной клетки в трансформированную – процесс многостадийный.
Первая стадия такого процесса называется инициация. Почти каждая опухоль возникает после повреждения ДНК в отдельной клетке. Такой генетический дефект может быть вызван канцерогенами, например, некоторыми веществами (в частности компонентами табачного дыма), физическими факторами (УФ-излучение, рентгеновские лучи) или онкогенными вирусами. В течение человеческой жизни огромное число клеток организма из общего их числа более чем 1014 (10 в 14 степени, то есть триллиард – 100 триллионов), претерпевают повреждение ДНК.
Однако, для инициации опухоли важны не все мутации, а лишь повреждения так называемых протоонкогенов. Это изначально нормальные гены, которые могут стать онкогенами из-за появления в них мутаций. Также к инициации опухоли может привести и повреждение антионкогена. Специального гена-онкосупрессора, чья роль предотвращать превращение гена в онкоген, подавляя эти опасные процессы.
Вырисовывается своеобразный механизм сдержек и противовесов, как в экономике и многих других областях. Во всем необходим баланс и большинство проблем возникают как следствие его значительного нарушения в ту или иную сторону.
Промоция опухоли, вторая стадия – это быстрое размножение измененных клеток, поврежденных опухоль-инициирующими факторами. Такой процесс может длиться годами. За это время опухоль накапливает мутации, учится избегать контроля со стороны иммунитета (он также играет огромную роль в противоопухолевой защите), а также становится мало восприимчивой или вовсе невосприимчивой к другим защитным механизмам.
На последнем этапе происходит прогрессия опухоли. Она также характеризуется активным размножением перерожденных (трансформированных) клеток, но приобретает способность к инвазии (врастанию в здоровые ткани, что как вы помните визуально описали еще египтяне) и метастазированию, то есть появлению отдаленных очагов размножения опухолевых клеток в любой части организма. Чаще всего это происходит за счет переноса микроскопических кусочков от основной массы опухоли с током лимфы или крови4,5.
Опухолевые клетки могут образовываться в человеческом теле на протяжении всей жизни. Так почему же не все болеют раком?
Дело в том, что эволюционно наш организм научился защищать себя от таких процессов. Например, у человека известно более 150 генов, участвующих в различных вариантах репарации (грубо говоря ремонта) поврежденной ДНК клеток. Для этого на службе клетки имеются специальные ферменты. Они способны обнаруживать повреждение и достраивать исходную последовательность генетического кода в клетке.
Известно, что до 90 % всех опухолей имеют нарушения именно в системе репарации. И если нормальные клетки могут перенести устранение одного фермента репарации, имея их в совокупности более 400, то опухолевая клетка, дефектная по репарационной системе, выдержать потерю еще одного фермента уже не может. На этом основаны, кстати, терапевтические эффекты цитостатиков и так называемых ингибиторов PARP, специального фермента поли(АДФ-рибоза) – полимеразы, которые наносят урон в частности системе репарации клеток, сильнее влияя на судьбу именно злокачественных 6,7.
Еще одним важнейшим свойством опухолей является уход из-под иммунного надзора организма. В норме иммунная система имеет специальные Т-лимфоциты киллеры – так называемые клетки-убийцы, выслеживающие различные угрозы внутри организма и в том числе переродившиеся клетки.
Иммунный ответ имеет сложную природу и описывается в книгах для специалистов через каскад взаимодействий множества клеток-агентов. Нам, однако, важно понимать, что несмотря на это, опухоль способна развивать ряд механизмов, предотвращающих этот естественный ход событий. Таким образом опухоль ищет и, увы, нередко находит защиту от них. Современные объяснения этому феномену описаны в нескольких гипотезах, предполагающих следующие механизмы:
Распознавание опухолевых клеток Т-лимфоцитами с последующей их активацией происходит за счет имеющихся в клетке точек взаимодействия – комплекса гистосовместимости (тканевой совместимости). Упрощенно говоря, специальных рецепторов на поверхности клеток, по которым иммунные клетки отличают собственные и чужеродные, чтобы знать, кого атаковать. Однако, опухолевая клетка отличается очень низким количеством таких рецепторов, утрачивая их по мере перерождения в злокачественную. В этой связи стандартное взаимодействие, как и активация Т-киллеров с последующим распознаванием опухолевых клеток становятся невозможными, а опухолевая клетка как бы исчезает из «поля зрения» Т-лимфоцита. Иммунная система не видит в ней чужака и считает это своей, нормальной клеткой, или вообще никак на нее не реагируя8.
Второй механизм связан с уходом в апоптоз (по сути это программа самоубийства клетки) и разрушением лимфоцитов при взаимодействии с так называемым киллерным лигандом (субъединица для взаимодействия между клетками) опухолевой клетки. Апоптоз, кстати, является также одним из механизмов, присущих здоровой клетке, получившей повреждения несопоставимые с дальнейшей нормальной жизнедеятельностью. Это важный путь самозащиты, когда клетка как бы предотвращает свое возможное перерождение и жертвует собой ради здоровья организма в целом. Вот такие «героизм» и «альтруизм» могут встречаться на уровне микроскопических субъединиц, из которых мы с вами состоим.
Важным также является момент, что опухолевая клетка, встречаясь с иммунной может инактивировать, то есть «отключить» последнюю. Происходит это за счет взаимодействия так называемых контрольных точек иммунитета. Определенные рецепторы на поверхности опухолевой и иммунной клетки соприкасаются, вследствие чего иммунная клетка теряет интерес к уничтожению опухолевой.
Открытие этого механизма принесло двум выдающимся ученым Джеймсу Эллисону (США) и Тасуку Хондзе (Япония), Нобелевскую премию в области физиологии и медицины в 2018 году. И чуть позже вы поймете, почему это оказалось настолько важно.
Все перечисленные факторы, работая в синергии, делают опухолевые клетки малоуязвимыми к иммунному распознаванию и дальнейшему удалению из организма. Создавая оптимальные возможности для опухоли конкурентно перетягивать на себя ресурсы организма и активно делиться, увеличиваясь в массе.
Важно также отметить, что само увеличение количества опухолевых клеток по мере опухолевой прогрессии – также ослабляет механизмы иммунной защиты. Возникает своего рода порочный круг – больше опухолевых клеток – меньше возможности организма сопротивляться – ещё больше опухолевых клеток. 3,9,10.
Несмотря на наличие множества общих по своей сути механизмов, обобщить всю онкологию в одинаково страшную проблему невозможно, ведь типов опухолей существуют очень много, да и поражают они самые разные органы и ткани. Прогноз пациента очень сильно зависит от типа рака и, например, рак легкого или рак поджелудочной железы, как правило, характеризуются намного более быстрой и тяжелой прогрессией, чем рак простаты или молочной железы. Хотя и внутри этих типов рака бывают свои исключения.
Если привести пример – на метастатической стадии рака яичка 5-летняя выживаемость пациента составляет до 73 %. То есть почти трое из четырех пациентов с таким онкологическим диагнозом имеют шансы пережить пятилетний рубеж (при наличии лечения, конечно же). Тем временем аналогичный показатель для рака поджелудочной железы составляет лишь 2 %11. Многие знают, что это как раз то самое заболевание, что унесло жизнь известного миллиардера Стива Джобса, основателя компании Apple.
Бурное развитие молекулярных методов диагностики мутаций в последние два десятилетия XXI века превратили онкологию в одно из самых наукоемких и динамичных направлений всей медицины. Благодаря достижениям фундаментальных исследований появились два новых направления лекарственного воздействия на опухоль – таргетная терапия и иммунная терапия.
Первая – вследствие обнаружения молекулярных мишеней, определенных мутаций, возникающих на различных этапах опухолевой прогрессии.
Вторая – как раз за счет обнаружения механизмов ускользания опухоли от иммунного контроля.
Опираясь на новые подходы к лечению, на сегодняшний день удалось получить множество высокоэффективных препаратов, позволяющих добиваться настоящих прорывов в результатах лечения онкологических пациентов.
Давайте поговорим о них!
Таргетная терапия – точно в цель
Начнем мы, пожалуй, с таргетной терапии. Той самой, что способна прицельно воздействовать на мутации опухоли, замедляя ее развитие или разрушая изнутри.
Таргетная терапия или молекулярно-таргетная («молекулярно-прицельная») терапия (англ. target «цель, мишень») является одним из значительных направлений современного медикаментозного лечения в онкологии. Другими тремя являются гормональная терапия и химиотерапия, известные уже с прошлого века. А также иммунная, как уже было сказано, но ее мы более подробно коснемся чуть позже.
Таргетная терапия блокирует рост раковых клеток с помощью вмешательства препарата в механизм действия конкретных целевых (таргетных) молекул, необходимых для канцерогенеза и роста опухоли, а не просто препятствует размножению всех быстро делящихся клеток (как, например, делает традиционная химиотерапия, разрушая ДНК всех клеток вообще, от чего больше страдают те, что делятся наиболее быстро – то есть опухолевые). Кстати, именно поэтому на химиотерапии у пациента часто возникают так называемые «пении» – лимфопении, лейкопении и другие ситуации, когда число тех или иных (или, увы, всех) клеток крови сильно снижется. Они тоже быстро делящиеся и принимают на себя серьезный удар.
Методы таргетной и химиотерапии могут даже использоваться совместно, когда комплексы лекарственных средств на основе таргетных молекул объединяются в биологический препарат, обладающий и таргетным, и цитотоксическим механизмом в «одном флаконе»12.
Наиболее успешные таргетные методы лечения используют химические субстанции, которые нацелены или преимущественно нацелены на какой-либо белок или фермент, который несёт мутацию или другие генетические изменения, являющиеся специфичными для раковых клеток, и не присутствуют в нормальной ткани хозяина.
В настоящий момент уже разработаны таргетные препараты для лечения таких серьезных заболеваний как рак молочной железы, множественная миелома, лимфомы, рак предстательной железы, меланома, рак легкого и многие другие онкологические заболевания13. Более того, внутри одного только рака легкого (на самом деле множество разных типов опухолей объединены этим названием) встречается несколько драйверных мутаций, с которыми связано развитие и прогрессия рака. Мутация EGFR, ALK, ROS1, HER2, BRAF и многие другие.
Звучит сложно, не так ли? А для терапии при каждой из этих мутаций уже существуют эффективные препараты, а иногда и не по одному!
За каждой такой аббревиатурой кроется свой комплекс нарушений в генотипе и, что интересно, одни и те же мутации могут встречаться при раках совершенно разной локализации.
Например, мутация BRAF встречается при раке легкого, но намного чаще ее можно диагностировать у пациентов с меланомой кожи. Таким образом, препараты таргетной терапии, воздействуя на определенную мутацию, например, тот же BRAF (серин/треониновая протеинкиназа B-raf) – могут быть эффективными при опухолях разной локализации, но схожей природы! То есть являться своего рода универсальным препаратом (но только в случае наличия конкретной мутации и подтвержденной клинической эффективности).
Помимо уже перечисленных нозологий, мутацию BRAF также научились успешно обнаруживать у пациентов с колоректальным раком и все та же терапия BRAF-ингибиторами оказалась эффективной и у этих пациентов. При мутации BRAF, к слову, у нас в стране активно используется ряд препаратов зарубежной разработки – вемурафениб, дабрафениб и энкорафениб. Все они являются малыми молекулами, ингибирующими RAF-киназы опухоли и мешая ее росту.
У человека с онкологией и наличием данной мутации это клинически проявляется как уменьшение опухолевых очагов в размерах и темпах роста. Значительно продлевает жизнь пациента и улучшает ее качество14. А иногда даже приводит к полному исчезновению опухоли и клиническому излечению – полному ответу на терапию.
Несмотря на впечатляющее множество открытых мутаций и препаратов картина отнюдь не так хаотична, как может показаться на первый взгляд. Для упорядочивания и стандартизации подходов существуют, например, национальные клинические рекомендации, пересматриваемые Минздравом и каждый год включающие в себя всё новые и новые препараты и технологии. Конечно же, для каждого диагноза проработанные экспертами и клиницистами отдельно.
А устаревшие препараты и технологии нередко исключаются при обновлении таких рекомендаций, чтобы не создать документ, который никто не станет читать просто ввиду пугающих, а не интригующих объемов. Кипа же национальных рекомендаций за несколько лет – своего рода задокументированная эволюция лекарственных подходов к терапии того или иного заболевания. И важно, чтобы врач пользовался последними обновлениями, а подходы к терапии не были устаревшими, ведь это обесценило бы весь эффект от прогресса в области новых лекарственных разработок.
Продолжая тему таргетной терапии, если взять историческую ретроспективу – первые полноценные таргетные препараты появились еще в конце прошлого – начале текущего века. Связана их новизна с тем, что механизмы опухолевой трансформации были раскрыты лишь в конце ХХ века.
В 1976 году зарубежные исследователи M. Bishop и H. E. Varmus обнаружили первые онкогены. В 1982 году был клонирован первый мутированный онкоген H-ras, а в 1985 г. найдены первые 15 онкогенов. Затем, в 1987 году был выделен первый супрессорный ген RB1 из ретинобластомы. А уже к 2002 году ученые описали около 100 человеческих онкогенов и 15 супрессорных генов. К 2009 году их описанное число уже превысило 400 генов, а в 2011 году, с развитием методов секвенирования, позволяющих как бы «читать геном» с применением растущих вычислительных мощностей компьютеров, стало известно уже о 142 586 генных мутациях!15
Произошел переход на новый технологический уровень и огромный скачок. А чем больше ученые находили в опухолевых клетках потенциальных мишеней, на которые можно воздействовать точечно – тем быстрее развивалась и таргетная терапия.
Все это, кстати, совершенно созвучно персонализированной медицине – одному из главных направлений современной медицины. Ее идея строится на том, чтобы подбирать лечение исходя из клинической картины, основных показателей здоровья и даже особенностей образа жизни каждого отдельно взятого пациента, а не лечить всех одним и тем же средством, как приходилось делать многим предыдущим поколениям врачей, когда иных путей и альтернатив с доказанной эффективностью просто не существовало16.
Тем не менее, создание таргетных препаратов сильно отстает от темпов поиска и идентификации молекулярных мишеней, ответственных за свойства опухолевых клеток. Но таргетная терапия рака продолжает свое многообещающее развитие17. И, конечно, таргетные препараты разрабатываются не только зарубежом, но и у нас, в России!
Например, еще в 2019 году Минздрав России выдал разрешение на проведение клинического исследования безопасности и предварительной эффективности первого российского таргетного противоопухолевого препарата под рабочим названием «Алофаниб». Разработкой этого перспективного препарата занимается компания «Русские фармацевтические технологии» из Санкт-Петербурга – «Русфармтех», учрежденная группой инициативных ученых – представителей Российского общества клинической онкологии (RUSSCO).
Этот препарат был создан при поддержке фонда «Сколково». Того самого инновационного кластера, наукограда под Москвой и фонда, созданного в России в прошлом десятилетии.
Также надо сказать, что крупнейшая отечественная фармацевтическая компания «Р-Фарм» заключила с этим перспективным разработчиком противоопухолевого препарата контракт, чтобы финансово поддержать проведение его клинических испытаний – самого дорогостоящего этапа в цикле создания любых новых препаратов.
Алофаниб – довольно сложная молекула. Препарат представляет собой аллостерический FGFR2 ингибитор.
Представляете уровень наших исследователей?
Давайте попробуем разобраться на примере такого препарата, что все это значит.
Нечто, способное усиливать активность белка, называется аллостерическим активатором, тогда как то, что снижает активность того же белка – аллостерический ингибитор18.
Активатор и ингибитор – вроде логично!
Ну а что такое FGFR2?
С английского это можно перевести как рецептор фактора роста фибробластов 2 типа (Fibroblast growth factor receptor 2). Если не вдаваться в подробности – мутации этого рецептора главным образом ассоциированы с нарушением развития костей и, как раз, онкологическими заболеваниями19. А проблемы, связанные с данным рецептором, существуют, например, у пациентов с раком желудка.
Как раз такие пациенты были отобраны для клинического исследования первого российского таргета, способного подавлять активность «опасного» рецептора. Механизм действия алофаниба даже был признан инновационным и запатентован разработчиком препарата – компанией «Русфармтех» в России, странах ЕАЭС, США, Европейском союзе, Японии и Китае22. То есть успешно состоялся выход на международный уровень!
Первые результаты исследования отечественного оригинального препарата были доложены в 2022 году, на симпозиуме GI ASCO, а это один из крупнейших и самых престижных конгрессов в области онкологи во всем мире, регулярно проходящий в США, в Сан-Франциско.
В исследовании 1b фазы (ранняя) приняли участие 21 пациент с метастатическим раком желудка. Первичной конечной точкой (главной целью исследования) было выяснение максимальной переносимой дозы препарата. Вторичные же конечные точки (прочие цели исследования) включали частоту нежелательных явлений на терапии, фармакокинетику (как препарат распространяется в организме), общую выживаемость (мы обсуждали подобное во введении к этой книге на примере мышей и времени, что они проживут при лечении разными способами), частоту ответов на терапию (сколько пациентов получат эффект) и ряд других параметров.
В результате было показано, что у пациентов с контролем над болезнью на терапии алофанибом медиана общей выживаемости превысила 10 месяцев20.
Возможно, такая цифра может показаться не слишком оптимистичной и вдохновляющей, но ведь речь идет о пациентах, которые резистентны к стандартной терапии, то есть, переводя с врачебного языка – вообще не имеют шансов ни на какое лечение и срок их ожидаемой продолжительности жизни без лечения намного более удручающий.
В руководстве компании Р-Фарм предполагают, что выпуск Алофаниба на широкий российский рынок (а в дальнейшем, возможно, и международный) начнется в 2025 году. Для российских пациентов планируется включить терапию инновационным лекарством в программу государственных гарантий оказания медпомощи21. Таким образом, затраты на дорогостоящую терапию пациентов этим инновационным препаратом полностью возьмет на себя государство.
Еще раз возвращаясь к срокам выживаемости, нужно подчеркнуть, что современная онкология – это буквально (!) борьба за каждый месяц продолжительности жизни пациента, ведь опухоль мутирует, приспосабливается к любому способу лечению и выживает, а случаи полного излечения или хотя бы очень длительной ремиссии заболевания при многих опухолевых диагнозах чрезвычайно редки.
Чтобы понять, почему так происходит, достаточно короткого примера.
В начале практически любой терапии, существенная часть опухолевых клеток безусловно погибнет, но за счет чрезвычайно широкой вариативности их генома, обязательно находятся такие опухолевые клетки, которые уже заранее несут в себе мутации устойчивости к этому лечению. Через некоторое время это приводит к прогрессии болезни, когда опухоль как бы вырастает вновь, состоя уже из устойчивых к применённой терапии клонов. Тех, которые выжили. На них уже не сработает казавшееся эффективным на старте лечение и потребуется вторая линия терапии, чем-то еще. При некоторых онкологических диагнозах число таких линий терапии может превышать 5, а жизнь пациента превращается в настоящую борьбу.
Но существует ли терапия, которая вопреки всем хитрым особенностям и механизмам опухоли делает возможной именно такие, очень длительные ответы? А еще лучше, конечно же, приносящая полное излечение от рака?
К радости многих онкологических пациентов, ответ на этот вопрос, на сегодняшний день – «Да».