Евгений Зеленский
Фарма.РФ. Как отечественные компании создают лекарства будущего уже сегодня
Откуда взялись антибиотики?
А откуда же появились антибиотики и что они из себя представляют?
Наверняка многие слышали историю об открытии пенициллина – плесени с антибактериальными свойствами.
Считается, что первым обнаружил целительные свойства «чудо-плесени» Александр Флеминг. Будущий Нобелевский лауреат родился в небольшом городке Лохфилд в 1881 году в Шотландии. Окончив Лондонский университет, он попал на работу в госпиталь Святой Марии, в отделение вакцинации. Флемингу очень везло в работе и два его открытия произошли в какой-то степени случайно.
Первая удача ученого – открытие лизоцима. Этот антимикробный агент содержится, например, в выделениях наших слизистых – в носоглотке, кишечнике, а также в слюне.
Однажды Флеминг сильно простудился. У него начался насморк. Флеминг решил использовать свое недомогание с научной точки зрения и непрерывно залезал палочкой с ватным тампоном себе в нос. А затем размазывал полученную жидкость по агар-агару в чашке Петри – специальной лабораторной посуде, на которой выращивают, например, бактерий.
В конце концов, что за учёный без чудаковатости, так ведь?
И вот случайно он заметил, что в одной из чашек, где была живая колония бактерий, вокруг капли жидкости из его носа бактерии исчезли. То есть что-то, добытое им из собственного носа, уничтожило их.
Так и был открыт лизоцим14.
Второй раз Флемингу повезло еще крупнее – в 1928 г. он открыл пенициллин. Как и с лизоцимом, ученому помог случай. В соседней с ним лаборатории коллеги Флеминга выращивали и изучали плесень Penicillium notatum. Споры этой плесени очень летучие и, проникая через щели в перегородках, в воздухе лаборатории Флеминга их оказалось множество.
Когда в рамках своей ежедневной работы Флеминг открыл одну из чашек с агар-агаром, засеянным стафилококком, споры плесени туда просочились. Ученый как раз собирался в отъезд на пару недель, а чашка с микробами и спорами осталась на его столе. Вернувшись в лабораторию спустя две недели Флеминг с изумлением обнаружил, что вокруг пятна плесени микробы исчезли!
Если бы хоть что-то в сложившихся тогда обстоятельствах было изменено, открытие пенициллина в тот раз не смогло бы состояться.
Во-первых, в чашку попал верный вид плесени (многие виды плесени не действуют на стафилококки), во-вторых, если бы Флеминг поставил ту чашку в инкубатор-термостат, как он обычно и делал, он бы ничего не увидел (эта плесень не растет при повышенной температуре). Ну а кроме того, в те дни в Лондоне было довольно жарко, однако перед самым отъездом Флеминга в городе похолодало, и температура воздуха в лаборатории получилась идеальным образом подходящей для роста этой плесени.
Ученый стал разбираться в возможных причинах гибели бактерий и вскоре ему удалось выделить активное вещество, которое он и назвал пенициллином.
Рис. 10. Сэр Александр Флеминг – британский микробиолог. Открыл лизоцим и впервые выделил пенициллин из плесневых грибов Penicillium notatum – исторически первый антибиотик. Оба открытия произошли в 1920-е годы и в большей степени случайно.
Источник: https://ru.wikipedia.org/Флеминг,_Александр
Надо сказать, и в России были ученые, заметившие еще до открытия Флеминга антибактериальные свойства плесени.
Так, еще в 1871–1872 гг. В. А. Манассеин и А. Г. Полотебнов показали, что плесень из рода Penicillium помогает при лечении кожных язв. В общем, идеи носились в воздухе, но пока в научном сообществе им не придавали большого значения.
Важность такого открытия для человечества оказалась просто колоссальной!
Благодаря пенициллину и другим антибиотикам люди стали жить практически вдвое дольше (средняя продолжительность жизни раньше существенно занижалась высокой младенческой смертностью). Таким образом, появление пенициллина ознаменовало начало новой эры в медицине – эры антибиотиков.14.
В годы Великой Отечественный Войны солдаты и офицеры погибали не только на поле боя, но и на госпитальных койках. И не только от ран, но и, часто, от присоединившихся осложнений: газовой гангрены, столбняка, гнойной инфекции, сепсиса. Из тумана войны в Москву доходили слухи, что англичане и американцы получили из некой плесени новый лечебный препарат небывалой силы действия и уже успешно испытали его в армейских госпиталях.
Несмотря на явную важность для всего человечества, переоценить которую сложно, пенициллин был строжайшей военной тайной, которой никто не собирался делиться.
Лаборатория биохимии в Москве в те времена уже имела опыт изучения бактерицидных свойств плесени и именно ей было поручено создать отечественный препарат, полностью идентичный заграничному чуду. Сроки достижения не оговаривались, но всем было совершенно ясно, что он необходим еще вчера или, хотя бы, в самое ближайшее время.
Не теряя времени, сотрудники лаборатории перешли на казарменное положение в бомбоубежище, которое стало им не только местом работы, но и домом. Раскрытые чашки Петри с питательной средой стояли повсюду. Они были уловителями спор, летающих в воздухе. Кое-где пятна плесени покрывали кирпичные стены и сводчатые потолки. Платиновой петлей плесень переносилась на агар, засеянный патогенными микробами. Через сутки чашки Петри вынимались из термостата, и всякий раз результаты эксперимента оказывались разочаровывающими – колонии микробов спокойно соседствовали с очередными штаммами плесени.
Шел 1942 год. Советские войска несли чудовищные потери. Со дня на день в Берлине ждали капитуляции СССР, а в подвальной лаборатории второй год тщетно искали лечебную плесень. Уже были испытаны 92 ее разновидности.
Нужной – не было15.
Спустя месяцы тяжелейшей работы, верный штамм был наконец найден и внешне мало чем отличался от 92х других, испытанных ранее. Округлое пятно плесени, появившееся на агаре, напоминало стершуюся медную монету, покрытую легким зеленоватым налетом. Чашку Петри засеяли микробами и положили в термостат на сутки. Это были обычные рабочие действия. Однако, когда вынули чашку Петри из термостата, то увидели, что плесень остановила рост микробных бактерий: агар вокруг нее был чист.
Это была победа!
Но предстояло еще множество сложных этапов. Необходимо было вырастить эту плесень на жидкой среде, очистить от посторонних примесей и получить сухой препарат. Работами руководила Зинаида Ермольева и эту героическую женщину колоссальных способностей в дальнейшем стали называть не иначе как матерью советского пенициллина и «Мадам-пенициллин»15.
После стремительного изучения препарата на активность, безвредность и стерильность, в составе бригады, возглавляемой главным хирургом Советской Армии Н. Н. Бурденко, Зинаида Ермольева в 1944 году лично отправилась на Первый Прибалтийский фронт, где советский пенициллин впервые был успешно применен для предупреждения инфекционных осложнений при тяжелых ранениях.
Успех потряс всех!
Умирающие больные и раненные, которым врачи уже не могли дать ни шанса встретить еще один рассвет, стремительно шли на выздоровление и возвращались на фронт.
Пенициллин запустили и стали выпускать в промышленном масштабе15.
Рис. 11. Зинаи́да Виссарио́новна Ермо́льева – советский микробиолог и эпидемиолог, действительный член Академии медицинских наук СССР, создательница антибиотиков в СССР. Лауреат Сталинской премии первой степени.
Источник: https://ru.wikipedia.org/Ермольева,_Зинаида
Получение антибиотиков продолжалось.
Вскоре были открыты и другие. В 1943 году – стрептомицин, 1945 г. – цефалоспорин, 1947 г. – хлорамфеникол, 1947 г. – хлортетрациклин, 1949 г. – неомицин, 1950 г. – окситетрациклин, 1952 г. – эритромицин, 1957 г. – канамицин, 1961 г. – ампициллин, 1961 г. – спектиномицин, 1963 г. – гентамицин, 1964 г. – цефалоспорин, 1966 г. – докцициклин, 1967 г. – клиномицин, 1971 г. – цефамицин, и многие, многие другие15.
Несмотря на то, что минуло более полувека, большую часть этих лекарственных препаратов вы и сейчас можете обнаружить в любой аптеке.
Они спасают жизни по сей день.
Здесь надо остановиться и подсветить чрезвычайно важный факт – последние десятилетия набирает тревожную актуальность устойчивость к антибиотикам у многих микроорганизмов. Годы применения позволили самым разным штаммам микроорганизмов выработать собственный «иммунитет» к действующим веществам лекарственных препаратов. Разработка новых, которые бы действовали очень эффективно и наверняка – сложный и дорогой процесс. И с годами он становится только сложнее.
Несмотря на востребованность, число новых эффективных препаратов, вводимых в клиническую практику после испытаний с каждым десятилетием увы, неуклонно снижается16–18.
Какие же сейчас используются методы для открытия новых препаратов?
Основным способом все еще остается культивирование микробных продуцентов с выделением нужных действующих веществ. Именно сами микробы оказались бездонным источником новых соединений, способных бороться с другими микробами. Получение же и тестирование чисто синтетических антибиотиков до сих пор часто сталкивается с неудачами, неверно подобранными формулами и структурами. Новые методы исследований микроорганизмов, позволяющие «прочитывать» их геномы и глубоко изучать биохимические процессы в клетках очень помогают в этих поисках, создавая научно-технологическую синергию19–20.
Можно подумать, что простой человек ничем не может помочь в решении этих сложнейших задач, но это не так! Достаточно будет не употреблять антибиотики бесконтрольно и без серьезного повода.
Огромную роль в нежелательном развитии антибиотикорезистентности у многих инфекций сыграло именно то, что люди покупают в аптеке серьезный лекарственный препарат иногда даже при появлении у них простого насморка и при любом, самом незначительно повышении температуры.
А ведь простая простуда как раз реже связана с бактериями и гораздо чаще с вирусами! На которые антибиотик, вероятнее всего, вообще не окажет никакого негативного воздействия.
Общий же эффект приобретенной лекарственной устойчивости может напомнить об аналогичном поведении опухолевых клеток, который мы разбирали в предыдущей главе. Небольшой процент клеток клона, несущих мутации устойчивости, выживает и размножается несмотря на лечение. И не так важно, опухолевая это клетка и резистентность к химиотерапии или бактериальная и резистентность к антибактериальному препарату – механизм очень близкий.
В результате, человечеству нужны все новые и новые антибиотики, чтобы преодолеть эту резистентность наших эволюционных «противников». Пока, к сожалению, нет никаких гарантий, что наши возможности к созданию принципиально новых лекарств безграничны.
Так что, пожалуйста, употребляйте такие препараты только по назначению врачей!
Вирусы. Маленький – не значит безобидный
По сравнению с бактериями вирусы – совершенно иная форма жизни, да и лекарственное лечение в случае вирусных заболеваний требуется принципиально другое.
Изначально уточним, что вирус (от лат. «virus» – яд) – «простейшая, внеклеточная форма жизни, микроскопическая частица, представляющая собой молекулы нуклеиновых кислот (ДНК или РНК), заключенные в белковую оболочку. В зависимости от типа нуклеиновой кислоты, которая по сути является генетическим материалом, вирусы разделяют на ДНК-содержащие или РНК-содержащие вирусы. Обо многих вы наверняка слышали.
Например, ДНК-содержащие вирусы – вирусы герпеса, папиллом, аденовируса, оспы, цитомегаловируса, вирус гепатита Б, Эпштейн-Барра. РНК-содержащие вирусы – вирусы гриппа, кори, краснухи, гепатита А, полиомиелита, бешенства, респираторно-сцинтиальный вирус. По своим размерам они различаются, но в среднем примерном в сто раз меньше, чем бактерии, хотя и бактерии бывают самых разных размеров.19
Вирусные заболевания в XXI веке являются одной из крупнейших медицинских и социальных проблем. Грипп и острые респираторные вирусные инфекции традиционно и неизменно занимают первые места среди причин заболеваемости в мире.
Ежегодно заболевает свыше 500 миллионов человек и около 2 миллионов умирают по причине таких инфекций. Некоторые же вирусы существуют с нами и увеличивают риски различных заболеваний вообще перманентно, то есть всегда. Например, более 90 % взрослых заражено вирусом простого герпеса 1-го типа. Более 70 % – цитомегаловирусом. Вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) инфицировано более 40 миллионов человек по всему миру, а около 3 миллионов – ежегодно умирает от СПИДА, так как ВИЧ разрушает иммунную систему своего носителя и способствует проникновению бактерий, которые здоровый организм смог бы побороть. Даже несмотря на все меры профилактики, ежедневно (!) этим страшным заболеванием заражается до 14 тысяч человек19.
О вирусе, получившим в народе прозвище «ковид», и вовсе не услышать было, наверное, невозможно. Кстати, название «ковид» происходит от COVID-19 (аббревиатура от англ. COronaVIrus Disease 2019 – коронави́русная инфе́кция 2019 года)20.
Первым специфическим средством для борьбы с вирусами был признан тиосеиткарбазон, вирулоцидное (убивающее вирус) действие которого еще в далеком 1946 г. описал Г. Домагк.
Лекарственный препарат этой группы, тиоцетозон, обладает определенной противовирусной активностью, но недостаточно эффективен и его в настоящее время используют в качестве противотуберкулезного препарата, где он нашел себе более подходящую нишу.
В дальнейшем был синтезирован метисазон, эффективно подавляющий размножение вирусов оспы, а в 1959 г. нуклеозид изоксуридин, действующий против простого вируса герпеса. Изучение действия противовирусных химиопрепаратов показало, что они выборочно ингибируют отдельные этапы вирусной репродукции, и, соответственно, препараты этого типа могут угнетать адсорбцию вируса, проникновение его в клетку, высвобождение вирусного генома; подавляют синтез «ранних» и «поздних» вирусных белков-ферментов и синтез нуклеиновых кислот; угнетают «сборку» вирионов. Грубо говоря – вирус теряет способность закрепляться и размножаться.
Другой тип препаратов опосредованно действует через клетку «хозяина» и, соответственно, оказывает влияние на структуру клеток, принимающих участие в механизме репродукции вируса. Сюда же можно отнести вещества, действующие на зараженные вирусом клетки и приводящие к их элиминации из организма19.
Помимо всем известных ОРВИ, гриппа и новой коронавирусной инфекции существуют огромное множество вирусных инфекций. А также и такие серьезные заболевания как ВИЧ и вирусные гепатиты. Об этих инфекциях почти каждый слышал, но далеко не все понимают, в чем заключается их опасность, как с ними бороться (а это очень сложно) и что именно они «делают» с организмом. ВИЧ также часто путают с его последствием – СПИДом, а про гепатиты многим известно, что существует некий гепатит А, относительно не опасный, а также В и С – более серьезные.
Давайте попробуем разобраться, что это за заболевания, как они лечатся и в чем успехи отечественных компаний на этом пути.
В современном мире абсолютно каждый человек, в той или иной степени, подвержен риску заражения ВИЧ-инфекцией. Вирус передается половым путем, вертикальным (ребенку от матери во время беременности, родов и при грудном вскармливании), а также парентеральным – через донорство крови, спермы, органов. Также возможна передача вируса через любые манипуляции с нестерильными инструментами и приборами (ятрогенный путь), как личного пользования, так и при оказании услуг.
Ну а в особую группу риска заражения ВИЧ входят не только люди, имеющие половые контакты со случайным партнером без презерватива или употребляющие инъекционные наркотики, но и подверженные опасности по роду своей профессиональной деятельности – медицинские работники, парамедики, спасатели, полицейские, косметологи, работники салонов красоты, парикмахерских и некоторые другие.
По расчётным данным, каждый час (!) примерно 8 человек в России заражается ВИЧ. В среднем, в день таким образом вирус приобретают до 200 человек. Всего же в России на 2022 год с этим диагнозом проживало около 1,3 миллиона человек. Достижения последних лет в области разработки антиретровирусных препаратов, однако, дают огромные надежды пациентам с этим заболеванием и уже сейчас с ВИЧ можно прожить вполне полноценную жизнь, если, конечно, своевременно и исправно принимать препараты21,22.
ВИЧ тем не менее появился далеко не вчера.
Еще в 1983 году в уже известном нам институте Пастера в Париже непосредственно от больного был выделен и впервые сфотографирован методом электронной микроскопии ретровирус, который вскоре и получил название ВИЧ – вирус иммунодефицита человека.
В 1980 году американский ученый Роберт Галло выделил ретровирус ВЧТЛ-1 (вирус человеческого Т-клеточного лейкоза), вызывающий редкий, агрессивный лейкоз, а в 1982 году – близкородственный вирус ВЧТЛ-2, вызывающий лейкозы хронического типа. Галло тогда высказал предположение, что вирус подобного типа вызывает и СПИД. Он разработал множество методов по выявлению вируса иммунодефицита человека. Приоритет же в открытии ВИЧ стал предметом спора между США и Францией.
В итоге Нобелевскую премию в 2008 году получил французский исследователь Люк Монтанье со своей сотрудницей Франсуазой Барре-Синусси, но патент на диагностику ВИЧ был разделен поровну между институтами двух стран – Франции и США.
Теперь мы знаем, что вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) – это РНК-содержащий вирус, имеющий в своем составе фермент – обратную транскриптазу (ревертазу), с помощью которой происходит его репродукция через стадию ДНК. Разновидность вируса ВИЧ, открытого Монтанье и Барре-Синусси в 1983 году, стали называть ВИЧ-1. В 1986 году группой ученых под руководством того же Монтанье был открыт и ВИЧ-223.
С тех пор прошло более тридцати лет. Проведенные мировым научным сообществом за эти годы исследования ВИЧ позволили выяснить особенности клинического течения инфекции, выявить детали строения вириона ВИЧ и молекулярные механизмы репродукции вируса в организме. Были разработаны лекарственные препараты, эффективно блокирующие репликацию вируса, созданы варианты потенциальных анти-ВИЧ вакцин и многое другое.
В целом, цель антиретровирусной терапии состоит в решении двух основных задач:
Во-первых – уменьшить вирусную нагрузку, которая исчисляется количеством вирусной РНК в крови.
Во-вторых – восстановить количество CD4-клеток до нормального: являясь важной частью иммунного ответа, эти клетки ответственны за защиту тела от организмов, которые могут занести инфекцию.
После того как стало понятно, что СПИД – это следствие инфицирования ВИЧ, доктор Митцуя, работавший в лаборатории Бродера, показал, что азидотимидин способен подавлять репликацию вируса в культуре клеток. Это открытие стало определяющим фактором для дальнейших исследований. Стало ясно, что репликацию ВИЧ можно затормозить. AZT стал первым нуклеозидным анти-ВИЧ препаратом, созданным в 1985 году и одобренном в 1987 году. Этот препарат в качестве «ложного строительного материала» связывается с обратной транскриптазой ВИЧ и подавляет действие этого фермента.
Через пять лет после азитотимидина уже у нас, в России был создан отечественный препарат – фосфазид, за создание которого группа разработчиков во главе с А. А. Краевским даже была удостоена Государственной премии РФ в области науки и техники23.
В чем же заключается принцип действия антиретровирусной терапии?
Как уже говорилось, такая терапия может блокировать разные этапы репликации (воспроизведения) вируса ВИЧ. Есть препараты, блокирующие создание цепей ДНК вируса (ингибиторы обратной транскриптазы). Препараты, подавляющие внедрение провирусной ДНК в ядро клетки (ингибиторы интегразы), а есть – блокирующие расщепление полипротеиновой цепи (ингибиторы протеазы).
Также существуют молекулы, препятствующие проникновению ВИЧ в клетку (ингибиторы рецепторов слияния). Все эти лекарства подавляют создание новых копий вируса и уменьшают его количество в крови до практически неопределяемого уровня23,24.
С появлением целого ассортимента препаратов в арсенале врача началась эра высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). Начали применять комбинированную терапию, так называемый «коктейль». В результате ВААРТ уже к 1998 году удалось в 10 раз сократить число новых случаев перерастания ВИЧ-инфекции в СПИД.
Например, если раньше жизнь больных ограничивалась 2–5 годами, то теперь стало возможным продлить полноценную жизнь на 15, 20 и более лет. Благодаря синергизму действия препаратов, удалось в несколько раз снизить концентрации их активных компонентов, что привело к значительному снижению токсического эффекта.
По данным ВОЗ, в настоящее время примерно 80 % всех людей, которым диагностировали ВИЧ, получают антиретровирусную терапию.
Ну а почему же тогда не получается вылечить ВИЧ до конца?
Дело в том, что вирионы ВИЧ пребывают в CD4-клетках (также и в других клетках организма) в латентном или «спящем» состоянии. И, если больной прекращает прием антиретровирусной терапии, этот «вирусный резервуар» просыпается – активизируется и снова начинает размножение – уровень вирусной нагрузки повышается. Именно поэтому антиретровирусную терапию пока приходится принимать пожизненно.
В настоящее время у врачей в распоряжении имеется несколько десятков препаратов АРВ-терапии, которые позволяют контролировать уровень ВИЧ на протяжении десятилетий. Но поиск новых препаратов – более эффективных, с меньшим количеством побочных эффектов, по-прежнему продолжается23,25.
Наряду с хорошо известной и описанной в клинической бактериологии концепцией устойчивости к антибиотикам проблема устойчивости к противовирусным препаратам становится обычной темой и в клинической вирусологии. Она связана прежде всего с увеличением доступности и расширением использования противовирусных препаратов.
Ранее в мировой науке уже наблюдались случаи устойчивости к ацикловиру и ганцикловиру у людей, инфицированных герпесом, а также к ламивудину среди людей, больных гепатитом B, однако в полном масштабе проблема обозначилась, когда речь зашла о лечении ВИЧ-инфицированных пациентов.
Непосредственным поводом для формирования и эволюции ВИЧ является недостаточная концентрация лекарств в клетках, продуцирующих вирус; причины этого будут далее обсуждаться. В таких условиях вирус приобретает возможность размножаться в присутствии препарата; при этом особенность ВИЧ, связанная с наличием этапа обратной транскрипции в жизненном цикле вируса, приводит к возникновению множества мутаций во всех участках генома ВИЧ. Лекарственная же устойчивость, как и при онкологии, как и при устойчивости к антибиотикам, все также связана с возникновением мутаций в нуклеотидных последовательностях, кодирующих те или иные важные мишени 26,27.
Устойчивость ВИЧ может возникать, если мутации устойчивости появляются под действием лекарственных препаратов – в таком случае она называется приобретённой. Если же происходит заражение устойчивым штаммом вируса ранее неинфицированного человека, то такую устойчивость называют передающейся.
Лекарственную устойчивость разделяют в соответствии с существующими классами препаратов, например, к нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам обратной транскрипции, устойчивость к ингибиторам протеазы и к ингибиторам переноса цепи интегразой. Причем, что очень интересно, учеными уже обнаружены определенные наиболее часто встречающиеся мутации, говорящие об устойчивости конкретного типа вируса у пациента к определенному лечению26.
Например, наиболее часто встречается мутация M184V, связанная со снижением чувствительности к таким препаратам как ламивудин, эмтрицитабин и абакавир. Эта мутация была обнаружена в 2/3 случаев вирусологического неуспеха антиретровирусной терапии в России, а в других странах этот показатель варьировал от 53 до 65 %. Особенность такой мутации состоит в том, что, придавая вирусу устойчивость к перечисленным выше препаратам, она одновременно повышает восприимчивость к зидовудину и тенофовиру26,28,29.
А вот это уже не голая наука, а очень важные и интересные любому лечащему такого пациента врачу данные. Ведь всегда стоит выбор, какой именно препарат назначить!
Возможность еще до лечения провести специальный анализ для определения мутаций устойчивости к тому или иному препарату и классу препаратов дает шанс врачам более персонализировано подходить к лечению пациента и выбирать наиболее эффективные лекарства или их комбинации. Такой анализ, в частности, делают и у нас, в России, например, в «Санкт-Петербургском НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера», но также и во многих других институтах и лабораториях по всей стране30.
Для этого геном выделенного из биоматериала пациента вируса секвенируют и как бы прочитывают полную последовательность нуклеотидов в целевых генах, сверяя полученные последовательности с большой базой, где уже найдены корреляции между определенными «ошибками» и их связью с конкретными свойствами, которые приобретает вирус. В частности, устойчивостью к ряду препаратов.
Подобно тому как современные компьютерные методы используются все шире в онкологии, лечение вирусных заболеваний также получает все большее внимание со стороны высоких технологий. Например, совсем недавно, в 2022 году, российские ученые с помощью методов машинного обучения спрогнозировали устойчивость редких мутаций вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) к лекарственным средствам. Точность прогнозирования составила от 72 до 93 %. Над научным проектом работала международная группа исследователей, в которую вошли специалисты Научно-исследовательского института биомедицинской химии (ИБМХ) им. В. Н. Ореховича.
Ученые использовали для прогноза признаки на основе последовательностей белков ВИЧ – интегразы, протеазы и обратной транскриптазы. Как отмечают в институте, разработанные модели можно применять в практическом здравоохранении – для компьютерного прогнозирования лекарственной устойчивости ВИЧ к определенному классу антиретровирусных лекарственных препаратов, например, для корректировки схем терапии31.
Что же касается непосредственно лекарств – в России активно производят антиретровирусные препараты для терапии ВИЧ такие компании как, например, Р-фарм (абакавир, атазанавир, ралтегравир, ламивудин, невирапин, тенфовир, эмтрицитабин, эфавиренз) – относящиеся к самым разным классам. Это и ненуклеозидные и нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, а также ингибиторы интегразы вируса и ряд других классов. Портфель компании Р-фарм в этой области широкий и все эти лекарства очень активно применяются клиницистами в лечении вируса иммунодефицита человека32.
Также некоторые наши компании-производители заключают стратегические партнерства с западными игроками. Например, международная фармацевтическая компания MSD и ведущий российский фармпроизводитель «АКРИХИН» объявляли о локализации производства препаратов для лечения хронического гепатита С и ВИЧ-инфекции.
Локализация осуществлялась на производственном комплексе компании «АКРИХИН» в Московской области (Старая Купавна). Уже в 2020 году партнеры успешно завершили подготовительный этап и приступили к трансферу технологий вторичной упаковки и выпускающего контроля качества для последующего производства фиксированной комбинации препаратов. Использование производственных мощностей компании «АКРИХИН» позволило увеличить доступность инновационных препаратов для терапии вирусного гепатита С и ВИЧ-инфекции33.
Ничуть не меньшую по трудности задачу как для врачей, так и для фармацевтических компаний представляют вирусные гепатиты. О них тоже есть что рассказать чуть подробнее.
На сегодняшний день выделяют вирусные гепатиты А, В, С, D, E, возбудители которых различаются по таксономическим признакам, а заболевания – по эпидемиологическим, патогенетическим особенностям и по вероятности перехода в хронические формы. Недавно открытые вирусы гепатита F, G даже до конца не изучены.
По механизму передачи все вирусные гепатиты делятся условно на две группы. Гепатиты с фекально-оральным механизмом передачи, который происходит через воду, пищу и контактно-бытовым путем – к ним относятся гепатит А и Е. А ко второй группе относятся гепатиты В, С и D, передающиеся парентеральным (через кровь) путем. Практически у всех пациентов с гепатитами А и Е происходит полное выздоровление, а вот В, С и D имеют свойство приобретать хроническое течение34.
Парентеральные вирусные гепатиты В и С, благодаря их широкому распространению, тяжелому течению и формированию хронических форм с развитием цирроза и рака печени, представляют собой особенно серьезную медико-социальную проблему, вдобавок они наиболее широко распространены34.
Лечение вирусных гепатитов является сложной задачей и предполагает использование клинических рекомендаций. Целью противовирусной терапии в данном случае являются достижение устойчивого вирусологического ответа, профилактика прогрессирования заболевания, развития цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК)35.
Для терапии хронического гепатита B существуют два основных варианта лечения пациентов – терапия с применением нуклеоз(т)идных аналогов (НА) и пегилированного интерферона альфа (Пег-ИФН-α). Препаратами выбора при этом являются те, что имеют высокий порог лекарственной резистентности – тенофовир и энтекавир, основными преимуществами которых являются высокая и длительная противовирусная эффективность, а также благоприятный профиль безопасности.
Применение Пег-ИФН-α является альтернативной терапией и может использоваться при необходимости проведения короткого курса лечения36. Тенофовир, в частности, производит в московской области наша фармацевтическая компания «Канонфарма», а энтекавир – швейцарская компания «Novartis», локализовавшая производство ряда препаратов на заводе «Новартис Нева» в Петербурге.
Вирус гепатита С (ВГС) имеет существенное генетическое многообразие и характеризуется высокой мутагенной активностью, что не позволяет создать эффективные профилактические и терапевтические средства для данного заболевания.
В настоящее время генетическое разнообразие ВГС представлено 6 основными генотипами и несколькими подтипами, из которых, по данным широкомасштабных эпидемиологических исследований, наиболее распространены в Российской Федерации генотип 1 (51 % от общей популяции инфицированных) и генотип 3 (43 % от общей популяции инфицированных), значительно меньшую распространенность имеет генотип 2.
До последнего времени определение генотипа вируса имело существенное практическое значение. Так, например, генотип 1 ассоциировался с намного меньшей вероятностью достижения устойчивого вирусологического ответа при лечении интерфероном и препаратом рибавирин. В то же время инфицирование генотипом 3 вируса ассоциируется с более частым развитием метаболического синдрома, вплоть до развития сахарного диабета 2-го типа.