Тимур Казанцев
Биохакинг на доступном
ЧТО ТАКОЕ СТАРЕНИЕ НА САМОМ ДЕЛЕ
«Умирать – скучное и безотрадное дело. Мой вам совет – никогда этим не занимайтесь»
Уильям Сомерсет Моэм
Как ни крути, биохакинг напрямую связан со старением и попыткой его отсрочить, замедлить, а возможно даже и приостановить и обратить вспять. 95 % нашей книги как раз и посвящено этому. Но давайте для начала попытаемся поразмышлять, что же действительно такое старение с биологической точки зрения.
По-простому, старение можно определить как ухудшение свойств любой системы, например, старение может относиться к автомобилю, мебели, одежде, технике и пр.
В контексте биологии, старение относится к постепенному нарушению и потере важных функций организма или его частей, включая способность к размножению и регенерации. Старение проявляется через постепенное ухудшение физиологических функций: ослабевает иммунная система, уменьшается мышечная масса, возникают проблемы с работой мозга и сердечно-сосудистой системы.
Наука, изучающая старение человека, называется геронтологией. Она также определяет старение как увеличение вероятности смертности индивида в зависимости от возраста[10], которое связано со снижением стрессоустойчивости организма, увеличением риска хронических заболеваний и нарушением постоянства параметров внутренней среды – гомеостаза.
Мы знаем, что все эти постоянные параметры нашего организма с возрастом начинают выходить за здоровые пределы, что приводит к хроническим заболеваниям. Например, уровень сахара в крови, уровень гликированного гемоглобина, уровень «плохого» холестерина (липопротеинов низкой плотности), маркера воспаления – С-реактивный белок высокой чувствительности – все они начинают выходить за пределы с возрастом. Это все нарушение гомеостаза организма, и оно напрямую связано с рисками хронических заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, метаболических заболеваний (например, сахарный диабет 2 типа), онкологические заболевания, нейрогенедеративные заболевания (Паркинсона, Альцгеймера).
Признаки старения на макроуровне и клеточно-молекулярном уровне
Мы можем наблюдать старение, изучая его признаки на разных уровнях. На уровне тканей, сосудов и органов старение проявляется через потерю эластичности кожи, седину и выпадение волос, уменьшение мышечной силы и потерю костной массы. С возрастом частота сердечных сокращений ослабевает, замедляется кровообращение и нарушается процесс дыхания. Это, помимо общего ухудшения состояния, может приводить к развитию хронических заболеваний, таких как сахарный диабет 2 типа, онкологические заболевания и нейродегенеративные заболевания.
На протяжении долгого времени ученые предполагали, что видимые нами проявления старения являются результатом наблюдаемых на микроскопическом уровне изменений в клетках и молекулах. Однако только недавно им удалось определить, какие именно молекулярные изменения происходят. И сегодня ученые на клеточно-молекулярном уровне выделяют 9 признаков старения, которые присущи различным организмам[11]. Эти признаки включают:
1. повышение нестабильности генома (мутации в ДНК);
2. укорочение теломер;
3. эпигенетические изменения;
4. изменения в межклеточной коммуникации;
5. нарушение белкового гомеостаза;
6. истощение стволовых клеток;
7. клеточное старение (сенесценция);
8. митохондриальные нарушения;
9. разрегулирование клеточных сигнальных путей, чувствующих уровень питательных веществ.
Перед тем как мы перейдем к самому главному вопросу – ЗАЧЕМ МЫ СТАРЕЕМ? – давайте кратко остановимся на упомянутых 9 признаках старения на клеточно-молекулярном уровне, хотя более детально о них и как им противостоять мы еще будем говорить на всем протяжении этой книги.
1. Повышение нестабильности генома (мутации в ДНК).
При каждом делении клеток происходит репликация ДНК, во время которой происходят ошибки или так называемые опечатки в нити ДНК. Опечатки происходят с вероятностью примерно один нуклеотид на миллион, и происходят они потому, что при каждом делении соматических клеток, надо переписать книгу (ДНК) из более чем 3 миллиардов букв. Эти опечатки и есть мутации. Очевидно, что чем старше мы становимся, тем больше раз наши клетки уже успели поделиться, и тем больше опечаток в ДНК мы успели накопить. Некоторые опечатки в важных участках генома могут приводить к тому, что клетки перестают подчиняться общим правилам, перестают выполнять свои функции становятся поломанными или даже раковыми. Как сказал один мой знакомый биолог: «Мы платим за нашу многоклеточность».
2. Эпигенетические изменения.
О генетике и эпигенетике мы уже поговорим более подробно совсем скоро в этой книге. Но если вкратце, то эпигенетика – это то, как гены работают: какие и когда из них включаются, а какие выключаются. Если генетика – это пианино с одними и теми же клавишами для всех людей. То эпигенетика – это пианист, который может сыграть совсем разные мелодии на этих клавишах. Так вот, с возрастом также происходят изменения в эпигенетической регуляции генов, то есть в механизмах, контролирующих активацию (экспрессию) и подавление генов, что влияет на функционирование клеток.
3. Укорочение теломер.
Теломеры – это участки ДНК, которые находятся на концах хромосом и защищают их от повреждений (их можно сравнить с пластиковыми наконечниками на обувных шнурках). В процессе старения теломеры постепенно укорачиваются, что приводит к потере структурной целостности хромосом. Это может вызывать снижение способности клеток к делению и репарации повреждений. Более подробно о теломерах мы говорим в главе про генетику.
4. Изменения в межклеточной коммуникации.
С возрастом происходят изменения в способности клеток взаимодействовать и обмениваться сигналами между собой. Это может приводить к нарушению координации клеток и ухудшению функционирования тканей и органов.
5. Нарушение белкового гомеостаза.
В процессе старения может происходить нарушение баланса между синтезом, сворачиванием и распадом белков. Это может приводить к накоплению поврежденных и ненужных белков в клетках и органах, что влияет на их функционирование.
6. Истощение стволовых клеток.
Стволовые клетки – это особый вид клеток, которые обладают способностью к самообновлению и превращению в другие виды клеток. В раннем возрасте их больше всего в организме, а с возрастом они постепенно начинают истощаться. Это может приводить к снижению способности организма к восстановлению и регенерации тканей и органов[12].
7. Клеточное старение (сенесценция).
Сенесценция – это процесс, при котором клетки теряют способность к делению и входят в состояние неактивности. Они продолжают существовать, но не выполняют своих функций, более того, они могут «заражать» соседние клетки и делать их стареющими тоже. С возрастом количество сенесцентных клеток в организме увеличивается, что может влиять на ткани и органы.
8. Митохондриальные нарушения.
Митохондрии – это органеллы – энергетические станции внутри наших клеток.
На самом деле о митохондриях можно говорить много, ибо, по мнению большинства ученых, митохондрии произошли от прокариотических организмов, которые в далеком прошлом вступили в симбиотическое взаимодействие с прародителями наших клеток. Симбиоз с митохондриями оказался взаимовыгодным для обеих сторон. Митохондрии получают защиту и постоянное поступление питательных веществ от клетки-хозяина, а они, в свою очередь, обеспечивают клетку энергией, необходимой для выполнения ее функций. Это взаимодействие привело к появлению сложных организмов, включая нас людей.
Подробнее о том, как используются митохондриальные ДНК при генетической экспертизе и почему некоторые религии устанавливают родственную связь только по материнской линии, читайте в нашем ТГ-канале: https://t.me/biohackingeasy/97
Проблема в том, что с возрастом митохондрии, так же как и другие части нашего организма, могут подвергаться повреждениям и нарушениям функционирования, что приводит к снижению энергетического метаболизма и ухудшению клеточных процессов. И это в свою очередь приводит к старению.
9. Разрегулирование клеточных сигнальных путей
С возрастом изменяется способность клеток реагировать на сигналы, связанные с уровнем питательных веществ в организме. Это может приводить к нарушению обмена веществ и функционирования клеток, что связано со старением и возрастными заболеваниями.
Эти 9 пунктов касались признаков старения на клеточно-молекулярном уровне. Если этих объяснений не хватило, не переживайте. Дальше в книге мы рассмотрим их еще более подробно.
ТЕОРИИ СТАРЕНИЯ: ПРОГРАММА или ИЗНОС?
Итак, теперь мы поняли, что такое старение на биологическом уровне. Но у нас по-прежнему остается главный вопрос – а ЗАЧЕМ МЫ СТАРЕЕМ? Есть ли возможность не стареть? Кому (или чему) это выгодно?
Подумайте несколько минут, и попробуйте ответить на эти вопросы. Какие у вас идеи?
На самом деле, точного ответа, с которым соглашались бы абсолютно все ученые, пока нет. Есть много теорий старения (по различным оценкам более 100 различных теорий), но если разделить их на 2 большие группы, то можно выделить следующие.
1. Представители первой группы (классические теории поломок, ошибок и износа) утверждают, что старение происходит по объективным причинам: наш организм изнашивается со временем, появляются различные поломки, подобно тому как стареет и изнашивается любая другая система, будь то автомобиль, дом, мебель или даже одежда.
2. Представители второй группы считают, что старение запрограммировано. По их мнению, старение является эволюционным изобретением, направленным на ускоренную смену поколений и реакцию популяции на изменение условий внешней среды. Согласно этой группе теорий, мы умираем через определенный период времени, чтобы следующие поколения могли наследовать немного другие признаки, лучше адаптированные к меняющимся условиям окружающей среды[13]. Таким образом, каждое новое поколение лучше подготовлено к выживанию[14].
Обе группы теорий имеют свои аргументы и недостатки и не всегда выдерживают критику. О них мы поговорим чуть позже в этой главе, а сначала давайте познакомимся более подробно с самыми популярными теориями внутри этих 2 больших групп.
Классические теории износа и накопления поломок и мутаций
Теория свободных радикалов
Теория свободных радикалов является одной из основных теорий старения. В соответствии с этой теорией, свободные радикалы, которые образуются в теле в процессе обычных метаболических процессов, могут наносить вред клеткам и тканям, ведущим к старению.
Свободные радикалы – это молекулы с нестабильными электронами. Они называются так из-за своего свободного или нестабильного состояния, которое заставляет их "воровать" электроны у других молекул, вызывая окислительный стресс и повреждение клеток. Затронутые клетки, атакованные свободными радикалами, либо разрушаются либо сами становятся свободными радикалами, распространяя окислительную реакцию на прилегающие клетки. Повреждениям подвергаются в том числе ДНК, белки, пептиды и липиды, что в конечном итоге приводит к старению и болезням.
Свободные радикалы образуются в организме в результате ряда процессов. Одним из основных источников является окислительное дыхание в наших клетках. Когда мы дышим кислородом, он вступает в химические реакции в нашем теле, в результате которых образуются свободные радикалы. Это происходит в митохондриях, органеллах клетки, которые служат "энергетическими станциями" организма. Это нормальный и неизбежный процесс, и не все свободные радикалы вредны. Они играют важную роль в ряде функций организма, включая борьбу с инфекциями. Проблемы возникают, когда образуется слишком много свободных радикалов или когда антиоксидантная защита организма ослабевает, что приводит к состоянию, известному как окислительный стресс.
Наш организм имеет встроенные механизмы защиты от свободных радикалов, включая антиоксиданты, которые могут "обезвреживать" свободные радикалы, прежде чем они нанесут ущерб. Существуют также продукты и препараты, которые могут помочь бороться со свободными радикалами. Это включает в себя пищевые продукты, богатые антиоксидантами, такие как фрукты, овощи, орехи и зеленый чай, а также добавки, такие как витамины C и E.
Теория накопления ошибок Сцилларда
Лео Сциллард, венгерско-американский физик и биолог, внес значительный вклад в развитие теоретической физики и биологии в середине 20-го века. Он был одним из участников Манхэттенского проекта и принимал активное участие в разработке атомной бомбы. Однако в более позднем периоде своей карьеры, Сциллард начал уклоняться в сторону биологии и биофизики, что привело его к разработке своей теории накопления ошибок.
Изучая влияние радиации на живые организмы, Сциллард предложил свою теорию накопления ошибок в 1959 году. Согласно этой теории, старение – это результат накопления различных ошибок в клетках и тканях организма в течение времени. Все биологические процессы в организме контролируются генами, которые содержатся в ДНК. Когда клетки делятся, они должны скопировать свою ДНК, чтобы передать её дочерним клеткам. Однако этот процесс не всегда проходит идеально, и иногда происходят ошибки копирования. Эти ошибки, или мутации, могут привести к изменениям в функционировании клеток и тканей.
Со временем, эти ошибки накапливаются. Некоторые из них могут быть исправлены механизмами ремонта ДНК, но некоторые остаются. С возрастом количество этих неисправленных ошибок увеличивается, что ведет к появлению большого количества заболеваний и в том числе ускоренному старению организма (мы затронем эту тему более подробно в следующей главе про генетику).
Сенесцентные клетки
Знали ли вы, что зомби обитают не только в фильмах ужасов, но и внутри нас?! Зомби-клетками называют клетки, которые перестают делиться и выполнять присущие им функции, и в то же время вместо того, чтобы умереть и разложиться в нормальном процессе апоптоза, они продолжают находиться в нашем организме, заражая соседние здоровые клетки, и побуждая их также войти в это состояние сенесценции (старения).
Присутствие сенесцентных клеток вызывает множество проблем: они снижают ремонт и восстановление тканей, увеличивают хроническое воспаление и даже в конечном итоге могут повысить риск рака и других заболеваний, связанных со старением.
Изношенные или сильно поврежденные клетки обычно уничтожают себя через запрограммированную клеточную смерть, называемую апоптозом, и они также удаляются иммунной системой. Однако, с возрастом иммунная система ослабевает, и все больше старых и поврежденных клеток ускользают от этого процесса и начинают накапливаться во всех тканях организма. К тому времени, когда люди достигают старости, значительное количество этих устойчивых к смерти клеток накапливается, вызывая хроническое воспаление и повреждение окружающих клеток и ткани. Эти сенесцентные клетки являются одним из ключевых процессов в прогрессировании старения.
Однако, биология и наука не были бы таковыми, если бы ученые не продолжали делать новые открытия и периодически опровергать или дополнять прежние факты и теории. Так, например, в последнее время растет количество данных о том, что сенесцентные клетки могут оказывать благотворное влияние, особенно в процессах заживления ран и регенерации тканей. В частности, исследования на саламандрах показало, что стареющие клетки играют ключевую роль в восстановлении утраченных конечностей этих животных. Увеличение количества стареющих клеток в ране стимулировало регенерацию, приводя к быстрому восстановлению тканей[15].
Теория перекрестных сшивок
Теория перекрестных сшивок объясняет процесс старения с точки зрения химических изменений, происходящих в теле. Согласно этой теории, когда глюкоза связывается с белком в присутствии кислорода, происходят молекулярные изменения, которые ведут к образованию вредных перекрестных химических связей между белками и структурными молекулами. Это приводит к утрате функциональности молекул на базовом уровне и, со временем, накопление сшитых молекул повреждает клетки и ткани, увеличивая их жесткость и замедляя процессы в организме.
В результате таких реакций ткани нашего организма теряют свою эластичность. Это можно наблюдать на примере кожи, которая со временем становится морщинистой в результате отвердения коллагена. Сшивки также влияют на повышение жесткости стенок кровеносных сосудов, замедленное заживление ран и снижение подвижности суставов.
В целом, у клеток есть механизмы для разрушения подобных сшивок. Однако это требует от организма очень больших энергозатрат. К счастью, сегодня уже разрабатывают специальные препараты, которые «распускают» внутренние сшивки и превращают их в питательные вещества для клетки.
Что не так с классическими теориями старения и износа организма?
Итак, мы посмотрели на несколько классических теорий старения, связанных с поломками, мутациями ДНК, износом организма, и в целом, все они звучат достаточно логично и убедительно. Эти теории предполагают, что процесс старения возникает в результате накопления ошибок и повреждений в организме, вызванных внешними и внутренними факторами, что неизбежно ведет к смерти.
Однако, один примечательный факт ставит под сомнение все эти классические теории старения, связанные с износом организма. И этот факт заключается в наличии на Земле некоторых живых организмов, которые, по сути, бессмертны (или более научным термином обладают «пренебрежительным старением») и обладают удивительной продолжительностью жизни. Если эти существа и погибают, то, как правило, не от поломок и износа, а из-за других причин – например, они могут быть съедены или не могут найти пищу из-за изменений в окружающей среде, стать слишком большими или погибнуть по другим причинам.
Поэтому давайте посмотрим на этих долгожителей-рекордсменов, перед тем как перейти к другой большой группе теорий старения.
Бессмертные виды
Эту главу стоило бы, пожалуй, начать со слов:
«Добро пожаловать в мир бессмертия!»
Потому что здесь мы познакомимся с организмами, которые бросают вызов всему, что мы знаем о жизни и смерти. Одни в свои 35 лет выглядят так же как и в 2 года от роду, другие – умеют заново отращивать себе оторванные конечности, третьи – умеют бесконечное количество раз возвращаться к своему детскому состоянию, чтобы заново пройти путь взросления.
Итак, давайте знакомиться.
1. Самый известный долгожитель – это, пожалуй, голый землекоп. Эти маленькие грызуны обитают в сухих саваннах и полупустынях Кении, Эфиопии и Сомали и живут подземными колониями, которые насчитывают около 80 особей и имеют сложную социальную структуру. Если у людей после 40 лет риски смерти увеличиваются в геометрической прогрессии и удваиваются каждые 8 лет, то у землекопов нет корреляции смерти с возрастом. Голые землекопы живут более 30 лет[16], не болеют раком или другими известными болезнями, и умирают в основном в драках с другими сородичами, нежели от старения. Для сравнения, мыши и крысы, имеющие такие же размеры, живут 2 – максимум 3 года. Эти маленькие грызуны просто разносят в пух и прах все классические теории старения, потому что у них никакого изнашивания организма не происходит: особь 30 лет голого землекопа может выглядеть примерно так же, как и особь, которой 1–2 года[17].
2. Turritopsis nutricula – медуза, прозванная бессмертной, способна возвращаться в стадию полипа из половозрелой стадии. Как только она чувствует, что состояние океана становится угрожающей ее жизни (загрязнение, критическое изменение температуры, голодание), медуза опускается и прикрепляется ко дну океана, превращаясь (за счет изменения функций ее клеток) обратно в полип, которым она была на начальной стадии своего созревания. Через какое-то время, когда условия окружающей среды становятся более благоприятными, этот полип отпочковывается от дна, опять превращается в молодую медузу, и начинает заново расти, питаясь планктонами. Этот цикл может продолжаться бесконечно благодаря наличию у этой медузы уникальных генов. Важно отметить, что, хотя медуза и может избегать естественного старения, она не является полностью бессмертной в том смысле, что ей все еще грозят хищники, болезни и другие опасности окружающей среды. Несмотря на это, бессмертная медуза остается удивительным доказательством возможности обратного старения в природе.
3. Гидра также считается бессмертным животным. Если рассечь гидру надвое, то обе части через какое-то время превратятся в две новые полноценные особи. Это происходит благодаря высокой регенерационной способности гидр и огромному запасу у них плюрипотентных стволовых клеток, которые способны бесконечно делиться и образовывать другие типы тканей и клеток (превращаться в мышечные, нервные и другие типы клеток). Это делает гидру одним из самых удивительных примеров регенеративных способностей в природе.
На самом деле такие плюрипотентные стволовые клетки присутствуют и у людей, но только на начальном этапе эмбрионального развития, когда мы быстро развиваемся и растем, потом их запас быстро снижается (они дифференцируются в другие типы клеток и тканей), в то время как у гидр они, видимо, остаются на всю жизнь. Хотя ученые уже научились возвращать взрослые стволовые клетки в плюрипотентные стволовые клетки с помощью специальных факторов Яманака (об этом более подробно в главе «Будущее рядом»).
4. Возраст морского двустворчатого моллюска Arctica islandica, обитающего в водах Атлантического и Северного Ледовитого океанов, может достигать 500 лет. Размер этого моллюска не превышает кулака взрослого человека, и исследователи полагают, что секрет его долгой жизни – в его способности защищать от разрушения протеины, из которых состоит его тело. Возраст моллюсков исследователи устанавливают по линиям на панцире, которые подобны годовым кольцам на стволах деревьев. По этим кольцам на панцире моллюска учёные также планируют понять о климате, составе воды и её температуре на протяжении всей жизни этого живого существа.
5. Алеутский морской окунь – еще один представитель долгоживущих организмов. Некоторые особи доживают до 70-100 лет, однако известны и более старые окуни. Так, например, в истории рыболовства зафиксирован случай поимки 205-летнего алеутского морского окуня. Ученые долгое время исследовали этих окуней и даже обнаружили гены, которые и отвечают за его долголетие, в частности, за поддержание структуры ДНК, регулирование клеточного деления и гибели и иммунной системы[18].
6. Сосна остистая – еще один вид, который считается бессмертным, так как с возрастом у этого дерева не наблюдается какого-либо функционального угасания или старения. Научно подтвержденный возраст одной из таких сосен составлял 5062 года, хотя возможно существуют сосны и древнее. До этой сосны, наиболее старейшим признавались деревья Прометей возрастом 4862 года, срубленное в 1964 году, и старейшая живая сосна Мафусаил возрастом более 4850 лет[19].
Вот еще несколько видов животных, которые не слышали о том, что принято стареть:
– гренландский кит (рекорд – более 200 лет),
– гренландская полярная акула (272 года),
– галапагосские и гигантские черепахи (150–300 лет),
– морской еж Strongylocentrotus franciscanus (до 200 лет),
– европейский протей (100 лет),
– некоторые виды попугаев (90 лет)
На самом деле существует целая база данных по старению и продолжительности жизни животных и других многоклеточных организмов (AnAge Database of Animal Ageing and Longevity):
https://genomics.senescence.info/species/index.html
