ГлавнаяЗаболевания нервной системыСаида Багавдиновна ХанмурзаеваРациональная фармакотерапия болезней нервной системы

Уменьшить шрифт (-) | Увеличить шрифт (+)

полная версия Рациональная фармакотерапия болезней нервной системы

Саида Багавдиновна Ханмурзаева
Рациональная фармакотерапия болезней нервной системы

Полная версия

Снотворные средства

Эпизодические нарушения сна встречаются у 33 % людей в общей популяции, а после 65 лет этот показатель возрастает до 50–65 % [Ohayon M. M. 2002]. Нарушения сна могут быть в виде парасомний: снохождение у 2 % людей, сноговорение у 4 %, ночные страхи у 2 %, бруксизм (скрежет зубами) у 8 %, энурез у 5 %, ночные кошмары (частые у 6 %, время от времени у 29 %). Наиболее часто встречающиеся расстройствами сна – это инсомния (встречается у 9–15 % людей в популяции) и расстройства дыхания во сне (1–4 %) [Сомнология, 2016].

Снотворные средства (от лат. hypnotica; син. гипнотические средства, уст.) – группа психоактивных лекарственных средств, используемых для облегчения наступления сна и обеспечения его достаточной продолжительности, а также при проведении анестезии.

Инсомния (бессонница) характеризуется длительным засыпанием, частыми ночными пробуждениями, длительным бодрствованием в течение ночи, поверхностным сном, ранним утренним пробуждением, несмотря на достаточное время и подходящие условия для сна, что вызывает дневную сонливость, ухудшение памяти и внимания, снижение работоспособности, социальную дисфункцию [Пчелина П. В., 2018].

Таблица 1

Средства, вызывающие бессонницу [Лиманкина И. Н., 2008]

Основными ЛС для терапии инсомнии являются:

Антидепрессанты

Нейролептики

Противоэпилептические средства

При синдроме беспокойных ног рекомендованы: агонисты дофаминовых рецепторов, антиконвульсанты.

Парасомнии (кошмары) при неэффективности психотерапии устраняются седативными средствами.

При расстройствах поведения в быстрой фазе сна (сноговорение, крики и двигательная активность, нередко агрессивная и травмоопасная для самих пациентов и их близких, с последующим пробуждением) требуется назначение клоназепама или мелатонина.

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов (АБР) или Ramelteon: золписет, Eszopiclone, залеплон и темазепы.

Седативные антидепрессанты, особенно при использовании в соединении с сопутствующей депрессией/тревогами: тразодон, амитриптилин, доксепин и миртазапины.

Комбинированные АБР или Ramelteon и седативные антидепрессанты.

Другие седативные агенты: антиэпилептические препараты (габапентин, тиагабина) и атипичные антипсихотики (кветиапин и оланзапин).

Антигистаминные средства или наркотики обезболивающего типа, а также растительные и другие вещества (например, валериана и мелатонин) не рекомендуются для лечения хронической бессонницы из-за недостаточной эффективности и безопасности.

Барбитураты, наркотики и хлоралгидрат не рекомендуются для лечения бессонницы.

Краткой/средней продолжительности действия АБР или Ramelteon: залеплон, золписет, Eszopiclone, триазолы и темазепы.

Zaleplon и Ramelteon имеют очень короткий период полураспада и, следовательно, могут уменьшить латентность сна, но мало влияют на пробуждение после начала сна; они также редко приводят к остаточной седации [Sateia MJ, 2017].

Eszopiclone и temazepam имеют более длительный период полураспада, позволяют добиться удлинения сна, и нередко вызывают остаточную седацию. Триазолам не считается первой линией снотворных средств.

Выбор конкретного АБР может включать в себя более длительное снотворное действие, такое как от эстазолов. Flurazepam редко назначают из-за его длительного периода полураспада. Бензодиазепины (например, лоразепам, клоназепам) также могут быть рассмотрены при лечении бессонницы. Тразодон имеет малую антихолинергическую активность по сравнению с доксепином и амитриптилином, и миртазапины связаны с увеличением веса [Sateia MJ, 2017].

Таблица 2

Снотворные средства [Лиманкина И. Н. 2008]

Общие характеристики снотворных средств:

• Прием на пустой желудок рекомендуется, чтобы усиливать эффективность.

• Не рекомендуется во время беременности или кормления грудным молоком.

• Следует проявить осторожность, если имеются симптомы депрессии, угнетение дыхательной функции (например, астма, ХОБЛ, синдром ночного апноэ), печеночная или сердечная недостаточность.

• Рекомендуется уменьшить дозу в пожилом возрасте.

• Безопасность / эффективность у пациентов <18 лет не установлена.

• Обратить внимание на психомоторику при одновременном приеме депрессантов ЦНС и / или употреблении алкоголя.

• Быстрое снижение дозы или резкое прекращение бензодиазепинов может вызвать синдром отмены, в том числе появление бессонницы, подобно тому, что возникает от барбитуратов и алкоголя.

Некоторые антидепрессанты (амитриптилин, доксепин, миртазапины, пароксетины, тразодон) используются в низких антидепрессивных дозах для лечения бессонницы.

Комбинация лекарственных препаратов из двух различных классов могут повысить эффективность путем охвата нескольких механизмов сна и бодрствования при минимизации токсичности, которые могли бы иметь место с более высокими дозами одного агента. Побочные эффекты могут быть сведены к минимуму также при использовании низких доз антидепрессантов.

Достаточно доказательств эффективности габапентина, тиагабина, кветиапина и оланзапина при лечении хронической первичной бессонницы. При их использовании в одиночку увеличивается риск побочных эффектов (например, припадки от тиагабина; дисметаболизм от кветиапина и оланзапина).

Хлоралгидрат, барбитураты, «небарбитураты и небензодиазепины» (мепробамат) не рекомендуются для лечения бессонницы, учитывая их значительные побочные эффекты, низкий терапевтический индекс, и вероятность развития привыкания и зависимости.

Антигистаминные средства и комбинация антигистамина с анальгетиком широко используются как средства от бессонницы. Доказательства их эффективности и безопасности является весьма ограниченными. Антигистаминные средства имеют серьезные побочные эффекты, связанные с их антихолинергическим свойством.

Алкоголь – наиболее распространенное средство от бессонницы при самолечении – не рекомендуется использовать из-за его короткой продолжительности действия, побочных эффектов на сон, обострения обструктивного апноэ во сне, а также возможности при злоупотреблении развития зависимости.

Очень немногие травяные или альтернативные методы лечения, которые были систематически оценены для лечения бессонницы. Из них наибольшее количество доказательств доступно в отношении экстрактов валерианы и мелатонина. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что валериана имеет небольшие, но последовательные эффекты на сон.

Мета-анализ показал, что мелатонин незначительно воздействует на латентность сна. Следует отметить, что некоторые из опубликованных исследований мелатонина оценивали его эффективность в качестве хронобиотического (фазосдвигающего) агента, а не в качестве снотворного.

При прекращении приема снотворного средства после использования в течение нескольких дней могут произойти возврат бессонницы (ухудшение симптомов с уменьшением дозы, как правило, длится 1–3 дня), потенциальные физические, а также психические эффекты отмены. Повторение бессонницы и снятие эффективности могут быть сведены к минимуму путем постепенного снижения как дозы, так и частоты приема. В общем, доза должна быть снижена путем увеличения длительности интервала между приемами, по крайней мере нескольких дней. Снижение частоты введения (например, каждый второй или каждой третьей ночи), чтобы свести к снижению дозы [Sateia MJ, 2017].

В целом, исследования не демонстрируют явное преимущество комбинированной фармакотерапии бессонницы над только когнитивно-поведенческой терапией.

Когнитивно-поведенческая терапия бессонницы представляет собой сочетание когнитивной терапии (психотерапевтический метод) в сочетании с поведенческой терапией (контроль факторов, ограничивающих сон) с или без релаксационной терапии.

Тесты для самоконтроля

Выберите два правильных ответа.

1. НЕДОСТАТКИ СНОТВОРНЫХ СРЕДСТВ ИЗ ГРУППЫ БАРБИТУРАТОВ:

1) нарушают процесс засыпания

*2) вызывают привыкание

3) нефротоксическое действие

*4) вызывают последействия

2. МЕХАНИЗМ СНОТВОРНОГО ДЕЙСТВИЯ БАРБИТУРАТОВ ОБУСЛОВЛЕН:

1) угнетением центральных адренорецепторов

*2) блокадой ГАМКА-рецепторов

3) гиперполяризацией мембран

*4) конформацией мембран нервных клеток и открытием хлорных каналов

3. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА:

*1) золпидем

*2) сибазон

3) эуфиллин

4) леводопа

4. ФЕНАЗЕПАМ ПРИМЕНЯЮТ ПРИ:

1) тяжелых поражениях почек

2) миастении

*3) бессоннице

*4) неврозах

5. СНОТВОРНЫЙ ЭФФЕКТ ВЫЗЫВАЮТ:

*1) зопиклон

2) леводопа

*3) феназепам

4) бемегрид

6. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯМИ К НАЗНАЧЕНИЮ СНОТВОРНЫХ СРЕДСТВ ЯВЛЯЮТСЯ:

*1) нарушение дыхательной функции

*2) детям школьного возраста

3) эпилепсия

4) артериальная гипотония

7. ПРИ ОТРАВЛЕНИИ СНОТВОРНЫМИ ПОМОГУТ:

1) прокаин

2) пиридостигмин

*3) бемегрид

*4) кофеин в терапевтических дозах

8. СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ДОЗЫ ОКАЗЫВАЮТ ДЕЙСТВИЕ:

*1) седативное

*2) снотворное

3) нейролептическое

4) анальгезирующее

9. СНОТВОРНЫЙ ЭФФЕКТ ВЫЗЫВАЮТ:

*1) зопиклон

2) леводопа

*3) феназепам

4) бемегрид

10. ПРИ ЛЁГКИХ ОТРАВЛЕНИЯХ СНОТВОРНЫМИ НАЗНАЧАЮТ:

1) кислотные растворы

2) обезболивающие средства

*3) адсорбируцие средства

*4) диуретики

11. ЗОЛПИДЕМ:

*1) снотворный препарат короткой продолжительности действия

*2) улучшает способность к засыпанию

3) применяют при дыхательной недостаточности

4) используют при нарушении функции печени

12. СПОСОБСТВУЮТ ОТКРЫТИЮ ХЛОРНЫХ КАНАЛОВ:

*1) золпидем

2) бемегрид

*3) диазепам

4) амантадин

13. К СНОТВОРНЫМ СРЕДСТВАМ ОТНОСЯТСЯ:

1) тиопентал натрия

2) фентанил

*3) зопиклон

*4) нитразепам

14. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ НИТРАЗЕПАМА:

*1) нарушение сна

*2) эпилепсия

3) острая дыхательная недостаточность

4) усиление саливации

Психоаналептики

Эту группу психофармакологических препаратов объединяет возможность психоактивирующего ("психоэнергетического") влияния на психическую деятельность. В нее входят различные по клиническому эффекту и механизмам действия препараты из разных химических групп. По особенностям клинико-фармакологического действия различают тимоаналептики (антидепрессанты, психостимуляторы (психоактиваторы), актопротекторы и ноотропы [Александровский Ю. А., 2022].

Психостимуляторы

Психостимуляторы – психотропные вещества, активизирующие психическую и, в меньшей степени – физическую активность организма. Некоторые из них стимулируют высшие психические функции, ускоряют процесс мышления, быстро снимают усталость, сонливость и вялость, повышают мотивацию и работоспособность, повышают общительность, улучшают настроение, улучшают способность к восприятию внешних раздражителей (ускоряют ответные реакции, обостряют слух и зрение, возможность цветоразличения), повышают двигательную активность и мышечный тонус, улучшают координацию движений, повышают выносливость и немного физическую силу. Многие из препаратов этой группы способны вызывать наркотическое привыкание и пристрастие. К группе психостимуляторов могут относиться как лекарственные препараты, так и общедоступные средства (кофеин, никотин), а также запрещённые во многих странах вещества (кокаин, катинон, метамфетамин, амфетамин, однако амфетамины находят ограниченное применение в медицине в западных странах) [Психостимулятор, 2023].

Препараты других фармакологических групп, например, некоторые антидепрессанты, ноотропы, адаптогены (к примеру, женьшень, пантокрин, элеутерококк, также могут оказывать психостимулирующее воздействие [Психостимулятор, 2023].

Классические психостимуляторы усиливают катехоламиновую (дофаминовую и, менее значительно, норадреналиновую) нейротрансмиссию непосредственно повышая синаптическую концентрацию нейротрансмиттеров, и по большей части делятся на две категории: ингибиторы обратного захвата и стимуляторы выброса катехоламинов.

Ингибиторы обратного захвата блокируют транспортные белки, ответственные за транспорт высвобожденного нейротрансмиттера обратно в пресинаптический нейрон для устранения и переработки, тем самым повышая синаптическую концентрацию сего нейротрансмиттера. К ингибиторам обратного захвата дофамина относятся, среди прочих, наркотик кокаин, и лекарственные средства метилфенидат, модафинил, мезокарб и фепрозиднин.

Стимуляторы выброса, иначе, препятствуют концентрированию нейротрансмиттеров в везикулах и способствуют фосфориляции транспортных белков, что меняет направление транспорта из клетки наружу. Таким образом нейротрансмиттер постоянно «вытекает» из нервной клетки, даже при отсутствии сигнала, необходимого для везикулярного выброса. К стимуляторам выброса дофамина относятся в первую очередь производные амфетамина, включая метамфетамин и сам амфетамин.

Стимулирующее действие кофеина главным образом основано на блокировании рецепторов аденозина. Также кофеин способствует торможению активности фермента фосфодиэстеразы, разрушающего цАМФ и цГМФ, что приводит к их накоплению в клетках и вызывает адреналино-подобные эффекты.

В психиатрии психостимуляторы чаще всего применяются для терапии синдрома дефицита внимания и гиперактивности. Помимо этого, они эффективны при амотивационных состояниях и нарколепсии. При адинамической депрессии, чаще всего встречаемой при шизофрении, психостимуляторы могут сочетаться с антидепрессантами. Также показанием к применению являются апатоабулические, ступорозные и субступорозные состояния; невротические расстройства с заторможенностью; астенические состояния, сопровождаемые вялостью, апатией, сонливостью.

Показанием к применению психостимуляторов также является снижение способности к концентрации внимания, повышенная психическая утомляемость, снижение физической работоспособности и быстрая интеллектуальная истощаемость при нейроинфекциях, интоксикациях, черепно-мозговых травмах, нарушениях мозгового кровообращения, перенесённых соматических заболеваниях. Также психостимуляторы эффективны при астеноипохондрических и астено-депрессивных синдромах и алкогольном абстинентном синдроме после отнятия алкоголя. Могут применяться для повышения настроения и интереса к жизни у тяжёлых соматических больных с апатией и социальной отгороженностью [Психостимулятор, 2023].

Список психостимуляторов [Психостимулятор, 2023]:

• Фенилэтиламины, в частности

Амфетамины:

Амфетамин

Метамфетамин

MDMA (метилендиоксиметамфетамин)

Эфедрин и псевдоэфедрин

Фенилпроп аноламин

Пара-Метоксиамфетамин

Катиноны:

Катинон

Меткатин (эфедрон)

Мефедрон

Метилон

Флефедрон

Амфепрамон

Альфа-пирролидинофены

• Альфа-Пирролидинопентиофенон (a-PVP)

• 1 DPV (метилендиоксипировалерон)

Фентермин

• Оксазолины

4-Метиламинорекс

Аминорекс

Пемолин

• Производные пиперазина

мета-хлорфенилпиперазин

Бензилпиперазин

• АМПАкины

• Кокаин

• Модафинил

• Аминептин

• Норадреналин

• Кофеин

• Никотин

Астения характеризуется снижением физиологического резерва и функций многих систем организма, приводящий к повышенной уязвимости организма человека к воздействию эндо- и экзогенных факторов, с высоким риском развития неблагоприятных исходов для здоровья, потери автономности и смерти [Хроническая, 2020].

Развитие старческой астении (СА) сопровождается снижением физической и функциональной активности, адаптационного и восстановительного резерва организма, повышает риск развития неблагоприятных исходов – госпитализаций в 1,2–1,8 раза, развития функциональных дефицитов в 1,6–2,0 раза, смерти в 1,8–2,3 раза, физических ограничений в 1,5–2,6 раза, падений и переломов в 1,2–2,8 раза [Старческая, 2020].

По данным исследований распространенность СА среди проживающих дома людей 65 лет и старше в среднем составляет около 10,7 %, преастении – 41,6 %. Распространенность СА увеличивается с возрастом, достигая среди лиц 85 лет и старше 26,1 %. Синдром СА достоверно чаще диагностируется у женщин, чем у мужчин. В домах престарелых распространенность СА достигает 52,3 % [Старческая, 2020].

Рекомендуется прием препаратов витамина D (800–2000 ME) или его производных пациентам с синдромом старческой астении и дефицитом/недостатком витамина D <30 нг/мл (75 нмоль/л) с целью коррекции его уровня, профилактики падений и переломов и улучшения прогноза жизни (1В). Рекомендовано назначение антиостеопоротической антирезорбтивной терапии (алендроновой кислотой, золедроновой кислотой, деносумабом) пациентам с СА [Старческая, 2020].

Под утомляемостью, которая встречается в среднем у 40–60 % пациентов с болезнью Паркинсона (БП), понимают ощущение почти постоянной усталости, отсутствия энергии, физического и/или психического истощения.

Рекомендуется применение ингибитора моноаминоксидазы (тип В) разагилина в дозе 1 мг/сутки, антидепрессанта СИОЗС или СИОЗСН пациентам с утомляемостью и недостаточной коррекцией двигательных симптомов БП [Болезнь Паркинсона, 2022].

Тесты для самоконтроля

1. Указать психомоторные стимуляторы:

+ Фенамин

+ Меридил

– Аминолон

+ Сиднокарб

– Пирацетам

– Имизин

+ Кофеин

2. Какие механизмы действие психомоторных стимуляторов (фенилалкиламины и их аналоги)?

– Усиливают синтез норадреналина в центральных адренергических синапсах

+ Нарушают депонирование синтезированного медиатора + Тормозят обратный нейрональный захват медиатора и его экстранейрональное поглощение

– Повышают количество энергосубстратов в нейронах головного мозга

+ Ингибируют моноаминоксидазу

3. Какова реакция организма на системный прием психомоторных стимуляторов группы фенилалкиламинов?

– Кумуляция

– Сенсибилизация

+ Тахифилаксия

+ Лекарственная зависимость

4. Отметить основные показания к применению психомоторных стимуляторов

+ При остром отравлении алкоголем, наркотиками, снотворными

+ Нервно-психические заболевания, которые сопровождаются сонливостью, апатией и астенией

– Для постоянного повышения умственной и физической работе способности

+ Для устранения побочных эффектов при использовании средств угнетающего типа

– Для получения анорексигенного эффекта

+ Экстремальные условия для временного повышения умственной и физической работоспособности

5. В чем состоит механизм психостимулирующего действия кофеина?

– Возбуждает адренорецепторы

+ Блокирует аденозиновые рецепторы

+ Угнетает фермент фосфодиэстеразу

– Угнетает обратный нейрональный захват медиатора

– Способствует высвобождению медиатора из нервных окончаний

6. Отметить свойства, присущие общетонизирующим средствам:

+ Для получения эффекта требуется длительное назначение

– Эффект проявляется при однократном приеме

+ Тонизирующий эффект мягкий, без признаков возбуждения

+ Имеют низкую токсичность

– Вызывают пристрастие

+ Не вызывают пристрастия и привыкания

+ Имеют адаптогенные свойства

7. Что характерно для группы психомоторных стимуляторов?

+ Повышают умственную и физическую работоспособность при однократном приеме

+ Длительный прием приводит к истощению резервных возможностей организма

+ Снижают аппетит

+ Повышают возбудимость жизненно важных центров

+ Усиливают работу сердца и повышают артериальное давление

+ Возможно развитие лекарственной зависимости

– Лекарственную зависимость не вызывают

Антидепрессанты

Антидепрессанты – психотропные лекарственные средства, применяемые прежде всего для терапии депрессии, оказывающие влияние на уровень нейромедиаторов, в частности, серотонина, норадреналина и дофамина. У депрессивного больного они улучшают настроение, уменьшают или снимают тоску, вялость, апатию, тревогу, беспокойство, раздражительность и эмоциональное напряжение, повышают психическую активность и продолжительность сна, нормализуют аппетит (тимолептическое действие).

структуру

Антидепрессанты не вызывают улучшения настроения у человека, не страдающего депрессией.

Депрессивный эпизод (ДЭ) – аффективное расстройство, характеризующееся в типичных случаях снижением настроения, утратой интересов и удовольствия, снижением энергичности, которое может привести к повышенной утомляемости и сниженной активности. Отмечается выраженная утомляемость даже при незначительном усилии [Депрессивный, 2021]. К другим симптомам относятся сниженная способность к сосредоточению и вниманию; сниженные самооценка и чувство уверенности в себе; идеи виновности и уничижения (даже при легком типе эпизода); мрачное и пессимистическое видение будущего; идеи или действия, направленные на самоповреждение или суицид; нарушенный сон; сниженный аппетит [Международная, 1994].

Возникновение депрессивных расстройств детерминировано сочетанием множества факторов: биологических (конституционально-генетических), психологических и социальных. Среди биологических концепций традиционной является моноаминовая теория депрессии, согласно которой основным патогенетическим механизмом ее возникновения является недостаточность синаптической активности моноаминов (серотонина, дофамина, норадреналина) головного мозга [Депрессивный, 2021].

Антидепрессанты следует назначать в минимальных эффективных дозах; при отсутствии побочных эффектов или при редукции побочных эффектов в течение нескольких дней рекомендуется производить увеличение дозы в пределах стандартных дозировок до тех пор, пока симптоматика не начнет ослабевать. В случае отсутствия динамики или недостаточного эффекта (степень редукции симптоматики от 25 % до 50 %) через 3–4 недели рекомендуется наращивание дозы до максимальной [Депрессивный, 2021].

Тимоаналептический эффект обычно возникает через 3–4 недели лечения, однако в некоторых случаях, особенно при применении СИОЗС, улучшение развивается более постепенно и достижение полноценного эффекта наблюдается на 4–6-й или даже 8-й неделе. У большинства респондеров на терапию клиническое улучшение становится заметным уже в течение первых двух недель лечения. Обычно такой ранний ответ связан с более благоприятным прогнозом курсовой эффективности проводимой терапии.

Не существует доказательных данных о большей эффективности или более быстром начале действия антидепрессанта какого-либо одного класса, хотя при тяжелых, требующих госпитализации, депрессиях некоторые ТЦА (амитриптилин и кломипрамин) и венлафаксин оказываются несколько эффективнее, чем селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). В отношении антидепрессантов второго поколения сравнительный мета-анализ показал, что миртазапин, эсциталопрам, венлафаксин и сертралин были несколько более эффективны, чем дулоксетин, флуоксетин, флувоксамин и пароксетин [Депрессивный, 2021].

Антидепрессанты из классов СИОЗС, СИОЗСН, а также другие средства второго и третьего поколений в целом переносятся лучше, чем препараты первого поколения (ТЦА), что способствует уменьшению вероятности самостоятельного отказа пациентов от их приема.

Таблица 3

Рекомендуемые дозы антидепрессантов [Депрессивный, 2021]

Пациентам с легким ДЭ рекомендовано назначение антидепрессанта в пероральной форме: СИОЗС, с умеренным ДЭ – назначение СИОЗС, СИОЗСН, миртазапина, агомелатина и вортиоксетина, с тяжелой формой ДЭ без психотических симптомов – назначение антидепрессанта с широким спектром нейрохимического механизма действия: СИОЗСН, миртазапин, ТЦА, обладающих несколько большей эффективностью при депрессии тяжелой степени по сравнению с СИОЗС (1А). Предпочтение в силу лучшей переносимости следует отдать СИОЗСН (венлафаксин, дулоксетин, милнаципран) либо миртазапину, а потом ТЦА (имипрамин, амитриптилин, кломипрамин). СИОЗС и гетероциклицеские препараты первого поколения (пирлиндол, пипофезин, тразодон), обладающие несколько лучшей переносимостью, но и меньшей эффективностью, являются препаратами второго выбора [Депрессивный, 2021].

Стратегия перевода на терапию неселективными ингибиторами моноаминооксидазы не используется вследствие неблагоприятного соотношения риск-польза (в частности, возможности развития гипертонического криза). Тем не менее, в ряде случаев перевод на ИМАО-А, обладающие обратимым и селективным действием (пирлиндол), может дать быстрый положительный эффект, поскольку речь идет о совершенно другом механизме действия и стимулировании выброса в синаптическую щель всех трех моноаминовых нейромедиаторов.

Всем пациентам с резистентностью к антидепрессивной монотерапии рекомендована комбинированная терапия с использованием сочетаний антидепрессантов с комплементарными механизмами действия для достижения синергического тимоаналептического эффекта: комбинирование ТЦА и СИОЗС; комбинирование ингибитора обратного захвата моноаминов (СИОЗС, СИОЗСН или ТЦА) с антидепрессантами, блокирующими альфа-2-адренергические ауторецепторы (например, миртазапин, миансерин) (1А). К негативным сторонам данной стратегии следует отнести повышенный риск взаимодействий между используемыми препаратами, усиление побочных эффектов и более высокие экономические затраты. Наиболее значителен риск возникновения антигистаминовых побочных эффектов (прибавка веса и избыточная седация) и антихолинергических побочных эффектов (снижение концентрации внимания и спутанность). Следует избегать сочетания ИМАО-А с СИОЗС и другими серотонинергическими антидепрессантами (например, кломипрамин, венлафаксин) вследствие потенциальной возможности развития серотонинового синдрома [Депрессивный, 2021].

При присоединении любого антипсихотика 2 поколения возрастает общее число побочных эффектов, включая гиперпролактинемию, метаболические нарушения (увеличение массы тела, дислипидемия, нарушение углеводного обмена), лейкопению, седацию и сонливость, антихолинергические и экстрапирамидные побочные эффекты, что требует тщательной оценки отношения риск/польза при их использовании вместе с антидепрессантами.

При лечении терапевтически резистентной депрессии, рекомендуемой стартовой дозой арипипразола является 5 мг/сут с возможным последующим повышением дозы до максимальной 15 мг/сут. Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении арипипразола являются экстрапирамидные расстройства, акатизия и увеличение веса. Рекомендуемой стартовой дозой кветиапина является 50 мг/сут с возможным повышением дозы до 100–300 мг/сут. Максимальная доза не должна превышать 600 мг/сут. При этом необходимо учитывать возможность появления седации и набора веса [Депрессивный, 2021].

При применении оланзапина в целях аугментации эффекта флуоксетина рекомендуемый диапазон доз составляет 5–10 мг/сут. Наиболее часто возникают такие побочные эффекты, как увеличение веса, седация и повышение пролактина. Что касается применения рисперидона при аугментации антидепрессивной терапии, рекомендуемой стартовой дозой является 0,5 мг/сут, диапазон доз составляет 0,25–3 мг/сут. Следует учитывать возможность развития гиперпролактинемии и экстрапирамидных расстройств.

Всем пациентам с резистентностью к антидепрессивной монотерапии рекомендована аугментация эффекта солями лития (лития карбонатом) в дозе >800 мг (или в дозе, достаточной для достижения концентрации лития в сыворотке >0,5 мкмоль/л) (1В).

Даже небольшие дозы солей лития (концентрация лития в сыворотке 0,5–0,8 ммоль/л) в течение нескольких дней могут привести к улучшению в состоянии больного. Курс терапии не превышает 2–4 недель, однако в случае достижения эффекта терапию следует продолжить в течение нескольких месяцев. Считается, что соли лития могут изменять рецепторную чувствительность постсинаптической мембраны и усиливать действие серотонина [Депрессивный, 2021].

Комбинировать антидепрессант с солями лития нужно осторожно, поскольку повышенные дозировки могут привести к развитию нейротоксических реакций (миоклония, атаксия, возбуждение, спутанность), а при сочетании с аминокислотой L-триптофаном (биологически активная добавка) («ньюкаслский» или «серотониновый» коктейль) – к серотониновому неврологическому синдрому. Кроме того, нежелательные явления при терапии солями лития включают кардиотоксичность, нефротоксичность, тиреотоксичность и прибавку веса. По причине узкого терапевтического диапазона требуется регулярный контроль концентрации лития в крови.

Пациентам с резистентностью к антидепрессивной монотерапии при наличии дополнительных симптоматических показаний (например, тревоги, фобиях, ипохондрических и психотических симптомах) рекомендована аугментация эффекта антипсихотиками 1 поколения, включая присоединение к антидепрессанту: – сульпирида (2В).

Пациентам с резистентностью к антидепрессивной монотерапии рекомендована аугментация эффекта антидепрессантов противоэпилептическими препаратами: ламотриджином в начальной дозе 25 мг/сут с постепенным повышением до 200 мг/сут (1А) или карбамазепином в дозе 400–800 мг/сут (2В) [Депрессивный, 2021].

Комбинация оланзапина с флуоксетином должна применяться с осторожностью у пациентов с избыточным весом, ожирением или метаболическим синдромом. Не показана комбинация оланзапина или рисперидона с карбамазепином, в связи с их интеркуррентным действием на уровне печеночных ферментов.

Период снижения дозы антидепрессанта может занимать нескольких дней, недель или даже месяцев, в зависимости от дозы, продолжительности лечения и фармакологических свойств препарата, а также особенностей состояния пациента. Необходимостьпостепенного снижения дозы обусловлена возможностью развития синдрома отмены. Риск развития синдрома отмены тем выше, чем больше выражены антихолинергические свойства препарата, выше используемая доза и чем длительнее период приема. Среди антидепрессантов новой генерации симптомы отмены наиболее характерны для венлафаксина и СИОЗС с коротким периодом полувыведения (пароксетина), и менее характерны для флуоксетина. Резкая отмена ТЦА может вызвать холинергический феномен «отдачи» (миалгия, схватывающие боли в животе) [Депрессивный, 2021].