Алексей Макарушин
Парадоксы эволюции. Как наличие ресурсов и отсутствие внешних угроз приводит к самоуничтожению вида и что мы можем с этим сделать
Физическая нагрузка как умственный труд
Определенно, в какой-то момент столь перспективных рассуждений необходимо останавливаться и делать своего рода дисклеймеры, повторные охранительные оговорки, дополнительные к той, что дана в предисловии. Физические нагрузки на самом деле активируют сотни генов в мышечных клетках. Образующиеся молекулы могут опосредовать сотни физиологических и биохимических эффектов. Выраженность эффектов определяется одновременным действием сотен других молекул (факторов). Протянутая виртуальная нить взаимодействий от вызванных физической нагрузкой повреждений к эндокринным факторам, модулирующим работу митохондриона, и далее к функциональным проявлениям в разных органах и тканях – одна из тысяч подобных «нитей», взаимообусловливающих работу организма. Но надо отметить, что рост и деградация мышечной ткани в зависимости от упражнений гораздо более выражены у лабораторных животных и, скажем, лошадей, чем у человека. Аналогично замена белой жировой ткани бурой с последующим ее исчезновением при физических нагрузках также более выражена у животных, чем у человека, у которого с этим процессом все непросто, что мог наблюдать каждый, кто пытался сбросить собственный вес при помощи фитнеса. В целом выраженность эффектов иризина у мышей на один-два порядка превосходит таковую у человека (есть мнение, что у человека он вообще мутантен и не вполне функционален (Raschke S. et al., 2013)). Но раз названная нить с различной степенью убедительности прослежена уже в сотнях исследований, то можно с достаточной уверенностью заявить, что она уже вполне «толстая и красная», чтобы ее рассматривать достаточно серьезно.
А если несерьезно, то в связи с деятельностью сигнальных молекул-агитаторов можно и старый советский анекдот 30-х годов рассказать по-новому.
Приезжает в нервную клетку комиссар – молекула BDNF, и прямо к хромосоме 17, где-то в район локуса 17q21.1, собирает вместе экзонов с интронами в большой прокуренной избе. Кладет на стол наган и говорит: «Хотите вы или нет, а работать вы теперь будете в колхозе – в одном большом гене, чтобы наша великая нервная клетка могла получать правильные сигналы из центра. И пока все в ген не запишетесь, из избы не выйдете. Попыхтели мужички-экзоны цигарками, повздыхали, да и записались в ген, выбрали председателя-промотора. А комиссар из избы не выпускает, говорит: «Все у нас по закону должно быть, должны вы новому работающему гену-колхозу сами название придумать – настоящее, революционное». Сидят мужички, цигарки крутят, ничего сказать не могут. И тут с заднего ряда говорит один: «А давайте назовем его «допамин-энд-ЦЭМП-регулейтид ньюронал фосфоупротеин ферти-ту». Комиссар почесал наганом затылок: «Я уважаю, конечно, допаминэргические пути регуляции, Пол Грингард, Нобелевская премия 2000 года, все дела, но почему ДЭйАрПиПи ферти-ту? По циркуляру ЭйчДжиЭнСи ген вашего белка называться должен ПиПиПи-ВанАрВанБи». «Да уж больно ДЭйАрПиПи ферти-ту на «Задерите вас черти» похоже».
Даже вне прямой связи с иризином имеется огромное число работ, демонстрирующих убедительную связь физических упражнений, уровня BDNF и познавательной функции человеческого мозга. Хотя и здесь впервые наиболее эффектное действие физической нагрузки было показано именно на мышах: мыши просто бегали в колесе, и в их гиппокампе появлялись новые нейроны, которые сверхактивно строили связи. Однако аналогичные эффекты у человека имеют свои особенности: они более заметны в пожилом возрасте, именно у пожилых улучшают показатели высшей нервной деятельности и существенно снижают риск развития возрастных нейродегенеративных заболеваний типа болезни Альцгеймера. Вновь вспоминая максиму Феодосия Добржанского «Ничего в биологии не имеет смысла кроме как в свете эволюции», можно поставить вопрос, а какой эволюционный смысл этого феномена для человека, для его здоровья? Отвечая на подобный вопрос, Дэвид Райхлен и Джин Александер выстраивают следующую логику рассуждений (Raichlen D. A. and Alexander G. E, 2020, 2019, 2017):
1. На самом деле физические упражнения для человека изначально не только физическая, но и умственная деятельность.
2. Переход от передвижения на четвереньках к прямохождению (отдельный вопрос, чем вызванный) стал для наших предков сложной интеллектуальной задачей: необходимо было одновременно балансировать, координировать все движения и одновременно наблюдать за окружающей средой.
3. Из-за климатических изменений около 2 млн лет назад, когда климат стал более сухим и холодным, изменился образ жизни некоторых гомининов (предков человека и наиболее приближенных к нему человекообразных обезьян – шимпанзе, горилл): они перешли от растительного питания к охоте и собирательству, в связи с чем кратно вырос уровень аэробной нагрузки по сравнению с другими приматами. И этот образ жизни сохранялся на протяжении практически всех последних 2 млн лет, переход к земледелию и скотоводству произошел всего около 10 тысяч лет назад, по эволюционным меркам – только что. Охота и собирательство еще более усилили требования к многозадачности: необходимо прекрасно ориентироваться в пространстве, накапливать опыт, невербально (по сути – эмоционально) коммуницировать с коллегами. А уж когда по каким-то причинам появились задатки речи, – сформировалась подлинная лавина развития когнитивных способностей.
4. Сверхнагрузки на мозг при добыче еды у человека, как и у его прямоходящих предков, сочетались со сверхнагрузкой на мышцы и требовали сверхисточников энергии, которые, по-видимому, было крайне невыгодно использовать в иное время. Поэтому функциональная нить от возрастания физической нагрузки к быстрому улучшению мозговой деятельности, по крайней мере связанной с гиппокампом, у предков людей закрепилась и развилась, в отличие от других приматов, включая эволюционно близких к человеку шимпанзе и бонобо.
Александер и Райхлен в итоге делают вывод, что для улучшения функции мозга более эффективны физические упражнения, сочетающиеся с увеличенной когнитивной нагрузкой – как минимум это бег по пересеченной местности, лучше – игровой комбинационный спорт, практически идеально – горный велосипед, и лучше всего – скандинавская ходьба с одновременным решением в уме уравнений с комплексными переменными. Последнее, разумеется, интерпретация автора, которому трудно удержаться от анекдота, демонстрирующего наилучшую BDNF-зависимую активацию гиппокампа при физической нагрузке.
Торговый центр «Эдем» в новосибирском Академгородке. В коридоре уборщица со злостью со всей силы натирает шваброй пол и кричит в телефон, прижатый плечом к уху: «Алена, б**ть, ты совсем е***сь?! Ну как так можно? О***ли вы там, что ли? Сколько раз тебе говорила, умоляла: не умеешь – не сокращай обе части тригонометрического уравнения на функцию, содержащую неизвестную! Ты теряешь корни, б**ь!!! Ну Алена!!!».
Гораздо легче удержаться от спекуляций на тему непрослеживаемой корреляции физического и умственного развития, а также связанных с мышечной массой гендерных межполовых различий в высшей нервной деятельности.
Почему так трудно похудеть на беговой дорожке?
К рассуждениям на тему эволюционной значимости энергетических затрат, связанных с физической и умственной деятельностью, следует добавить несколько фактов, установленных в антропологических исследованиях Германа Понцера, которые сделают эволюционную картину более полной.
Герман Понцер использовал в своих исследованиях широко применяемый ныне так называемый метод «дважды меченной воды»: испытуемые в течение нескольких суток пьют определенное количество воды, меченной стабильными изотопами водорода (дейтерием) и кислорода (кислород-18). Затем в моче измеряется количество изотопов, из этого результата высчитывается количество выделенного углекислого газа, а из количества углекислого газа высчитывается суточный расход энергии.
Метод может показаться слишком косвенным, но по факту он оказывается более прямым и точным, нежели используемые ранее методы термометрии в камере или тем более расчеты по эмпирическим формулам типа Миффлина-Сан Жеора, Харриса-Бенедикта, Кетча-МакАрдла, Тома Венуто и Всемирной Организации Здравоохранения. Понцер с коллегами исследовали энергетические расходы человеческих популяций с принципиально разным образом жизни и соответствующей разницей в уровне физической активности: танзанийской народности хадзу, живущей охотой и собирательством, и жителей мегаполисов США и ЕС, живущих интернетом и шопингом. Полученные группой Понцера результаты показали, что вопреки расхожим представлениям количество «сжигаемых» людьми за сутки калорий практически не зависит от уровня их физической активности. И в то же время люди «сжигают» намного больше калорий, чем ближайшие эволюционные родственники – крупные приматы. Полученные результаты дали ключ к двум, казалось бы, разным, но на самом деле тесно связанным загадкам:
• Почему, как упоминалось выше, у человека и его непосредственных предков физические нагрузки плохо способствуют похуданию?
• Как возникли метаболические отличия людей от ближайших «родственников» – гомининов?
В частности, результаты этого и других смежных исследований показали, что среднесуточный расход энергии много двигающихся и/или занимающихся тяжелым физическим трудом полупервобытных охотников Танзании или полукрепостных крестьян Гватемалы, Гамбии и Боливии почти не отличается от ведущих сравнительно гедонистский образ жизни менеджеров и клерков Нью-Йорка, Лондона или Берлина.
Аналогично в исследовании METS (Modelling the Epidemiological Transition Study) не найдено выраженной связи между уровнем суточной активности людей, измеряемым популярными фитнес-трекерами, и реальным среднесуточным уровнем метаболизма. В среднем превышение расхода энергии умеренно активных людей над расходом «лежебок» составляло около 200 ккал. Да, расход энергии в моменте может увеличиваться или уменьшаться весьма значительно, но в среднем за сутки и тем более за больший период времени люди расходуют приблизительно один и тот же уровень энергии с учетом пола, веса, роста и возраста. К сожалению, пока не совсем ясно, за счет каких механизмов человеческому организму удается экономить и в итоге выравнивать средний расход энергии.
Предполагается, что, с одной стороны, эволюционно у человека закрепился вообще несколько более высокий уровень метаболизма, чем у эволюционных родственников. С учетом размеров тела, уровней физической активности, доли жира и прочих факторов человек потребляет и расходует за день на 400 ккал больше, чем обыкновенный и карликовый шимпанзе, а тем более гориллы и орангутаны. Одной из причин могут быть увеличенные расходы на мозговую деятельность, связанные, например, с повышенной социализацией человека. Возникновение у человека специфической психологической патологии – депрессии – иногда связывается с чрезмерным расходом энергии вследствие увеличения мозговой деятельности, направленной на решение проблем социализации, то есть является важным адаптационным (эволюционным) приобретением (Andrews P. W. and Thomson J. A. Jr., 2009). Причем деятельности в итоге безрезультативной, ведущей к бесконечному «пережевыванию» ситуации, руминированию (рис. 9). Но, как считает профессор психологии из Университета Вандербилда Стивен Холлон, «мучительные самокопания – не следствие депрессии, а причина ее развития» (Stix G., 2021). Кроме того, крайне важным, но не бесспорным является и сам тезис о болезни (а депрессия, безусловно, болезнь) как возможном инструменте адаптации (БОН: глава XIV).
С другой стороны, у людей сформировались механизмы, позволяющие пиковое увеличение расхода энергии компенсировать последующим «скрытым» сокращением уровня метаболизма. Увеличение физической активности, возможно, дает сигнал сокращению расхода энергии во внутренних метаболических процессах, например связанных с поддержанием воспаления, пищеварительной деятельности и прочих некритических процессов, но не мозговой деятельности, для поддержания которой, напротив, стимулируются механизмы, обеспечивающие ее работоспособность в условиях ограничивающихся ресурсов. Возможно, у людей «зажатый» эффект иризина в отношении белой жировой ткани является проявлением общей стратегии метаболизма на экономию ресурсов, затрудняющим простое разбазаривание драгоценной энергии через теплообразование за счет «сбрасывания» протонного градиента по UCP-зависимым каналам. Человеческий организм оказывается более толерантным к «контрреволюционному кулацкому элементу» – белой жировой ткани, чем советская власть. Для стабилизации энергетического баланса он использует более либеральную политэкономическую линию жесткой государственной экономии и стимулирования предложения, то есть гарантии стабильного поступления энергии с пищей за счет поведенческих механизмов: совместной охоты на крупных животных, обобществления ресурсов, разделения общественного труда для выделения ресурсов для предварительной обработки пищи с целью ее лучшей усвояемости и т. д.
Рис. 9. Чрезмерный расход энергии при развязывании «узлов социализации» как возможная причина депрессии
То, что физические упражнения у человека сами по себе практически не влияют на снижение веса, совершенно не означает, что они не нужны; наоборот, они критически необходимы для поддержания нашего здоровья.
Понцер сравнивает необходимость движения для людей с пассивным дыханием у акул: у этих хищников в процессе эволюции выработалось крайне агрессивное пищевое поведение; охотясь, они без остановки плавают и днем, и ночью. Постоянное движение вперед обеспечивает постоянное заглатывание воды и пропускание ее через жабры, что эволюционно привело к утрате развитой жаберной мускулатуры. Это позволяет экономить энергию, но ведет к необходимости постоянного движения: остановившись, многие виды акул «задыхаются». Последствия гиподинамии для человека гораздо менее стремительны, но не менее губительны. Однако, в отличие от акул, движение еще не стало для человека комфортным состоянием, подавляющему большинству из нас приятнее находиться в состоянии умеренного покоя. По выражению палеонтолога Нила Шубина, в строении и функционировании каждого из нас можно увидеть наших эволюционных предков, в анатомии, например «внутреннюю рыбу» (Neil Shubin, 2008). В свою очередь, по мнению Германа Понцера, «внутренняя обезьяна» в нашей физиологии зовет нас в потерянный рай жизни в джунглях, где, как и наши двоюродные братья шимпанзе и гориллы, можно 8–10 часов в день тратить на отдых, груминг и еду, спать 9–10 часов, бродить взад-вперед не более 3 км и пролезать вверх-вниз не более 100 м. Но почему-то около 2 млн лет назад наши непосредственные предки-гоминины буквально выбежали из этого рая. И только около 200 лет назад человечество начало снова физически «приостанавливаться». Для застрявшей в комфорте части человечества движение снова становится жизненно необходимым хотя бы для того, чтобы не набирать вес в ожирении (и это не противоречит тому, что физические упражнения сами по себе, без сокращения диеты, плохо справляются с УЖЕ накопившимся ожирением), предотвращать кризис иммунной системы, особенно в пожилом возрасте, поддерживать когнитивную функцию, противостоять, в конце концов, сердечно-сосудистым заболеваниям – главной причиной смертности в XXI веке.
Толкаем гири, но не забываем про соседей
Однако продемонстрированное влияние физических упражнений как горметического стресса на состояние здоровья умножается на 0 или на 10 одним очень важным фактором, находящимся в настоящее время в фокусе внимания сотен исследовательских групп – состоянием микробиома, в первую очередь микробиома кишечника. Микробиом может в значительной степени модулировать физиологическую результативность физических упражнений через ряд сравнительно хорошо исследованных механизмов, связанных, например, со стимуляцией вегетативной нервной системы. Реакция на стресс, в том числе горметический, определяется статусом этой системы, находящейся под постоянным влиянием оси взаимного влияния «мозг-кишечник», где роль ведущего канала взаимодействия играет блуждающий нерв. Функциональность этой оси также «администрируется» через выработку нейротрансмиттеров, таких как гамма-аминомасляная кислота (ГАМА), нейропептид Y, серотонин, а также биологически сверхактивных короткоцепочечных жирных кислот, и оборот этих соединений в значительной степени контролируется кишечной микрофлорой (БОН: глава VIII). Фундаментально кишечная микрофлора также контролирует всасывание питательных веществ, то есть, по сути, общее поступление энергии в организм хозяина.
Менее исследованным, но более интересным, и, на мой взгляд, гораздо более многообещающим в силу возможного синергического эффекта на здоровье является обратное влияние физических упражнений на состав и состояние микрофлоры. Наиболее часто в результате систематических физических упражнений (см. обзор Clark A., Mach N., 2016) исследователи обнаруживают рост микробного разнообразия кишечника, снижение соотношения Firmicutes/Bacteroidetes (хотя есть и прямо противоположные результаты), увеличение содержания бактерий рода Akkermansia и бактерий-производителей масляной кислоты, то есть всего того, чего энтузиасты главенства кишечного микробиома в его симбиозе с человеком пытаются достичь самыми разнообразными и неординарными способами, включая пересадку кала от «здоровых» индивидуумов больным.
В качестве предполагаемых механизмов различные группы исследователей называют ускорение транзита пищи через ЖКТ (Oettlé GJ, 1991), изменение профиля желчных кислот (Hagio M. et al., 1985), увеличение выработки короткоцепочечных жирных кислот (Cerda B., 2016), модулирование сигнальных путей клеточных иммунных toll-like рецепторов (Fracaux M., 2009; Frosali S., 2015), изменение уровня защитных секреторных иммуноглобулинов А (Viloria M. et al., 2011), количества В-лимфоцитов и CD4+ Т-лимфоцитов, и даже, парадоксальным образом, через вызванную нагрузками потерю веса (Turnbaugh P. J. et al., 2006). Остается вопрос, какой из механизмов в этой сложной комбинации эффектов все-таки является ведущим. Связующим звеном взаимного влияния физических упражнений на кишечный микробиом и микробиома на эффективность упражнений может оказаться, например, обнаруженное торможение выработки белков теплового шока в клетках кишечного эпителия в результате длительных упражнений, что ведет к упрочению плотных связей между ними и снижению проницаемости кишечника (Dokladny K. et al., 2016; Mailing L. J., 2019).
Не будет удивительным, что взаимное положительное влияние микрофлоры и клеток кишечника в значительной степени опосредованно митохондриями последних, что особенно проявляется в ходе физических нагрузок (Clark A. and Mach N., 2017). Так, микрофлора снабжает митохондрии их любимыми короткоцепочечными жирными кислотами (КЦЖК) – масляной (бутиратом) и уксусной (ацетатом). Благодаря бутирату «накачанные» митохондрии активнее вырабатывают PGC-1α и АМРК, что в данном случае «успокаивает» провоспалительный настрой клетки, связанный с NF-кВ, и стимулирует биогенез митохондрий (нарастание их количества и массы). Кроме того, вместе с вторичными желчными кислотами КЦЖК позволяют выстроить в просвете кишечника оптимальный окислительно-восстановительный потенциал, необходимый как для наилучшей производительности ЭТЦ, так и самочувствия кишечных бактерий. Благодаря оптимизированной функции митохондрий, в свою очередь, улучшаются иммунные свойства слизистой кишечника, ее способность противостоять возможному вторжению патогенов. Очень важным комплексным эффектом нормально функционирующих митохондрий в клетках кишечной стенки является нормализация ее проницаемости.
Летучие мыши, чей образ жизни, как обсуждалось, в плане физической нагрузки достаточно сильно отличается от остальных млекопитающих, также весьма основательно отличаются от других млекопитающих и по типичному составу микрофлору, приближаясь в этом отношении к птицам – животным, в чем-то более к ним близким по образу жизни и характеру физической нагрузки (Lutz H. L. et al., 2019).
В итоге оказывается, что физическая нагрузка в качестве горметического стресса, действуя на весь организм в самом широком смысле, то есть включающем его микробиом, запускает процесс благотворной адаптации также всего организма в самом широком смысле, что может как кратно увеличивать, так и нивелировать эффективность нагрузки. Это простое рассуждение приводит к необходимости постараться рассмотреть вопросы энергии и движения, в том числе движения эволюции, в контексте постоянного тесного взаимодействия взаимозависимых геномов.