Алексей Макарушин
Парадоксы эволюции. Как наличие ресурсов и отсутствие внешних угроз приводит к самоуничтожению вида и что мы можем с этим сделать
Естественный отбор и квантовые явления
Если сопоставить все эти рассуждения, можно предположить, что естественный отбор миллиарды лет работал над тем, как сопоставить все возможные квантовые эффекты среагированием на неопределенности окружающей среды. Жизнь вполне может продолжаться без чрезмерного стресса как реакции на вновь возникшую неопределенность. Однако очень вероятно, что ее устойчивость будет снижаться при полном отсутствии возмущающих воздействий, то есть при удалении ключевого фактора, поддерживающего структуру и естественный отбор устойчивых к стрессу систем. Похоже, что при адекватном уровне стресса обеспечивается наиболее эффективное функционирование системы. Основным маркером этого является здоровье митохондрий, играющих ведущую роль в процессе старения.
Некоторые данные из литературы указывают, что продолжительность жизни человека может быть запрограммирована на уровне около 125 лет с пределом бессимптомного старения на уровне 95 лет (Le Bourg E., 2012; Robertson H. T. and Allison D. B., 2012; Weon B. M., 2015). Показатель старения – величина изменяемая, что, в частности, ведет к нынешней ситуации «ускоренного старения» в среде, провоцирующей ожирение (Kaeberlin M. et al., 2015; Lane N., 2003; Salminen A. et al., 2008, Franceschi C. et al., 2000). В то же время это открывает возможности для «здорового старения».
Достаточно давно замечено, что ограничение поступления калорий в организм, предположительно подавляющее репродуктивность, но увеличивающее долголетие, в результате улучшает соматическое функционирование и угнетает чрезмерное воспаление (Speakman J. R. and Mitchell S. E., 2011). Речь, скорее, идет не об улучшении соматического функционирования самого по себе, а о вызванном за счет сниженного поступления энергии замедлении старения. По сути это вторичный эффект увеличенного уровня аутофагии и апоптоза, отвлекающих ресурсы, предназначавшиеся для поддержки репродукции (Adler M. I. and Bonduriansky R., 2014). Но при запрограммированной продолжительности жизни за период бессимптомного старения могут отвечать открытые в последние годы эпигенетические механизмы (Baker D. J. et al., 2016; Lowe D., 2016). В этих механизмах митохондрион участвует самым непосредственным образом: помимо непосредственного «контроля смерти» через апоптоз, он также контролирует эпигенетическую наследственность, как описывалось в предыдущей главе, через некоторые промежуточные продукты цикла Кребса (Wallace D. C. and Fan W., 2010; Salminen A. et al., 2014). Уровень воспаления в организме, в свою очередь, модулирует работу «карусели» этого цикла, повышая, в частности, уровень АФК (West A. P. et al., 2011). Замечено, что чем относительно более долгоживущим является вид, тем эффективнее его ЭТЦ, что выражается в том числе в меньшем образовании АФК, требующим меньшего вовлечения механизмов антиоксидантной защиты и репарации ДНК (Barja G., 2013). Возрастное ухудшение функций митохондрий имеет отношение к механизму так называемого храповика Мюллера.
Храповик Мюллера (или Меллера, Muller’sratchet) – необратимое накопление вредных мутаций при отсутствии рекомбинации генов (например, в форме полового размножения), приводящее к постепенной потере приспособленности и гибели популяции. Эффект заметнее всего проявляется в небольших популяциях, где особенно заметен генетический дрейф. Митохондрии в принципе можно считать такой небольшой бесполой популяцией.
Этот механизм позволяет накапливаться мутациям в митохондриальной ДНК и постепенно тормозит экспрессию генов, определяющих функционирование митохондрий. В то же время он увеличивает экспрессию генов, контролирующих врожденный иммунитет (Tower J., 2015). Экспериментальные свидетельства подтверждают явное нарастание с возрастом гетероплазмии (по сути – разнообразия) в митохондриальной ДНК соматических клеток (Li M. et al., 2015). Это подтверждает самые тесные взаимоотношения между функционированием митохондрий, квантовой эффективностью и старением.
Митохондрии и старение
Почти 10 лет назад, в 2013-м, были сформулированы 9 признаков старения, практически общепризнанные к настоящему времени (Carlos López-Otín et al., 2013):
1) нестабильность генома;
2) укорочение теломер;
3) эпигенетические изменения;
4) нарушение протеостаза;
5) дерегуляция восприятия питательных веществ;
6) митохондриальная дисфункция;
7) клеточное старение;
8) истощение пула стволовых клеток;
9) изменение межклеточного взаимодействия.
Александр Фединцев и Алексей Москалев (Fedintsev А. and Moskalev А., 2020) называют дополнительным признаком старения накопление случайных изменений межклеточной среды, обозначаемую как неферментативная модификация долгоживущих молекул межклеточного матрикса (10).
Разумеется, все эти признаки тем или иным образом взаимосвязаны. Легко можно заметить, что большинство этих признаков, если не все, в той или иной мере связаны с работой митохондрий (хотя сама по себе дисфункция митохондрий не ведет автоматически к проявлению всех остальных признаков старения, то есть, собственно, к самому старению).
Джеймс Чапмен, Эдвард Филдер и Жоан Пассос (James Chapman, Edward Fielder and Joao F. Passos, 2020) считают ключевой в развитии старения именно связку дисфункции митохондрий и клеточного старения (сенесценции). Сенесцентные («резко состарившиеся») клетки характеризуются не только полной остановкой клеточного деления (что было бы достаточно естественно для полностью дифференцировавшихся клеток), но и переходом в так называемое SASP состояние (Senescence Associated Secretory Phenotype – секреторный фенотип, ассоциированный со старением). Сенесцентные клетки секретируют вовне огромное количество провоспалительных цитокинов, хемокинов, протеаз и факторов роста, что оказывает негативное влияние на их непосредственное окружение и даже может отражаться на состоянии достаточно удаленных органов и тканей. Это может вести как к возникновению воспалительных, так и опухолевых процессов, и через это, к развитию типичных возрастных заболеваний. В животных моделях своевременное удаление сенесцентных клеток из определенных органов и тканей замедляет или даже останавливает прогресс таких возрастных патологий. На сегодняшний день или в клинических, или в модельных исследованиях связь накопления сенесцентных клеток с развитием патологии показана для порядка двух десятков возрастных заболеваний – от атеросклероза и аллопеции до остеопороза и саркопении.
Нужно отметить, что метаболически сенесцентные клетки даже более активны, чем нормальные, они поглощают больше кислорода, быстрее окисляют углеводы и липиды, производят больше энергии и АФК. В то же время их уровень антиоксидантной защиты и вообще устойчивости к апоптозу весьма высок. В каком-то смысле их можно назвать неубиваемыми «зомби-клетками», и соседство с ними весьма токсично и также может вести к «зомбированию». Основной версией возникновения сенесцентных клеток считаются различного рода стрессовые для клетки ситуации, например оксидативный стресс, активация внутренних онкогенов или модификации хроматина (Kuilman T., 2010). Можно даже предполагать, что это неудачная или незаконченная попытка спонтанного «беспричинного» самоубийства клетки, обусловленного, в частности, необходимостью гарантированного самоуничтожения в случае начала ракового[4] перерождения. Возможно, это может быть судьбой не собственно апоптической клетки, а клетки-чистильщика, фагоцита-скэвенджера, пришедшей «подчищать» место клеточного самоубийства (БОН: глава XII). Дело в том, для сенесцентных клеток характерна высокая экспрессия на поверхности универсальных рецепторов CD36 (Saitu M. et al., 2018), а в обычных условиях таким свойством обладают в том числе многие фагоциты-чистильщики. Возможно, какие-то события на месте заставляют фагоцит сначала «зомбироваться» самому, а далее «зомбировать» свое окружение, заставляя соседние клетки повторять свой SASP фенотип, что могло бы напоминать прионное инфицирование (когда прионы – извращенные белки-укладчики – заставляют вступившие с ними в контакт другие восприимчивые белки так же извращенно укладываться и укладывать других БОН: глава VI).
В любом случае, как считается, сенесцентное состояние определенно предотвращает опухолевое развитие (Campisi J., 2001). То есть для целого организма лучше сенесцентное зомби, чем раковый годзилла-оборотень. Оба монстра «не боятся смерти», ни своей, ни чужой, и поэтому, как часто бывает, именно такие «не боящиеся смерти» элементы представляют особую опасность для «общественного порядка».
Есть предположение, что преходящее (временное) сенесцентное состояние, когда сенесцентные клетки в итоге тем или иным способом все-таки удаляются из организма, играет положительную роль в ряде острых процессов: например, заживления ран, восстановления ткани и в ходе эмбрионального развития (Munoz-Espin D., 2013; Demaria M., 2014) – своеобразное повторение сюжета «Отряда самоубийц» (Дэвид Эйер, 2016), когда «отмороженные» антисоциальные элементы в силу своей разрушительной эффективности были привлечены к выполнению задач «спасения мира», а потом уничтожены или возвращены в места постоянной изоляции. Сохраняющаяся же персистенция сенесцентных клеток неизбежно ведет к развитию хронического воспаления, которое само по себе давно считается важнейшей причиной нарушения в работе митохондрий, ведущих к ускорению старения. Сочетание хронического воспаления и старения вообще уже многими исследователями считается единым процессом – inflammaging («староспаление»). Подавление хронического воспаления, соответственно, может вести к замедлению старения. Лучшим способом добиться этого может стать применение горметических факторов, таких, например, как тренировки (БОН: глава IV) и удаление факторов, стимулирующих воспаление, таких, как ожирение. Умеренное (горметическое) стрессовое воздействие на митохондрии ведет к ответной адаптивной реакции, улучшающей их эффективность (Tapia P. C., 2006). Тем не менее воспаление, развивающееся в ответ на инфекцию и инициирующее восстановление нанесенных инфекцией повреждений, использует для этой задачи митохондрии, изменяя их функционирование на усиленную выработку АФК (WestA. P. et al., 2011). Хотя адекватный воспалительный ответ критически важен для выживания, он может быстро ускорять процесс старения, если становится хроническим. Таким образом, оптимальное здоровье не должно рассматриваться просто как отсутствие заболеваний, но, скорее, как постоянное формирование все более надежной системы, все более способной поддерживать гомеостаз перед лицом различных угроз и вызовов. Предполагается, что гормезис отбирает наиболее эффективные ЭТЦ, которые замедляют неизбежную петлю положительной обратной связи: воспаление ведет к митохондриальной дисфункции, митохондриальная дисфункция стимулирует воспаление.
Возможная квантовая механика эволюции
Эволюция также производит отрицательный отбор неэффективных ЭТЦ. Возникшие на основе ЭТЦ врожденная иммунная система и программируемая клеточная смерть – это древнейшие механизмы защиты, возникшие еще у прокариот (Allocat N. et al., 2015; Marraffini L. A., 2015; Heussler G. E., 2015). Постоянная тонкая поднастройка ЭТЦ, необходимая для выживания видов, следовательно, также должна быть очень древним механизмом. Очень вероятно, что она построена на некоторых квантовых эффектах, а для современных теплокровных животных включает основанное на них регулирование температуры.
КВАНТОВЫЕ ЭФФЕКТЫ В БИОЛОГИИ (из Алистер Нанн, Джефри Гай и Джимми Белл, 2018)
Живые системы поглощают энергию с целью сохранения и использования информации. Эффективное применение свободной энергии дает возможность для создания высокоупорядоченного состояния, которое может становиться более эффективным и более приспособленным в рамках естественного отбора. Живые системы экспортируют неупорядоченность, выполняя тем самым второе начало термодинамики.
(1) Естественный отбор возникает между макромолекулами, настроенными на использование квантовых эффектов, основанных на универсальных механизмах переноса зарядов в живой материи (Vattay G. et al., 2014, 2015).
(2) Базовые квантовые эффекты, такие как спутанность и туннелирование, – одна из возможных причин возникновения и поддержания жизни (Tamulis A. and Grigalavicius M., 2011, 2014; Trixler F., 2013).
(3) Первые объективные свидетельства квантовых эффектов в живых системах получены для фотосинтеза, использующего туннелирование электронов (Engel G. S. et al., 2007; Fassioli F. et al., 2014).
(4) Туннелирование электронов служит одним из механизмов их переноса в ЭТЦ (Hayashi T. and Stuchebrukhov A. A., 2011; Moser C. C. Et al., 2006; de Vries S. et al., 2015). Дополнительным свидетельством подобных переносов в ЭТЦ при дыхании и фотосинтезе является образование ферментативных суперкомплексов, обнаруживаемых во всех порядках организмов (Dudkina N. V. et al., 2015; Lapuente-Brun E. et al., 2013; Melo A. N. P. And Teixeira M., 2016).
(5) В живых системах обнаружен феномен квантового биения, в частности в системе фотосинтеза (Engel G. S. et al., 2007; Lim J. et al., 2015; Craddock T. J. et al., 2014).
(6) Бактерии в колониях и биопленках способны делиться электронами. Перенос электронов возможен как между бактериями одного вида, так и разных, и, вероятно, на сравнительно большие расстояния. Подобный перенос между археями и бактериями мог сыграть роль в возникновении и развитии эукариот (Winkler J. R. and Gray H. B., 2014; McGlinn et al., 2015; Pfeffer C. et al., 2012; Wegener G. et al., 2015).
(7) Ионные каналы играют ключевую роль в функционировании головного мозга. Проводимость ионных каналов может быть описана в терминах квантовой механики (Moradi N., 2015; Summhammer J., 2012).
(8) Квантовая теория обоняния (Gane S. et al., 2013, БОН: глава XIII).
Алистер Нанн, Джефри Гай и Джимми Белл (2016) выстраивают следующую последовательность рассуждений. Митохондриальный потенциал может управлять когерентностью и облегчать квантовое туннелирование электронов (а также, возможно, контролировать другие функции, связанные с когерентностью, такими как работа ферментов или состояние ионных каналов). Это может быть двухфазный процесс, сначала увеличивающий эффективность митохондрий, когда уровень АТФ растет, уровень АФК падает. Но при чрезмерной эффективности митохондрий для определенного состояния клетки процесс выработки АТФ должен тормозиться с увеличением избытка АФК. Термодинамически это может изначально способствовать выживанию отдельной клетки, далее инициируется репликация, и, если необходимо, вызывается клеточная смерть. Этот процесс может считаться горметическим. ЭТЦ в принципе может участвовать в передаче сигнала с помощью АФК и в других системах. Например, механизм свободнорадикальных пар с возникновением квантовой запутанности электронов, источником которых является ЭТЦ, обеспечивает навигационную способность птиц (Zhang Y. et al., 2015). Исходя из этого можно принять, что любой сдвиг в потоке электронов и/или протонов, или через изменение входного потока электронов, или изменение доступности электронов, или формы клеток, или через повреждение клетки, может очень быстро генерировать сигнал, который немедленно изменяет функционирование митохондрий. Эффекты митохондриальной динамики могут быть рассмотрены в новом свете, если принять возможным, что слияние митохондрий может усиливать квантовую сигнальную систему в целой клетке. При этом система может быть изменена и в обратную сторону расщеплением конгломерата митохондрий.
Понимание взаимоотношений и разграничений между когерентной микроскопической квантовой реальностью и преимущественно декогерентным макроскопическим (видимым) миром стало бы грандиозным шагом в понимании базовых механизмов жизни. Например, наложение декогерентной внешней среды на когерентную внутреннюю среду митохондрий практически моментально меняет их состояние. Внедрение временной декогерентности в систему, базирующуюся на когерентности, такой, как ЭТЦ, может стать сигналом запуска адаптивной функции, например через образование АФК. Окружающая среда модулирует работу митохондрий на грани квантовой и классической физической реальности. То есть митохондрион может действовать как сенсор, балансирующий между квантовым и классическим миром. Любое изменение системы мгновенно изменяет ситуацию на ее выходе.
Как мы увидим далее, в информационной динамической системе управляющие элементы должны иметь бОльшую сложность, нежели управляемые, а сама же сложность в какой-то момент развития становится неотличимой от случайности (БОН: глава VI). В этом смысле ключевые функциональные механизмы митохондрий, управляемые, возможно, квантовыми эффектами, могут находиться на той грани квантовой случайности и функциональной (вычислительной) сложности, недостижимой для других клеточных структур.
Возникновение сложных живых систем могло произойти только при наличии возмущений, когда способность системы воспринимать и обрабатывать информацию определяет направление эволюции. Можно сказать, что жизнь и «разумность» (предикативность автономных систем) суть одно и то же. С возникновением жизни в мир пришла невиданная ранее конкуренция, связанная с вызовами со стороны окружающей среды и непрерывным участием естественного отбора. Конкуренция вела к эволюции на все более и более высоких порядках разумности и когнитивных способностей. Одной из пружин этого механизма для сложных эукариотических организмов должна служить положительная для живой системы стрессовая стимуляция (гормезис) митохондрий. Несомненно, ключевой стратегией выживания, помимо адаптации, является использование информации с целью активного изменения окружающей среды для достижения конкурентного преимущества. Люди достигли это тысячелетия назад, осознав, что должны жить здоровыми на протяжении взрослой жизни. Представляется, что, удалив факторы горметического стресса, сделав свою жизнь слишком комфортной, мы не получили оптимальной квантовой эффективности митохондрий и оказались хуже приспособленными к достижению и поддержанию максимально возможного здоровья. И напротив, сознательное внесение горметических факторов в повседневную жизнь должно приближать нас к этому крайне желательному состоянию.
Библиографический список
1. Виноградская И. С., Кузнецова Т. Г., Супруненко Е. А. (2014). Митохондриальная сеть скелетных мышечных волокон. – Вестн. Моск. Ун-та. Сер. 16. Биология № 2, 16–25.
2. Лейн Н. (2018) Вопрос жизни. Энергия, эволюция и происхождение сложности. – М.: АСТ.
3. Ноу Л. (2020) Эгоистичная митохондрия. Как сохранить здоровье и отодвинуть старость. – СПб: Питер.
4. Блюменфельд Л. А. (1977). Проблемы биологической физики. – М.: Наука.
5. Dobzhansky T. (1973) Nothing in Biology Makes Sense except in the Light of Evolution. Am. Biol. Teacher35, 125–129.
6. Pross A. (2012). What is Life? How Chemistry Becomes Biology, Oxford University Press, United Kingdom.
7. Laughlin S. B., de Ruyter van Steveninck R. R. and Anderson J. C. (1998) The metabolic cost of neural information. Nat. Neurosci. 1, 36–41.
8. Gatenby, R. A. and Frieden, B. R. (2013). The critical roles of information and nonequilibrium thermodynamics in evolution of living systems. Bull. Math. Biol. 75, 589–601.
9. Schroedinger E. (1944). What is Life? The Physical Aspect of the Living Cell, Cambride University Press.
10. Nunn A. V., Guy G. W. and Bell J. D. (2014). The intelligence paradox; will ET get the metabolic syndrome? Lessons from and for Earth. Nutr. Metab. 11, 34.
11. Lane N. and Martin W. (2010). Theenergetics of genome complexity. Nature 467, 929–934.
12. Tulving E. (1985). How many memory systems are there? Am. Psychol. 40, 385–398.
13. Howarth C., Gleeson P. and Attwell D. (2012). Updated energy budgets for neural computation in the neocortex and cerebellum. J. Cereb. Blood Flow Metab. 32, 1222–1232.
14. Harris J. J., Jolivet R. and Attwell D. (2012). Synaptic energy use and supply. Neuron 75, 762–777.
15. Attwell D. and Laughlin S. B. (2001). An energy budget for signaling in the grey matter of the brain. J. Cereb. Blood Flow Metab. 21, 1133–1145.
16. Hudetz, A. G. (2012). General anesthesia and human brain connectivity. Brain Connect. 2, 291–302.
17. Krueger J. M., Frank M. G., Wisor J. P. and Roy S. (2015) Sleep function: toward elucidating an enigma. Sleep Med. Rev. 28, 42–50.
18. Penrose R. (1994). Shadows of the Mind; ASearch for the Missing Science of Consciousness, Oxford University Press, Great Britain.
19. Tarlaci S. and Pregnolato M. (2016). Quantum neurophysics: fromnon-living matter to quantum neurobiology and psychopathology. Int. J. Psychophysiol. 103, 161–173.
20. Al-Khalili J. and McFadden J. (2014). Life on the Edge: The Coming of Age of Quantum Biology, Transworld Publishers, Great Britain.
21. Lovley D. R. and Malvankar N. S. (2015). Seeing is believing: novel imaging techniques help clarify microbial nanowire structure and function. Environ. Microbiol. 17, 2209–2215.
22. Tamulis A. and Grigalavicius M. (2014). Quantum entanglement in photoactive prebiotic systems. Syst. Synth. Biol. 8, 117–140.
23. Engel G. S., Calhoun T. R., Read E. L., Ahn T. K., Mancal T., Cheng Y. C., Blankenship, R. E. and Fleming, G. R. (2007). Evidence for wavelike energy transfer through quantum coherence in photosynthetic systems. Nature 446, 782–786.
24. Fassioli F., Dinshaw R., Arpin P. C. and Scholes G.D. (2014). Photosynthetic light harvesting: excitons and coherence. J. R. Soc. Interface 11, 20130901.
25. Lim J., Palecek D., Caycedo-Soler F., Lincoln C. N., Prior J., von Berlepsch H., Huelga S. F., Plenio M.B., Zigmantas D. and Haue, J. (2015). Vibronic origin of long-lived coherence in an artificial molecular light harvester. Nat. Commun. 6, 7755.
26. Weber S., Ohmes E., Thurnauer M. C., Norris J. R. and Kothe G.(1995). Light-generated nuclear quantum beats: a signature of photosynthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92, 7789–7793.
27. Craddock T. J., Friesen D., Mane J., Hameroff S. and Tuszynski J. A. (2014). The feasibility of coherent energy transfer in microtubules. J. R. Soc. Interface 11, 20140677.
28. Craddock T. J., Priel A. and Tuszynski J. A. (2014). Keeping time: could quantum beating in microtubules be the basis for the neural synchrony related to consciousness? J. Integr. Neurosci. 13, 293–311.
29. Winkler J.R. and Gray H.B. (2014). Long-range electron tunneling. J. Am. Chem. Soc. 136, 2930–2939.
30. Hayashi T. and Stuchebrukhov A. A. (2011). Quantum electron tunneling in respiratory complex I. J. Phys Chem. B115, 5354–5364.
31. Moser C. C., Farid T. A., Chobot S. E. and Dutton P. L. (2006). Electron tunneling chains of mitochondria. Biochim. Biophys. Acta. 1757, 1096–1109.
32. De Vries S., Dorner K., Strampraad M. J. and Friedrich T. (2015). Electron tunneling rates in respiratory complex I are tuned for efficient energy conversion. Angew Chem. Int. Ed. Engl. 54, 2844–2848.
33. Trixler F. (2013). Quantum tunnelling to the origin and evolution of life. Curr. Org. Chem. 17, 1758–1770.
34. Vattay G., Salahub D., Csabai I., Nassimi A. and Kaufmann S. A. (2015). Quantum criticality at the origin of life. J. Phys. Conf. Ser. 626, 012023.
35. Zhang Y., Gennady P. B. and Kais S. (2015). The radical pair mechanism and the avian chemical compass: quantum coherence and entanglment. Int. J. Quantum Chem. 115, 1327–1341.
36. Gane S., Georganakis D., Maniati K., Vamvakias M., Ragoussis N., Skoulakis E. M. and Turin L. (2013). Molecular vibration-sensing component in human olfaction. PloS One8, e55780.
37. Vattay G., Kauffman S. and Niiranen S. (2014). Quantum biology on the edge of quantum chaos. PloS One9, e8901.
38. Aon M. A., Cortassa S. and O’Rourke B. (2008). Mitochondrial oscillations in physiology and pathophysiology. Adv. Exp. Med. Biol. 641, 98–117.
39. Cortassa S., O’Rourke B. and Aon M. A. (2014). Redox-optimized ROSbalance and the relationship between mitochondrial respiration and ROS. Biochim. Biophys. Acta. 1837, 287–295.
40. Allen J. F. (2015). Why chloroplasts and mitochondria retain their own genomes and genetic systems: colocation for redox regulation of gene expression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 112, 10231–10238.
41. Mailloux R. J. and Harper, M.E. (2011). Uncoupling proteins and the control of mitochondrial reactive oxygen species production. Free Radic. Biol. Med. 51, 1106–111.
42. Moradi N., Scholkmann F. and Salari V. (2015) A study of quantum mechanical probabilities in the classical Hodgkin – Huxley model. J. Integr. Neurosci. 14, 1–17.
43. Summhammer J., Salari V. and Bernroide, G. (2012). Aquantum-mechanical description of ion motion within the confining potentials of voltage-gated ion channels. J. Integr. Neurosci. 11, 123–135.
44. Skulachev V. P. (2001). Mitochondrial filaments and clusters as intracellular power-transmitting cables. Trends Biochem. Sci. 26, 23–29.
45. Wai T. and Langer T. (2016). Mitochondrial dynamics and metabolic regulation. Trends Endocrinol. Metab. 27, 105–117.
46. Tamulis A. and Grigalavicius M. (2011). The emergence and evolution of life in a «fatty acid world» based on quantum mechanics. Orig. Life Evol. Biosph. 41, 51–71.
47. McGlynn S. E., Chadwick G. L., Kempes C. P. and Orphan V. J. (2015). Single cell activity reveals direct electron transfer in methanotrophic consortia. Nature 526, 531–535.
48. Pfeffer C., Larsen S., Song J., Dong M., Besenbacher F., Meyer, R. L., Kjeldsen, K. U., Schreiber L., Gorby Y. A., El-Naggar M. Y. et al. (2012). Filamentous bacteria transport electrons over centimeter distances. Nature 491, 218–221.
49. Wegener G., Krukenberg V., Riedel D., Tegetmeyer H. E. and Boetius A. (2015). Intercellular wiring enables electron transfer between methanotrophic archaea and bacteria. Nature 526, 587–590.
50. Dudkina N. V., Folea I. M. and Boekema E. J. (2015). Towards structural and functional characterization of photosynthetic and mitochondrial super complexes. Micron 72, 39–51.
51. Lapuente-Brun E., Moreno-Loshuertos R., Acin-Perez R., Latorre-Pellicer A., Colas C., Balsa E., Perales-Clemente E., Quiros P. M., Calvo E., Rodriguez-Hernandez M.A. et al. (2013). Super complex assembly determines electron flux in the mitochondrial electron transport chain. Science 340, 1567–1570.
52. Melo A. N. P. and Teixeira, M. (2016). Supramolecular organization of bacterial aerobic respiratoy chains: from cells and back. Biochim. Biophys. Acta 1857, 190–197.
53. Le Bourg E. (2012). Forecasting continuously increasing life expectancy: what implications? Ageing Res. Rev. 11, 325–328.
54. Robertson H. T. and Allison D. B. (2012). A novel generalized normal distribution for human longevity and other negatively skewed data. PloS One7, e37025.
55. Weon B. M. (2015). A solution to debates over the behavior of mortality at old ages. Biogerontology 16, 375–381.
56. Kaeberlein M., Rabinovitch P. S. and Martin G. M. (2015). Healthy aging: the ultimate preventative medicine. Science 350, 1191–1193.
57. Lane, N. (2003). A unifying view of ageing and disease: the double-agent theory. J. Theor. Biol. 225, 531–540.
58. Salminen A., Huuskonen J., Ojala J., Kauppinen A., Kaarniranta K. and Suuronen T. (2008). Activation of innate immunity system during aging: NF-kB signaling is the molecular culprit of inflamm-aging. Ageing Res. Rev. 7, 83–105.
59. Franceschi C., Bonafe M., Valensin S., Olivieri F., De Luca M., Ottaviani E. and De Benedictis G. (2000). Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann. N.Y. Acad. Sci. 908, 244–254.
60. Speakman J. R. and Mitchell S. E. (2011). Caloric restriction. Mol. Aspects Med. 32, 159–221.
61. Adler M. I. and Bonduriansky R. (2014). Why do the well-fed appear to die young? A new evolutionary hypothesis for the effect of dietary restriction on lifespan. Bioessays 36, 439–450.
62. Baker D. J., Childs B. G., Durik M., Wijers M. E., Sieben C. J., Zhong J.,Saltness R. A., Jeganathan K. B., Verzosa G. C., Pezeshki A. et al. (2016). Naturally occurring p16 (Ink4a) – positive cells shorten healthy lifespan. Nature 530, 184–189.
63. Lowe D., Horvath S. and Raj K. (2016) Epigenetic clock analyses of cellular senescence and ageing. Oncotarget 7, 8524–8531.
64. De Magalhaes J.P. (2012). Programmatic features of aging originating in development: aging mechanisms beyond molecular damage? FASEB J. 26, 4821–4826.
65. Wallace D. C. and Fan W. (2010). Energetics, epigenetics, mitochondrial genetics. Mitochondrion 10, 12–31.
66. Salminen A., Kaarniranta K., Hiltunen M. and Kauppinen A.(2014). Krebs cycle dysfunction shapes epigenetic landscape of chromatin: novel insights into mitochondrial regulation of aging process. Cell. Signal. 26, 1598–1603.
67. Lopez-Otın C., Galluzzi L., Freije J. M. P., Madeo F., Kroemer G. (2013). Metabolic Control of Longevity. Cell, Vol. 166: 4, 802–821.
68. Fedintsev А., Moskalev А. (2020). Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules. – A missing hallmark of aging, Ageing Research Reviews, Vol. 62,101097.
69. Kuilman T., Michaloglou C., Mooi W. J., Peeper D. S. (2010). The essence of senescence. Genes Dev 24, 2463–2479.
70. Saitou M., Lizardo D. Y., Taskent R. O., Millner A., Gokcumen O., Atilla-Gokcumen G. E. (2018). An evolutionary transcriptomics approach links CD36 to membrane remodeling in replicative senescence. Mol Omics. 6; 14 (4): 237–246.
71. Campisi J. (2001). Cellular senescence as a tumor suppressor mechanism. Trends Cell Biol. 11, S27–S31.
72. Munoz-Espin D., Canamero M., Maraver A., Gomez-Lopez G., Contreras J., Murillo-Cuesta S., Rodriguez-Baeza A., Varela-Nieto I., Ruberte J., Collado M., Serrano M. (2013). Programmed cell senescence during mammalian embryonic development. Cell. 155, 1104–1118.
73. Demaria M., Ohtani N., Youssef S. A., Rodier F., Toussaint W., Mitchell J. R., Laberge R. M., Vijg J., Van Steeg H., Dolle M. E., Hoeijmakers J. H., de Bruin A., Hara E., Campisi J. (2014). An essential role for senescent cells in optimal wound healing through secretion of PDGF-AA. Dev Cell. 31, 722–733.
74. West A. P., Shadel G. S. and Ghosh S. (2011). Mitochondria in innate immune responses. Nat. Rev. Immunol. 11, 389–402.
75. Barja G. (2013). Updating the mitochondrial free radical theory of aging: an integrated view, key aspects, and confounding concepts. Antioxid. Redox Signal. 19, 1420–1445.