Валерий Новоселов
Ключ к долголетию. Научные знания о старении и полезные советы о том, как использовать свой возраст на maximum
О корреляции Стрелера – Милдвана, или почему паровоз геронтологии стоит на месте
Геронтология – это самая междисциплинарная наука, какую только можно сегодня представить. Она изучает старение, саму жизнь во всех ее проявлениях во временно́м аспекте, причем имеющем самое прагматическое значение для формирования основ активного и здорового долголетия. Здесь работают ученые самых разных направлений и специализаций, пытаясь ухватить механизмы старения… Но они, как та ящерица, которая отбрасывает свой хвост и убегает, как только мы думаем, что уже – ура! – поймали ее.
В геронтологии много математиков и тех ученых, кто широко использует математические методы. Это демографы, физики, химики, да всех и не перечислить! Популяционная геронтология, количественная геронтология, эпидемиология старения и даже математическое моделирование – все это о математике в геронтологии. Но математика появилась в науке о старении не сейчас, а почти два века назад. В 1825 году математик Бенджамин Гомпертц (можно читать и как Гомперц) написал трактат, указав, что «…ожидаемая сумма ежегодных выплат человеку старше 92 лет не зависит от его возраста». А в 1860 году другой ученый – Мейкем – ввел в формулу постоянную компоненту, а затем, уже век спустя, в 1962 году Стрелер вывел зависимость между компонентами этой формулы.
Для оценки скорости старения обычно анализируется статистика смертности в популяции или когорте животных. При этом ученые отмечают продолжительность жизни каждого животного, зная дату рождения и дату смерти, и это делается до тех пор, пока их совсем не останется. Или второй вариант: отмечают точки смерти в популяции, которую составляют люди разного возраста. Затем строят кривые, по которым оценивают кинетику старения.
28 марта 2019 года в Первом Московском государственном медицинском университете им. И. М. Сеченова (до октября 1917 года это был лечебный факультет Московского императорского университета) в лекционной аудитории кафедры анатомии состоялось эпохальное заседание Московского отделения Геронтологического общества при РАН и секции геронтологии Московского общества испытателей природы при МГУ. Тема была обозначена так: «Биология продолжительности жизни и оценка фундаментальности ее корреляционных эффектов». Значимость этого события для меня состоит в том, что классическая фундаментальная геронтология вошла в священные для любого выпускника Первого медицинского стены.
Были представлены доклады:
1. Мушкамбаров Н. Н. «Модельная популяция как зеркало статистики смертности и киллер двух корреляций».
2. Кременцова А. В. «Влияние экологических и социальных факторов на изменения в динамике параметров функции Гомпертца».
3. Мамаев В. Б. «Измерение старения и корреляция Стрелера – Милдвана».
4. Тархов А. «Корреляция Стрелера – Милдвана как множество вырождения регрессии на закон Гомпертца».
5. Халявкин А. В. «Корреляция Стрелера – Милдвана – характеристика устойчивой (нестареющей) системы вне зоны устойчивости».
На заседании присутствовали самые известные геронтологи и ученые: А. М. Оловников, профессор Р. И. Жданов, председатель московского отделения геронтологического общества при РАН А. И. Деев, заведующий кафедрой нормальной анатомии медицинского университета В. Н. Николенко. Очень приятно, что было много студентов, особенно с кафедры гистологии.
Доклад В. И. Донцова «Диагностика старения по данным возрастной смертности: возможности и ограничения» был сделан на ближайшей секции геронтологии МОИП при МГУ. Он завершил дискуссию о значимости корреляции Стрелера – Милдвана. Итого шесть докладов лучших умов в российской геронтологии.
Мнения выступающих разделились. Одни говорили, что закономерность Гомпертца – важнейшая в биологии зависимость. Например, один из российских геронтологов – А. В. Халявкин – говорил так: «Закон Гомпертца (рост силы смертности с возрастом по экспоненте) справедлив только в квазигомогенных когортах, стареющих в квазистационарных условиях. Он характеризует уровень смертности и темп старения. Корреляция Стрелера – Милдвана (экспоненциальная зависимость между параметрами закона Гомпертца), безусловно, не является артефактом и способна объяснить причину возникновения старения. Многочисленные “доказательства“ ее артефактности основаны на ненадежных предпосылках».
Другие ученые говорили о том, что этой эмпирической зависимости уделяется слишком много внимания. Да, она часто является очагом горячих споров. Да, в научной литературе она является – центром притяжения, но это ничего не значит по сути. И действует зависимость только на временно́м участке от 20 до 90 лет.
Так почему же эта кривая стала камнем преткновения в споре, который длится и длится, и конца ему не видно? При этом важно, что кривая построена на основании таблиц дожития, то есть фактически возрастов смерти людей. Встает вопрос: если кривая хорошо подходит для страхового дела и ее почти 200 лет успешно используют актуарии, то почему геронтологи, которых интересует старение как процесс постепенный, развивающийся во времени, так много внимания уделяют зависимости, построенной на основании одномоментных событий смерти в популяции? Именно в популяции, тогда как все-таки при изучении механизмов старения важнейшим является отдельный организм?
Таким образом, эта зависимость, на мой взгляд, имеет следующие недостатки.
1. Она описывает общую смертность, а не старение. Общая смертность – более многофакторное явление, чем смерть, связанная со старением.
2. Объектов для расчета должно быть много, а точность соблюдается лишь при тысячах наблюдений.
3. Такая форма кривой присуща многим и совершенно разным видам животных и даже неживой природе, то есть за некой универсальностью не стоит видовая характеристика продолжительности жизни (кроме того, причины смерти при одинаковых кривых могут быть совершенно различными, а продолжительности жизни могут различаться в десятки тысяч раз).
4. Короткие временны́е отрезки, например сутки, мало подойдут для расчета данной зависимости. Отсюда следует вывод, что дискретный шаг должен быть довольно большой (тогда как механизмы старения работают постоянно, даже в течение самого короткого периода).
5. Она не описывает период до 20 лет и крайне плохо описывает период после 95 лет.
Мы не умеем измерять процессы старения, отсюда и такое большое значение придается кривой, смысл которой неясен для изучения механизмов старения отдельного организма или его систем (например, сердечно-сосудистой или опорно-двигательной). Сама кривая отражает лишь отдельные точки конечности жизни в популяции, то есть смерти.
Почему же математики и ученые, занимающиеся количественной геронтологией, так упорно напоминают нам про зависимость Гомпертца? Очевидно, это хорошо укладывается в критерии Стрелера, которые он дал для процесса старения, – постепенность и разрушительность. Кроме того, такой математический подход подразумевает, что ученый мало обращает внимания на то, что организм – сложная система, работоспособность, функциональность и жизнеспособность которой зависит даже от времени суток.
Изменения коэффициентов каждого уравнения Гомпертца – Мейкема коррелируют друг с другом, что дает основания для формулировки глобальных закономерностей. Забавно, но не более, так как наша природа не понимает ни русского языка, ни любого другого языка человека, кроме языка естественного отбора.
Для выяснения возможности существования этой закономерности «на бумаге» профессор Н. Н. Мушкамбаров около десяти лет назад составил небольшую модель для условной популяции людей и убедился, что все эти закономерности – просто артефакт. Дело в том, что небольшая погрешность в определении одного коэффициента создает резкое отклонение от истинного значения другого коэффициента, что затем оценивается в полулогарифмических координатах как биологически значимая корреляция и служит посылом для дальнейших рассуждений.
Работы Андрея Тархова, Александра Фединцева, Петра Федичева, которые были сделаны и опубликованы в 2017–2019 годах, подтвердили отсутствие реальной закономерности Стрелера – Милдвана.
И напоследок я должен сказать о частом заблуждении, характерном для математического моделирования. Никакого отношения к снижению жизнеспособности отдельного человека оно не имеет, вернее, имеет, но как средняя температура пациентов по палате. Причем мы не знаем, где эта палата и какая она; если это кардиология, то это одна температура, а если гнойная хирургия, то это совсем другая температура (таким образом, это средняя температура среднего пациента по средней палате в средней больнице где-то в средней полосе России).
Кривая смертности когорты – сразу отложим внешнюю (травмы, отравления, голод и т. д.) составляющую в сторону – у человека отражает две компоненты: жизнеспособность и влияние болезней. Болезни могут быть как возрастзависимые, так и не зависимые от возраста. Итог мы видим на кривой смертности, которая характерна для своего времени, места и конкретной популяции. Можно сколько угодно обсуждать эту тему, но только изучение старения отдельного человека на всех уровнях отдельного организма может принести практический результат.
Кроме того, точка приложения была избрана неверно. Моделирование на других видах дает изучение старения именно этого вида. С момента начала таких работ на мышах и крысах в 1930-х годах это ничего не дало человеку, кроме понимания, что у животных довольно легко изменить длительность жизни на 10–15 %. Причем самыми различными воздействиями. Очевидно, такая податливость этого показателя под множеством самых различных воздействий – видовая особенность грызунов. При ряде манипуляций, например при исключении из математического анализа эксперимента мышей, которые погибли до его начала, может быть, сразу после рождения или при получении животных из питомника дополнительно, можно получить и 25 %.
Чтобы понять, какие правильные шаги надо сделать в геронтологии, надо посмотреть назад. И тогда мы увидим там не только ошибки, но и не будем снова наступать на те же геронтологические грабли. Берем, к примеру, заявление геронтолога А. Комфорта из далекого прошлого, что в ближайшие два десятилетия будут достигнуты успехи в торможении процесса старения. Как мы видим, прошло очень много лет, а мы все в той же точке.
Прогноз не сбылся, вероятно, потому, что все силы мировой геронтологии ушли в песок – в гранты, в индексы цитирования и надутые щеки. Подобранные под свое мнение статьи и «заполированные» статистикой до доверительного интервала некие данные – это удел «нерассуждающих поденщиков» (Геккель), то есть людей, которые, не имея никакого мировоззрения, легко бросаются в объятия автора той или иной статьи на PubMed’е. Затем все это преобразуется в химерические построения, с которыми и затеваются игры разума.
В итоге мы имеем отсутствие прагматического смысла в большинстве работ о старении, и это не позволяет пока столкнуть тяжелый паровоз геронтологии с места. Это печально, но понимание самого факта – уже некая точка отсчета.
Кривые смертности в популяции не отражают процессы старения организма отдельного человека или животного.
Причина этого – однократное событие (смерть человека) не отражает постепенного снижения жизнеспособности (старение) отдельного организма.
Кроме того, как общая смертность, так и смертность от отдельных причин – это результирующая множества факторов, а не только старения.
Похожесть кривых Гомпертца у разных видов не говорит о схожести механизмов старения этих видов.
На взгляд автора, за корреляцией Стрелера – Милдвана не стоит биологическая сущность.
Это подтверждается тем, что за почти 60 лет констатации факта этой зависимости не было обнаружено никаких закономерностей.
О мышах и геронтологической «липе»
Давайте немного улыбнемся. Каждый молодой геронтолог должен обязательно создать свою персональную теорию старения, и сразу после этого он может утверждать, что не зря прожил жизнь. Это шутка, но, как всегда, в любой шутке довольно много грустной правды. Бесплодность большинства геронтологических гипотез, которые почему-то называются теориями, множится и множится, и конца этому безумному танго не видно.
И как только геронтолог начинает, едва получив более или менее узнаваемое имя, продвигать свою гипотезу, уже желательно с коммерческим компонентом, забудьте про него. Этот человек встал в свою финансовую колею. Пусть и далее остается там. Особенно это касается тех геронтологов, которые ищут таблетку от старения, будь то «Ресвератрол» или антиоксидант Q10.
Но это же системная проблема всей науки, как мировой, так и российской, когда ученый, фактически не имея внешнего контроля за своей деятельностью, вынужден создавать вокруг себя лояльное окружение. Это приводит к тому, что вместо яростных дискуссий в мировой науке мы имеем серость и посредственность. К тому же плодятся жулики от науки, которые разными ухищрениями создают информационный шум вокруг себя.
Наука о старении требует внешнего переформатирования под задачи катастрофически быстро стареющего мира. Мир стал цифровым, но это еще более подчеркнуло ценность обучения, когда учитель и ученик общаются, и первый передает второму все, что узнал. При этом наставник подчеркивает важность, очередность, нюансы и полутона проблем, которые при машинном обезличенном обучении выглядят одинаково плоско.
Сегодня в геронтологии избыток откровенной развесистой клюквы (откровенной халтуры). То же касается и большинства популяризаторских работ, построенных на наблюдениях, где затрагиваются вопросы продолжительности жизни. Все занимаются анализом данных (часто не только своих, но и чужих) в рамках своих гипотез, а до синтеза знаний дело не доходит.
Чтобы увидеть общую картину, часто не нужно брать лупу, а, напротив, необходимо отодвинуться на приличное расстояние. Кроме того, у нас, у россиян, как всегда, во всем свое «лицо». Количество фальшивых диссертаций, содержащих масштабный плагиат и попавших в базу «Диссернета» за полгода в 2019 году, перевалило за 9000. Вот заявление «Клуба 1 июля»: «Решения нынешней ВАК позорят российскую науку в глазах всего мира. Они оскорбительны для всех обладателей отечественных ученых степеней, получивших их честно и заслуженно: факт наличия российской ученой степени сейчас уже не позволяет отличить честного ученого от жулика, получившего свою степень обманом».
Геронтология требует внешнего переформатирования, так как большинство ученых занимаются анализом в рамках своих гипотез, а до синтеза знаний дело не доходит.
Но фальсификация и использование методов статистического введения в заблуждение не устраивает не только часть ученых, но, по сути, и само население, так как оставляет людей в недоумении, поэтому появилось огромное количество популяризаторов науки, которые пытаются разъяснить то, что же происходит в науке.
Но тут, как оказалось, существует большая проблема, так как многие из них воображают себя мессиями. Лекции и книги, которые выходят из-под их пера, чаще всего – откровенная халтура. И не только в силу возраста, – а это, как правило, молодые люди, – но и в силу того, что человек не может, будучи специалистом по мухам, писать книги по урологии и спортивной физиологии. Это показывает не только глупость горе-специалистов, но и то, что их книги – механически надерганные цитаты из чужих статей, использующих чужие данные. Возможно, их никто и не читал дальше введения, и они не только не структурированы профессиональным мышлением, для которого нужны годы обучения, но и, по сути, представляют собой сваленный в кучу мусор.
Необходимо методично исключать жуликов, протащивших свои так называемые «научные труды» через ВАК, из международных индексов цитирования, да и из РИНЦ тоже. Диссертационные советы, торгующие диссертациями, как и журналы, предлагающие опубликовать за деньги все, что угодно, необходимо изолировать от науки. Но эти псевдоученые – самые живучие и пронырливые, они оказываются первыми в очереди за грантами. Потом они, ликвидируя свои аффилированные компании, долго доказывают, что не виноваты, хотя полученные деньги потрачены на что угодно, только не на науку.
Хотел бы затронуть такую глубокую проблему современной геронтологической науки, которую можно обозначить как «казус Оловникова». Алексей Матвеевич Оловников, выдающий советский и российский ученый, теоретик в сфере биологии и геронтологии. Именно его далекое предсказание в 1970-х годах, подтвержденное много позднее, позволило в 2009 году американским ученым получить Нобелевскую премию. Оловников – одно из самых знаменитых и уважаемых имен в отечественной науке.
Но он даже не член-корреспондент РАН, а вот удивительно: почему? Ответ прост. Сегодня РАН – прибежище очень многих середнячков, которые не пропустили его кандидатуру. Эти люди, на мой взгляд, беда нашей науки. Именно они ввели правило, что в их сообщество теперь могут быть включены только доктора наук и профессора. Удивительный факт, которого не было даже в СССР с момента основания АН СССР в 1925 году!
Лояльность самих ученых и системы, которая ими создана, к таким «ученым», которая создает видимость контроля за процессом науки, – это одна из причин, что, на мой взгляд, принципы организации российской науки требуют скорейшего пересмотра. Такая наука нам не нужна. Сами же академики, в силу своей терпимости по отношению друг к другу, не способны на это.
Часто середнячки для доказательства своего присутствия в науке используют методы статистического введения в заблуждение общественности. Про исследования малой мощности, например, когда количество материала исчисляется несколькими животными, я даже не хочу подробно говорить, но такое тоже есть. Есть и другие варианты. Например, утверждение от геронтологов, химиков по образованию, случайно оказавшихся в теме сверхмаргинальной эпидемиологии продолжительности жизни: «Чтобы жить долго, надо родиться от молодой матери». При этом господа замалчивают, что статистическая достоверность различий в их работе была минимальной, а материал, то есть записи, относится к людям, родившимся в XIX веке в Соединенных Штатах Америки, когда это была сельскохозяйственная страна, женщины не работали, жили на ранчо и рожали очень рано и много. И эти игры разума никакого отношения к современным реалиям не имеют.
А теперь – о наиболее часто используемых в геронтологии моделях животных, то есть о крысах и мышах. Один из моих читателей написал мне после прочтения моей первой книги «Почему мы стареем», что он никогда не думал, что может быть так интересно читать об экспериментах на грызунах и что там так много «интересностей» зарыто.
Да, крысы и мыши – это короткоживущие модельные животные, они живут 2–3 года, удобны в содержании и давно используются в научных исследованиях и доклинических испытаниях.
В геронтологии есть некоторые хитрости, которые позволяют уверенно говорить, что, например, то или иное воздействие увеличило продолжительность жизни мышей.
1. Используются мыши, одна из групп которых находится на «ограниченной калорийности питания» (наиболее часто используемое воздействие, которое практически всегда дает достоверное увеличение продолжительности жизни), а вторая группа животных, так называемая контрольная, – на питании без ограничения доступа к кормушке (контрольной группе создаются условия постоянного наличия пищи, чего не может быть в природе). В результате получается, что на пище ограниченной калорийности вес животных оказывается в 1,5–2 раза меньше, чем у контрольных мышей или крыс. Но здесь «контрольным» является животное с созданным самим исследователем (что очень важно!) ожирением.
2. При изучении кинетики старения, а по факту – динамики смертности – не учитываются те животные, которые не доехали до вивария исследователя либо его лаборатории (погибли на любом участке пути до начала эксперимента), то есть когда часть «материала» исключена из работы, что тоже является искажением фактов.
3. Используются линии короткоживущих животных, у которых любое воздействие, например, когда их просто берут в руки, хорошо влияет на продолжительность жизни.
4. Наблюдательный характер таких работ (отмечают даты смерти каждого животного) без выяснения патоморфологической сущности их жизнедеятельности позволяет делать исследователю почти любые выводы на его усмотрение.
5. Используются весьма небольшие группы животных, часто на грани статистической значимости.
6. Исследователи не говорят, что причины смерти животных, как и распределение причин смерти, у них совсем другие, чем у человека (мыши не имеют атеросклероза, а у человека его клинические формы – это основа возрастзависимой смертности).
7. В работы на животных изначально самим исследователем заложено логическое искажение, поскольку процессы старения и их механизмы гомологичны или приблизительно одинаковы у семейства грызунов и нашего вида. Впрочем, как и у других видов. Но это не так уже в силу того, что облигатная элиминация старых особей из популяции обеспечивается разными патофизиологическими механизмами совершенно разных болезней. А если и одинаковых, то в разных клинических формах. Общим тут является только облигатность самого процесса.
«Одна из важнейших задач геронтологии – перенесение полученных данных (с модельных животных. – Прим. автора) на человека с его сложной социальной средой и психической деятельностью». Это написано в 1988 году выдающимися советскими геронтологами Фролькисом и Мурадяном. Сегодня, спустя тридцать лет для меня очевидно, что именно здесь зарыта самая глубокая эпистемологическая проблема геронтологии: такой перенос данных совершенно невозможен.
Иллюзия легкости переноса данных в сфере продолжительности жизни с животных на человека показала, что нужно переосмысление самого подхода. И как бы человек ни любил сказки со счастливым концом и простыми ответами на сложные вопросы, в случае со старением все намного сложнее.
Тем не менее о геронтологии будущего хотелось бы сказать словами Евгения Шварца: «Между тем как вы – поверьте Сказочному Королю – вы стоите на пороге удивительных событий».
ГЕРОНТОЛОГИЯ – самая междисциплинарная наука.
Здесь наиболее выражен признак колейности мышления ученого.
В современной геронтологии есть все: сонм гипотез, множество диковинных зверюшек, кипы книг о потенциальных геропротекторах, и нет только одного маленького, но очень важного: ответа на вопрос, какое отношение все это имеет к человеку и его старению.
Ученые, спускаясь все ниже на молекулярный уровень и занимая себя получением все новых и новых данных, которые сами же сразу относят к сверхважным, практически не занимаются синтезом ранее накопленной информации.
Они даже не смотрят по сторонам, чтобы было понятно, какие ошибки были сделаны до них.
Это одна из причин, почему мы не можем подойти с позиций прагматизма к теме старения человека.
Сегодня в мировой геронтологии многие занимаются лишь играми своего разума и финансовым их обеспечением.
