Дженнифер Гюнтер
Климакс без страха. Как пережить этот период, облегчить его симптомы и обрести гармонию

Глава 3
Биология менопаузы: связь между мозгом и яичниками

Чтобы вести разговор о менопаузе с медицинской точки зрения, нам нужно начать с основ: с внутриутробного развития во время первого триместра (приблизительно первых девяти недель) беременности. В это время яичники и яички эмбриона представляют собой идентичные структуры. При наличии Y-хромосомы ткань получает сигнал к развитию яичек, а при ее отсутствии ткань становится яичниками. Да, яичники формируются по умолчанию. Это иронично, поскольку во многих мифах о сотворении человека, будь история Евы или Пандоры (первая земная женщина в греческой мифологии), женщина создается вслед за мужчиной и/или появляется из части его тела.

Примордиальные (зародышевые) фолликулы представляют собой незрелые яйцеклетки и окружающие их ткани. Они развиваются и становятся более многочисленными на ранних стадиях развития плода, и к двадцатой неделе беременности у плода насчитывается от шести до семи миллионов примордиальных фолликулов. Предел достигнут. Это важно, поскольку менопауза наступает, когда истощается запас фолликулов, способных к овуляции, то есть образованию зрелой яйцеклетки. Базис менопаузы закладывается еще до рождения ребенка.

Когда ваша бабушка была беременна вашей мамой, в одном из яичников последней уже сформировался примордиальный фолликул, которому суждено было стать вами.

Число примордиальных фолликулов за 20 недель до рождения часто описывается в медицинской литературе как «зенит» или «пик» – синонимами, означающими высшую точку силы или успеха. Я не находилась на пике или в зените, когда была 20-недельным плодом. Мы не должны употреблять оценочные суждения в отношении нормального физиологического процесса, особенно при обсуждении женских тел, которые испокон веков ценились только в молодом детородном возрасте.

После 20-й недели беременности миллионы примордиальных фолликулов начинают исчезать: этот процесс называется атрезией. Атрезия продолжается после рождения до полового созревания, к моменту которого в яичниках остается приблизительно 300 тысяч примордиальных фолликулов. Представьте себе посев семян в цветочный горшок. При хороших условиях ростков будет гораздо больше, чем может вместить небольшой горшок. Необходимо удалять наименее здоровые ростки, чтобы добиться правильного соотношения ростков и почвы и дать здоровым росткам оптимальные шансы на выживание.

Менструальный цикл: основы

Примордиальные фолликулы ведут себя тихо вплоть до начала полового созревания, когда сложные мозговые сигналы запускают процесс овуляции. Удивительно, но именно эти крошечные фолликулы производят большое количество эстрогена, управляющего половым созреванием и каждым менструальным циклом. На пути к овуляции фолликул проходит несколько стадий развития, и на каждой стадии он получает новое название (см. схему 3). Упростим терминологию: примордиальными будем называть фолликулы, которые ждут своей очереди, а к просто фолликулам станем относить те, что являются активными и производят гормоны, даже если они находятся на разных этапах развития.

Сигналы, побуждающие примордиальный фолликул начать свой путь к овуляции, очень сложны и требуют хорошо отлаженной коммуникации между несколькими гормонами, вырабатываемыми мозгом и яичниками. Двумя главными гормонами, синтезируемыми в передней доле гипофиза и участвующими в овуляции, являются фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ). Пока фолликулы развиваются, половые клетки (ооциты), окружающие яйцеклетку, производят два вида эстрогена: эстрадиол и эстрон. Эстрадиол – это более мощный эстроген.

Схема 3: Жизненный цикл фолликула

Количество вырабатываемого эстрадиола крайне важно, поскольку этот гормон, циркулируя с кровотоком, влияет на множество органов, в том числе мозг, и стимулирует развитие эндометрия матки. Фолликул также вырабатывает небольшое количество тестостерона и других гормонов.

Первая половина менструального цикла называется фолликулярной фазой. Благодаря сложной сигнальной системе один фолликул начинает доминировать, а остальные исчезают. Это не пустая трата ресурсов, а коллективное усилие, направленное на отбор фолликула, наиболее подходящего для здоровой беременности. Между фолликулом, мозгом и слизистой оболочкой матки происходит постоянная химическая коммуникация. Когда уровень эстрогена становится достаточно высоким, мозг посылает сигнал, запускающий овуляцию, то есть выход яйцеклетки из фолликула.

Овуляция является началом лютеиновой фазы менструального цикла. Некоторые ошибочно представляют, как фолликул шумно лопается, однако он не находится под давлением. Фолликул открывается, и зрелая яйцеклетка движется к маточной трубе. После овуляции оставшиеся от фолликула ткани образуют структуру под названием «желтое тело», которая производит гормон прогестерон. Этот гормон стабилизирует эндометрий матки и способствует другим изменениям, необходимым для успешного прикрепления плодного яйца к стенке матки. Траектории четырех основных гормонов менструального цикла изображены на «Схеме 4».

Схема 4: Уровень гормонов и менструальный цикл

Представьте себе клетки, из которых состоит эндометрий, в качестве кирпичей. Эстроген кладет кирпичи друг на друга, но стена из них нуждается в поддержке. Прогестерон действует как цементный раствор, который стабилизирует эндометрий. В случае успешной имплантации яйцеклетки гормональные сигналы, подаваемые эмбрионом, побуждают желтое тело продолжать выработку прогестерона до тех пор, пока этим не займется плацента. Без сигналов от эмбриона продолжительность жизни желтого тела составляет около двух недель (12–16 дней): уровень прогестерона падает, и желтое тело съеживается до маленького шрама под названием «атретическое тело». Прекращение выработки прогестерона дестабилизирует эндометрий, что приводит к менструации.

Цикл начинается заново, когда мозг посылает сигнал следующей группе фолликулов.

Менопаузальный переход

Менопаузальный переход воспринимается как средний ребенок репродуктивного здоровья. Его часто игнорировали из-за ложных убеждений в том, что он не имеет значения, поскольку не является самой менопаузой. Сегодня нам известно, что это время гормонального хаоса, когда у многих женщин возникают наиболее неприятные симптомы. Возрастная группа женщин России в пери- и постменопаузе составляет более 21 миллиона.

Менопаузальный переход связан с несколькими ключевыми биологическими особенностями: ускоренной потерей фолликулов, измененным синтезом гормонов в оставшихся фолликулах, а также трансформацией мозговых сигналов. Эти перемены объясняются несколькими возможными причинами. На уровне яичников изменения могут быть связаны со старением примордиальных фолликулов или с тем, что оставшиеся фолликулы изначально не были здоровыми, поэтому они не выходили на овуляцию. Кроме того, с возрастом сокращается приток крови к яичникам, что также способно повлиять на выработку гормонов. Изменения мозговых сигналов, с одной стороны, связаны с производством гормонов фолликулами, с другой – обусловлены возрастом. Таким образом, менопаузальный переход – это сложный процесс, в котором участвует множество механизмов.

Продолжительность менопаузального перехода и его проявления значительно разнятся от женщины к женщине. У афроамериканок менопаузальный переход обычно длится дольше, хотя возраст наступления менопаузы у них не отличается. Вы не можете знать, когда у вас начнется менопаузальный переход, пока он, собственно, не начнется. Отсутствие менструации в течение месяца или двух может быть как следствием стресса, так и маркером начала менопаузального перехода. У некоторых женщин наблюдаются небольшие изменения в количестве менструальных выделений или регулярности цикла, однако нельзя точно сказать, являются ли эти перемены преамбулой к менопаузальному переходу.

Неопределенность сильно беспокоит женщин: вы не можете точно узнать, начался ли у вас менопаузальный переход, пока не окажетесь в его эпицентре.

В медицине принято делить менопаузальный переход на ранний и поздний (см. схему 5). Основное различие между ними заключается в изменении продолжительности менструального цикла, то есть увеличении промежутка между месячными. При раннем менопаузальном переходе женщина, скорее всего, заметит, что некоторые ее циклы удлинились на семь или более дней. В некоторых случаях месячные могут вообще не прийти. Поздний менструальный переход характеризуется тем, что между менструациями часто проходит 60 и более дней.

5: Ранний и поздний менопаузальный переход

Если у женщины не приходит по две менструации подряд, вероятность того, что в течение последующих четырех лет у нее ожидается последняя менструация (менопауза), составляет 95 %.

Такие симптомы, как приливы и бессонница, обычно начинаются в позднем менопаузальном переходе, однако здесь нет строгих правил. У одних женщин симптомы проявляются достаточно рано, а другие могут не замечать никаких проявлений, несмотря на то, что у них отсутствует менструация третий или четвертый месяц подряд, и, следовательно, близится последний менструальный цикл.

Во время менопаузального перехода каждый менструальный цикл непредсказуем, поэтому женщина может столкнуться с настоящим менструальным хаосом. Чем ближе последние месячные, тем менее отзывчивыми становятся примордиальные фолликулы, поэтому отсутствующие менструации, связанные с несостоявшейся овуляцией, становятся все более частым явлением.

Единственное предсказуемое, что есть в менопаузальном переходе, – это его непредсказуемость.

Менопауза и постменопауза

Последняя менструация знаменует менопаузу. К этому моменту в яичниках остается от 100 до 1000 примордиальных фолликулов, неспособных к овуляции. Женщины точно не знают, что у них наступила менопауза, пока с последних месячных не пройдет 12 месяцев. Безусловно, такое положение дел раздражает, однако точное время наступления менопаузы имеет значение только для диагностики аномального маточного кровотечения или оценки необходимости в контрацепции. Постменопауза – это фаза, наступающая после финальной менструации, однако в обиходе чаще используется выражение, что женщина «находится в менопаузе».

В учебниках и статьях о менопаузе довольно часто можно встретить термин «угасание функции яичников» по отношению к яичникам, в которых больше не осталось фолликулов, способных к овуляции. Однако яичники вовсе не являются истощенными, уставшими или отработавшими свое. Они не сошли с дистанции из-за травмы или неправильной подготовки. Овуляции прекращаются тогда, когда это должно произойти согласно заложенному плану. Если бы мы в том же тоне говорили об эректильной дисфункции, то в учебниках писали бы, что пенис «износился». В медицине о старении мужчин говорят с использованием самых мягких эвфемизмов, а женщин вербально ссылают в Старухоград. Одно поколение врачей за другим заучивает эти термины, а потом употребляет их в общении с пациентками – ситуация должна измениться.

Долгое время считалось, что после менопаузы яичники становятся нефункциональными.

Это объяснялось неспособностью измерить низкий уровень эстрадиола, тестостерона и других гормонов у женщин в постменопаузе. Когда я училась в 1980-х – начале 1990-х годов, технологии, которую мы применяем сегодня, еще не существовало. Но ошибочное представление о том, что яичники умирают с приходом менопаузы, уходит корнями в давнее заблуждение об утрате женщиной ее ценности после потери фертильности. Будто с наступлением менопаузы женщина околачивается в приемной старухи с косой, ожидая вызова. Если общепринятая «мудрость» состоит в том, что яичники становятся бесполезными после менопаузы, не было бы никакой необходимости изучать то, что вы и так точно знаете.

Сегодня известно, что яичники производят гормоны и после менопаузы, только в значительно меньшем количестве. Это не потому, что некоторые фолликулы вышли из строя и теперь работают в тихом режиме. Строма яичников, то есть ткань, содержащая фолликулы, способна вырабатывать андростендион, предшественник половых гормонов. Андростендион превращается другими тканями в эстрогены и тестостерон. Таким образом, «отстранение от дел» яичников после менопаузы приводит к небольшому снижению уровня эстрадиола и тестостерона, потому что это сказывается на способности других тканей производить эти гормоны.

Памятка о гормонах

Чтобы понять, что происходит с гормонами во время менопаузального перехода и позднее, важно начать с азов. Гормоны – химические вестники. По сути, это ключики, циркулирующие по телу в поисках подходящего замка – клеточного рецептора. Когда ключ подходит к замку, сообщение, содержащееся в гормоне, передается клетке. Некоторые гормоны производятся в значительных количествах, поскольку им нужно перемещаться по телу и воздействовать на органы, например матку и мозг. Других же вырабатывается немного, и они функционируют локально.

С менопаузой связано множество разных гормонов, но главными из них являются следующие:

• Эстрадиол. Формальное название – 17β-эстрадиол, хотя обычно его называют просто эстрадиолом. Это главный эстроген перед менопаузой. Большое количество эстрадиола вырабатывается развивающимся фолликулом и попадает в кровоток, чтобы различным образом воздействовать на многие ткани. Другие ткани, например адипозная (жировая) ткань, эндометрий (слизистая оболочка матки), печень, мозг, кости и мышцы, тоже производят небольшое количество эстрадиола для местного использования. Уровень эстрадиола значительно колеблется на протяжении менструального цикла: в начале фолликулярной фазы он может составлять всего 30 пг/мл, а непосредственно перед овуляцией вырасти в 10 раз, обычно до 200–300 пг/мл. Во время менопаузального перехода уровень эстрадиола может повыситься из-за хаотичных сигналов к выработке гормонов. После менопаузы уровень эстрадиола снижается до 10–25 пг/мл. Эстрадиол, который содержится в крови в этот период, производится другими тканями, например жировой или мышечной.

• Эстрон. Более слабый эстроген, чем эстрадиол. Как и эстрадиол, он также вырабатывается развивающимся фолликулом и другими тканями. Ткани способны преобразовывать эстрон в эстрадиол, а эстрадиол – в эстрон. Этот двунаправленный поток происходит внутри клеток, что позволяет осуществлять настройку на клеточном уровне. После менопаузы уровень эстрадиола снижается сильнее, чем уровень эстрона.

• Эстриол. В основном производится плацентой. Неизвестно, играет ли он какую-либо роль в менопаузе.

• Тестостерон. Вырабатывается развивающимся фолликулом, телом яичника и надпочечниками. Основной источник тестостерона – надпочечники, поэтому с наступлением менопаузы не наблюдается значительного снижения уровня этого гормона. Его выработка постепенно сокращается в течение жизни, что главным образом обусловлено возрастными изменениями в надпочечниках. Некоторое количество тестостерона, синтезируемое яичниками до менопаузы, вероятно, играет определенную роль в овуляции.

• Прогестерон. Вырабатывается желтым телом, тканью, которая формируется в фолликуле после овуляции. Уровень прогестерона снижается во время менопаузального перехода из-за менее активной выработки этого гормона желтым телом или увеличения промежутка между овуляциями. За два года до того, как у женщины наступят последние месячные, нормальный уровень прогестерона синтезируется только в 50 % ее менструальных циклов.

• Антимюллеров гормон (АМГ). Данный гормон производится фолликулами и участвует в передаче сигналов к началу овуляции. Антимюллеров гормон является важным звеном в системе коммуникации и действует как контролер, следящий за тем, чтобы нужное число примордиальных фолликулов задействовалось в каждом цикле. Без такого местного контроля десятки тысяч фолликулов или даже больше конкурировали бы за право на овуляцию. Уровень АМГ важен для оценки бесплодия. В настоящее время исследователи выясняют, может ли уровень АМГ быть предвестником менопаузы.

• Андростендион. В ходе многоэтапного процесса производится из холестерина и является гормоном-предшественником, который преобразуется либо в эстрон (а затем эстрадиол), либо тестостерон (см. схему 6; полный процесс превращения холестерина в гормоны описан в приложении А). Сам по себе он не имеет гормональных функций. Он также вырабатывается стромой яичников и надпочечниками, поэтому с наступлением менопаузы его уровень снижается, однако оставшегося андростендиона вполне достаточно, поскольку он больше не требуется для поддержания высокого уровня эстрадиола.

Схема 6: Производство эстрадиола, эстрона и тестостерона

Эстроген и тестостерон могут как свободно циркулировать по крови, так и быть связанными транспортным белком – глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Только свободные гормоны могут взаимодействовать с тканями. Чем ниже содержание ГСПГ, тем меньше свободных мест в автобусе и тем больше гормонов бродят по улицам и веселятся. Чем выше уровень ГСПГ, тем больше в автобусе свободных мест и тем меньше гормонов шатается по улицам. Поскольку тестостерон связывается с ГСПГ крепче, чем эстроген (я представляю, как он агрессивно отталкивает эстроген, чтобы самому занять место в автобусе), низкий уровень ГСПГ означает больший разрыв между доступным тестостероном и эстрогеном.

Как меняются гормоны во время менопаузального перехода?

По сути, они сходят с ума.

Раньше считалось, что постепенное падение уровня эстрадиола побуждает мозг вырабатывать больше ФСГ в попытке заставить примордиальные фолликулы активнее производить эстрадиол. Идея заключалась в том, что мозг «кричит» на яичники, потому что он получает достаточно обратной связи в виде эстрадиола. Когда менопаузу изучили лучше, оказалось, что все гораздо сложнее и что дело не только в эстрадиоле. Высокий уровень ФСГ может быть не просто побочным продуктом мозга, пытающегося стимулировать развитие фолликулов, а причиной некоторых симптомов и заболеваний, связанных с менопаузой. Например, появились новые данные, убедительно свидетельствующие о том, что высокий уровень ФСГ – значимый потенциальный фактор развития остеопороза. Когда мы рассматриваем менопаузу как дефицит эстрогена, что укладывается в рамки патриархальных представлений об утрате «женского» гормона, мы упускаем из виду другие важные гормональные изменения.

Уровень эстрадиола, прогестерона и ФСГ может значительно варьироваться от цикла к циклу. Фолликулы начинают развиваться медленнее, что приводит к удлинению цикла. Если цикл короче ожидаемого, то сокращается его первая половина, а вторая половина, или лютеиновая фаза, пропорционально удлиняется. Именно в это время у женщин возникает предменструальный синдром (ПМС). Таким образом, при коротких циклах сокращается перерыв между ПМС.

Циклы с высоким уровнем эстрогена характеризуются обильными месячными, мигренями и болью в груди, однако перепады уровня гормонов, происходящие от цикла к циклу, тоже могут приводить к подобным симптомам.

Некоторые женщины более чувствительны к изменениям гормонального фона – к примеру, далеко не у всех наблюдается ПМС или послеродовая депрессия, – тот же принцип касается и менопаузального перехода. Спектр симптомов и степень их выраженности могут варьироваться от тревожных, значительно влияющих на качество жизни, до минимальных или практически отсутствующих.

В 1996 году в рамках американского «Исследования здоровья женщин страны» (SWAN) была собрана контрольная группа женщин разных рас и национальностей, за которой велось наблюдение. Это исследование позволило многое узнать о том, как ведут себя гормоны во время менопаузального перехода. В ходе исследования SWAN ученым удалось выявить четыре модели изменения уровня эстрадиола:

• Повышение и резкое снижение. Во время менопаузального перехода уровень эстрадиола повышается, а затем резко падает – приблизительно за год до последней менструации. Самая распространенная модель среди европеоидных женщин.

• Повышение и постепенное снижение. Во время менопаузального перехода уровень эстрадиола повышается, а затем постепенно снижается в течение двух лет с последней менструации. Самая редкая модель, которая встречается с одинаковой частотой среди представительниц разных рас и национальностей.

• Сохранение на одном уровне. Уровень эстрадиола изначально не очень высок и с годами снижается не так сильно. Наиболее распространенная модель среди афроамериканских женщин.

• Постепенное снижение. Уровень эстрадиола снижается медленно и постепенно. Данная модель чаще всего наблюдается у американок китайского и японского происхождения, а также латиноамериканок.

Есть три модели изменения уровня ФСГ: высокий, средний и низкий подъем (последний вариант наименее распространен). Низкий подъем ФСГ обычно наблюдается в случаях, когда уровень эстрадиола не повышается перед последними месячными. Это означает, что есть женщины, у которых менопаузальный переход не влечет за собой значительных изменений в уровне эстрадиола и ФСГ.

Есть ли гормональные тесты на менопаузу?

Если отвечать коротко, то нет. Это великое ожидание месячных, Чарли Браун!

К тому моменту, как женщина входит в постменопаузу, уровень эстрадиола в ее организме обычно ниже 25 пг/мл, а уровень ФСГ выше 30 МЕ/мл, правда, измерение уровня этих гормонов не диагностирует менопаузу. Во-первых, уровень гормонов меняется каждый день. Как уже было сказано, уровень этих гормонов может повышаться и снижаться от цикла к циклу, поэтому низкий уровень эстрадиола и высокий уровень ФСГ может объясняться как менопаузой, так и не наступившей вовремя менструацией (или двумя). Иногда даже во время последней овуляции уровень эстрадиола и ФСГ может быть таким же, как у 35-летней женщины.

Нет необходимости измерять уровень гормонов двенадцатилетней девочки, которая активно растет и у которой развиваются молочные железы, дабы удостовериться, началось ли у нее половое созревание. Точно так же, если у женщины старше 40 лет месячные стали нерегулярными и появились приливы, мы понимаем, что уровень ее гормонов меняется и она вступила в период менопаузального перехода. Контрольное тестирование уровня гормонов не поможет женщине определить, в какой точке менопаузального перехода она находится и когда ей ждать последней менструации. Кроме того, в анализах нет необходимости, поскольку уровень гормонов не является главным показанием к началу заместительной гормональной терапии. Тем не менее анализы полезны в тех случаях, когда менструации прекращаются до 40 лет (см. главу 6). Измерение уровня гормонов также необходимо для диагностики и выявления причин бесплодия, но данная тема останется за рамками нашего обсуждения. В настоящее время диагноз «менопауза» ставится на основе возраста и наличия в анамнезе нарушений менструального цикла с последующими 12 месяцами отсутствия менструаций (при условии, что отсутствие месячных не имеет других медицинских объяснений).

Нерегулярные менструации также бывают обусловлены другими факторами, поэтому женщине в возрасте 30–40+ лет может потребоваться анализ крови, чтобы установить истинную причину нарушений цикла. Например, нерегулярные месячные могут быть связаны с заболеванием щитовидной железы.

В тех случаях, когда нужно определить уровень гормонов, например, при подозрении на синдром поликистозных яичников (СПКЯ, нарушение овуляции, которое встречается у 6–12 % женщин репродуктивного возраста) или первичную недостаточность яичников (см. главу 6), женщину направляют на анализ крови. Некоторые врачи предлагают провести анализ слюны, однако такие тесты ненадежны и не отражают состав крови. Я считаю, что любой врач, предлагающий анализ слюны женщинам, обратившимся к нему по поводу менопаузы, вообще не имеет права заниматься лечением чьей-либо менопаузы.

Как диагностировать менопаузу у женщин, чьи месячные всегда нерегулярны, например вследствие СПКЯ или по другим причинам? В подобных случаях нарушение менструального цикла женщины не рассматривается как признак начавшегося менопаузального перехода. В качестве косвенных проявлений менопаузального перехода могут выступать заметные изменения характера менструальных кровотечений (в сравнении с типичными для конкретной женщины), а также приливы или проблемы со сном. Все это поддается лечению, независимо от менструального цикла. Безусловно, необходимы дополнительные исследования менопаузального перехода и СПКЯ.

У женщин, перенесших гистерэктомию или абляцию эндометрия (процедура по удалению слизистой оболочки матки), а также женщин, у которых стоит гормональная внутриматочная спираль и отсутствуют месячные, не будет менструации, которая знаменовала бы начало менопаузального перехода или стала датой наступления менопаузы. Необходимость лечения определяется на основании симптомов и факторов риска.

Ключевые пункты

• В начале полового созревания в яичниках содержится приблизительно 300 тысяч незрелых фолликулов с яйцеклетками, но к менопаузе их насчитывается 1000 или меньше. Оставшиеся фолликулы неспособны к овуляции.

• Менопаузальный переход – это период неопределенной продолжительности, предшествующий последней менструации и характеризующийся нестабильным уровнем гормонов.

Главный признак менопаузального перехода – это нерегулярные менструации, и женщины, у которых между месячными проходит более 60 дней, находятся в позднем менопаузальном переходе. Это значит, что их последняя менструация наступит в течение последующих трех лет или ранее.

• Менопаузальный переход характеризуется многими гормональными изменениями. Менопауза – это более сложное явление, чем просто изменение уровня эстрадиола.

• Уровень гормонов может быть основанием для определения времени наступления последней менструации, диагностики менопаузы и назначения лечения женщинам старше 40 лет.