Слоан Барнетт
У меня на это аллергия. Первая научно доказанная программа против пищевой аллергии
Теория старых друзей
Несколько лет назад британский микробиолог Грэхэм Рук выдвинул еще одну гипотезу, объясняющую рост числа иммунных нарушений: старые друзья. Идея близка к идее «гигиенической гипотезы», только в ее основе лежит кишечный микробиом, совокупность бактерий, живущих в пищеварительном тракте.
Ученые находят все новые и новые свидетельства того, что от состояния микробиома зависит наше здоровье. Кишечная микрофлора влияет на головной мозг, иммунную систему и способность противостоять различным заболеваниям. А еще она может быть связана с развитием пищевой аллергии.
На создание теории старых друзей ученого натолкнул тот факт, что жители западных стран сегодня подвергаются воздействию микробов, отличающихся от тех, которые влияли на человечество весь период эволюции. Мы постоянно контактируем с микробами, которые населяют наш кишечник, – в утробе матери, на детской площадке, за обеденным столом, когда делимся игрушками или когда получаем порцию облизывания от собаки. Микроорганизмы есть на коже и в окружающем пространстве. По мнению Рука, они обучают нашу иммунную систему, помогая ей холодно и четко реагировать на чужеродные вещества. Возможно, под организмами ученый подразумевает также гельминтов, которые стали камнем преткновения для «гигиенической теории». Чем меньше микробов, тем хуже натренирована наша иммунная система. Эти микробы не приводят к развитию заболеваний, они безопасны и, по всей видимости, защищают нас от аллергии.
Большое значение имеет разнообразие. Исследования, проводившиеся после выдвижения Руком своей теории, показали, насколько важно воздействие широкого спектра микроорганизмов. Особенно это касается новорожденных. Ученые проследили связь между разнообразием микробиома и способностью организма противостоять аллергии. Исследование с участием 856 детей, проведенное группой специалистов во главе с детским аллергологом и иммунологом Анной Новак-Венгжин из госпиталя Лангон при Нью-Йоркском университете (NYU Langone Hospital), показало, что разнообразный рацион снижает вероятность развития астмы. Каждый новый продукт, который появлялся в рационе ребенка в течение первого года жизни, снижал риск заболевания на 26 %. Дети, питавшиеся однообразно, чаще болели аллергией до достижения шестилетнего возраста – особенный всплеск пришелся на период до года.
Современный образ жизни негативно сказывается на нашем питании. И здесь снова стоит вспомнить «гигиеническую гипотезу». С одной стороны, на фоне повышения санитарных норм некоторые опасные заболевания стали редкостью, а с другой – заметно сузился спектр бактерий, с которыми мы контактируем.
Кишечная микрофлора не только воздействует на весь организм человека и определяет общее здоровье, но и влияет на наличие или отсутствие пищевой аллергии.
Снижение микробного воздействия обусловлено не только повальной стерильностью. Причин множество. Во-первых, это диета с низким содержанием пищевых волокон, которые способствуют разнообразию микрофлоры. Во-вторых, применение антибиотиков, которые убивают не только плохие, спровоцировавшие болезнь бактерии, но и хорошие, те, что населяют наш кишечник. В-третьих, отсутствие животных, которые делятся с нами своими микробами, обитающими на их шерсти и лапах. Список можно продолжать еще долго.
Окружающий нас мир микробов неразрывно связан с нашим иммунитетом. Кэти Наглер, ученый-аллерголог из Чикагского университета (University of Chicago), совместно с коллегами провела исследование и обнаружила, что у мышей, которым давали кишечные бактерии новорожденных, страдающих пищевой аллергией, развился аналогичный недуг. А кишечные бактерии здоровых детей, наоборот, защитили животных от аллергической реакции на продукт. Основываясь на результатах своих исследований, Талал Чатила из Бостонского детского госпиталя (Boston Children’s Hospital) выдвинул предположение, что некоторые полезные для человека бактерии способны защищать мышей от пищевой аллергии. У ряда животных заселение «хороших» бактерий позволило обратить заболевание вспять.
Исследования показали, что пересадка мышам кишечных бактерий детей, страдающих аллергией, приводила к развитию этого заболевания у грызунов.
Институт Броуда (Broad Institute), научно-исследовательский центр на базе Массачусетского технологического института (MIT) и Гарварда, запустил многолетнее исследование DIABIMMUNE, охватившее три страны. Его цель – изучить кишечную микрофлору людей, проживающих в России, Финляндии и Эстонии, и выяснить, как культурная среда влияет на микробиом. Несмотря на то что на западе Карелия граничит с Финляндией, у этих двух регионов совершенно разное экономическое положение. Географическая близость и непохожий образ жизни двух стран создают идеальные условия («живая лаборатория», выражаясь словами самих ученых) для изучения взаимосвязи внешних факторов, кишечной микрофлоры и иммунитета. Словом, вот он, отличный способ проверить истинность «гигиенической теории».
Некоторые современные врачи и ученые призывают отказаться от термина «гигиеническая гипотеза». Их беспокойство вполне обоснованно: плохая гигиена влекла и влечет за собой огромные страдания. Если люди решат, что соблюдение гигиенических норм может им как-то навредить, они станут их меньше придерживаться, к примеру, будут реже мыть руки. Давайте проясним ситуацию: мытье рук и другие формы гигиены – это лучший способ остановить распространение заболевания! Мойте руки. Заставляйте мыть руки ваших детей. Заставляйте мыть руки родных и педиатра, прежде чем прикасаться к ребенку. Несоблюдение норм гигиены не предотвращает развитие диабета 1-го типа, болезни Крона, аллергии и других иммунных нарушений.
Сама по себе гигиена – это не проблема. Изменение образа жизни – без животных, без грязи, с обилием антибиотиков и рационом, лишенным растительной пищи, – вот главная причина оскудения микробиома. Еще одним усугубляющим фактором может служить кесарево сечение (об этом чуть позже). Некогда богатый мир кишечной микрофлоры больше не способен направлять нашу иммунную систему в верном направлении. Она все чаще и чаще дает сбой в виде пищевой аллергии.
Перед учеными стоит еще много нерешенных загадок. Ни «гигиеническая гипотеза», ни теория «старых друзей» не дают ответа на имеющиеся вопросы. В плане развития аллергии кишечная микрофлора – такой же существенный фактор, как и генетика. Пока мы не знаем, почему разнообразие в начале жизни играет столь важную роль. Исследования влияния пробиотиков на здоровье детей и взрослых ведутся уже давно, а вот исследования их способности предотвращать аллергию только набирают силу. Мы считаем, что разнообразие, обусловленное питанием и внешним воздействием, – это основа здорового микробиома и еще один пазл в общей картине пищевой аллергии.
Гипотеза двойного воздействия аллергена
На первый взгляд, звучит странно, но, чтобы заработать пищевую аллергию, не обязательно съесть продукт. Все новые и новые исследования показывают, что в развитии недуга немаловажную роль играет кожа. Так на свет появилась теория двойного воздействия аллергена.
Ученых привлекло внимание кожное заболевание под названием «атопический дерматит», или «экзема». Покраснение и зуд, которые часто наблюдаются у детей, могут быть обусловлены целым рядом факторов, в том числе внешней средой и иммунитетом. При чем тут пищевая аллергия? А при том, что экзема увеличивает проницаемость кожи. Здоровая кожа служит защитным барьером, который не допускает проникновения потенциально опасных микробов и аллергенов. В поддержании этого барьера ключевую роль играет белок под названием «филаггрин» (FLG). У людей, страдающих экземой, филаггрин, как правило, не функционирует. Кожа перестает быть надежным щитом, а значит, в организм с легкостью попадают белки продуктов, которые мы берем в руки или которые просто лежат на столе. В результате клетки иммунной системы включаются в работу и провоцируют аллергический ответ. Когда человек съедает аллергенный продукт, реакция уже идет полным ходом.
Гипотеза двойного воздействия аллергена объясняет задокументированную связь между экземой и пищевой аллергией. Аллергия проявляется в разных формах: экзема, аллергическая астма, сенная лихорадка (также известная как аллергический риноконъюнктивит) и пищевая аллергия. Все эти заболевания относятся к разряду атопических (от греческого атопос – чуждый) и связаны между собой. Сначала появляется сухость кожи, как правило, это происходит в младенчестве или раннем детстве. У многих маленьких детей с сухой кожей и/или экземой обнаруживается пищевая аллергия, а с возрастом у них возникает сенная лихорадка и астма. Такая этапность развития заболеваний называется аллергическим, или атопическим, маршем. Он может существенно различаться. Одни «перерастают» аллергию, у других она слабо выражена, у третьих сильно выражена – не существует способа определить ход развития атопического марша у того или иного человека. Мы знаем лишь, что марш начинается с экземы и повышенная на ее фоне проницаемость кожи – это первый путь проникновения аллергенных белковых компонентов пищи в организм.
По мнению британских ученых, гипотезой двойного воздействия аллергена можно также объяснить неоднородную географию распространения аллергии на тот или иной продукт. Если продукта нет в окружающей среде, люди с экземой не подвергаются его воздействию через кожу. А если он есть, значит, есть и внешнее воздействие. Как вы увидите дальше, раннее введение продукта в рацион может существенным образом изменить ситуацию.
Последовательное развитие аллергии от младенчества до взрослого состояния называется атопическим маршем. Предугадать на раннем этапе, каким он будет, не может никто.
Исследования на животных подтверждают теорию двойного воздействия. Ученые из Гарварда (Harvard) и Пенсильванского университета (University of Pennsylvania) установили, что у мышей наличие кожных поражений, как при экземе, связано с развитием пищевой аллергии. А еще оказалось, что у них высокая концентрация и активность тучных клеток. Тучные клетки – это клетки иммунной системы, которые участвуют в аллергических процессах. В ходе другого эксперимента ученые вводили арахис и овальбумин (протеин яичного белка) в грубые участки кожи мышей с нефункционирующим геном FLG. В результате у них была зафиксирована сильнейшая реакция на раздражители. У мышей с мутациями гена филаггрина, схожими с теми, что имеют люди с экземой, наблюдалась аналогичная реакция на протеин яичного белка, а вот у животных с нормальным геном филаггрина аллергического ответа на протеин не последовало.
Ученые смоли наблюдать это явление и у людей. В 1998 году датские специалисты обнаружили иммунные клетки, нацеленные против частичек определенных продуктов на коже шестимесячного мальчика с экземой. В 2003 году ученые из Великобритании сообщили, что у детей, чья кожа подвергалась воздействию арахисового масла, к пяти годам был повышен риск развития аллергии на арахис. Группа французских ученых установила, что у 32 % детей, которым наносили крем с овсом, позднее появилась аллергия на этот злак. Данные исследования подтверждали тот факт, что кожа неким образом связана с развитием пищевой аллергии.
В 2009 году британцы провели более тщательное исследование путей воздействия аллергена. Они отследили, сколько арахиса съедали женщины во время беременности и в первый год после родов. Также их интересовало, сколько бобов потребляли другие члены семьи. Ученые обнаружили, что родственники детей с аллергией на арахис потребляли намного больше этого продукта, чем родственники детей, не страдающих данным недугом. Прослеживалась прямая взаимосвязь между аллергией на арахис и внешним воздействием: чем сильнее воздействие, тем выше риск развития заболевания. Потребление аллергенов во время кормления грудью вызывает множество беспокойств, но возможно, все дело не в том, что ест мама малыша, а в том, какие белки попадают ему на кожу.
К счастью для малышей, эта проблема решаема. О том, как именно, мы поговорим в следующих главах.
Витамин D
Дефицит витамина D – еще один потенциальный фактор риска развития пищевой аллергии. Как известно, витамин D вырабатывается в коже под действием солнечных лучей. Это дает ученым основание полагать, что всплеск случаев аллергии и астмы – результат чрезмерного нахождения в помещении. В данном случае немаловажное значение имеет география. В США и Австралии самый высокий риск развития пищевой аллергии отмечается у тех, кто живет дальше от экватора. Проведенное исследование показало, что автоинжекторы эпинефрина[3] (EpiPen), применяемые для купирования острых аллергических реакций, чаще назначались врачами в северных штатах (меньше солнца), чем в южных (больше солнца); в Новой Англии их назначали в среднем 8–12 пациентам из 1000, а в южных регионах страны – трем из 1000. Кроме того, в областях с большим числом назначений препарата отмечался низкий уровень заболеваемости меланомой, и наоборот. По всей видимости, этот феномен тоже связан с солнечным воздействием.
Вероятность развития пищевой аллергии зависит в том числе и от времени года, когда родился ребенок, – и снова на первый план выходит витамин D. Исследование, проведенное в Австралии в 2011 году, показало, что у детей, родившихся летом, риск развития аллергии был на 55 % ниже, чем у родившихся в другое время года. Последующее исследование подтвердило это открытие. Среди детей, появившихся на свет осенью и зимой, уровень пищевой аллергии был выше, а случаев назначения EpiPen больше, чем среди детей, появившихся на свет весной и летом.
У нас есть еще одно доказательство связи между дефицитом витамина D и аллергией. Австралийские ученые обнаружили существенную разницу между новорожденными с нормальным и низким уровнем витамина D: у последних риск развития аллергии на яйца был в 4 раза выше, риск развития аллергии на арахис в 11 раз выше, а риск развития множественной аллергии – как минимум в 10 раз выше. Результаты других исследований менее убедительны, но также демонстрируют общую тенденцию. Воспользовавшись данными Национальной программы проверки здоровья и питания (NHANES), ученые проанализировали уровень пищевой аллергии и пришли к выводу, что у людей с дефицитом витамина D вероятность развития аллергии на арахис в 2,39 раза выше; при этом корреляций с риском развития аллергии на яйца и молоко выявлено не было. Также есть данные, что прием витамина D во время беременности способствовал снижению риска аллергических реакций у детей.
Витамины, а точнее их отсутствие в рационе во многом повышает риск развития аллергии. К примеру, дефицит витамина D увеличивает шансы на появление аллергии на арахис в 2,39 раза.
В целом информация очень противоречива. Некоторые ученые утверждают, что переизбыток витамина D может повлечь за собой серьезные последствия. К такому мнению они пришли, наблюдая за фермерскими детьми, которые практически не болеют аллергией и редко принимают добавки с витамином D. Как известно, этот витамин предотвращает рахит и укрепляет растущие кости. Европейские ученые задались вопросом, есть ли связь между неагрессивным использованием добавок и низким уровнем аллергических нарушений у детей. Согласно ряду исследований витамин D может блокировать естественный иммунный Th1-ответ. Исследование, проведенное в Финляндии, показало, что к 31-му году у людей, которые с младенчества принимали витамин D, заболеваемость пищевой аллергией была выше. А в 2016 году группа ученых из Германии сообщили, что среди детей с самым высоким уровнем витамина D на момент рождения к трем годам отмечался самый высокий уровень аллергических нарушений.
Другая группа немецких ученых пришла к выводу, что у рожениц с самой высокой концентрацией витамина дети больше остальных подвержены риску развития аллергии, хотя специальные исследования этой взаимосвязи не подтверждают.
По всей видимости, здесь важна золотая середина: опасен как недостаток, так и переизбыток витамина. Изучая клеточные процесы, ученые начинают понимать, что именно происходит с нашим иммунитетом, когда мы находимся на солнце, подолгу просиживаем зимой в помещении и пьем обогащенное витамином D молоко. Витамин D способен менять состав кишечного микробиома и влиять на гены, связанные с иммунитетом. Опираясь на имеющиеся сведения, мы можем сказать только одно: связь между дефицитом витамина D и пищевой аллергией существует, и ее ни в коем случае нельзя игнорировать.
Как работает пищевая аллергия
Вы ознакомились с масштабами эпидемии и ее возможными причинами, а теперь давайте разберемся, что таковое пищевая аллергия и как она работает. Для этого придется погрузиться в сложный мир иммунной системы.
Как мы уже говорили в главе 1, нас интересуют реакции, спровоцированные антителами под названием «иммуноглобулины Е» (IgE). Аллергики наверняка знакомы с термином IgE-опосредованная аллергия. Это самые распространенные аллергические процессы, именно они ассоциируются у нас с пищевой аллергией. Пищевая чувствительность и аллергия – не одно и то же (подробности далее). В данном случае мы говорим о поддающемся диагностике и тестированию опасном иммунном заболевании.
Механизмы пищевой аллергии довольно сложные, но, чтобы понять суть, не нужно быть профессором биологии. Иммунная система удивляет и завораживает. Поняв, почему она выходит из строя после потребления тех или иных продуктов, вы наконец оцените ее громадный вклад в сохранение нашего здоровья и жизни.
Пищевая чувствительность и аллергия – не одно и то же. В первом случае есть дискомфорт в ЖКТ после знакомства с аллергеном, во-втором развивается опасная иммунная реакция с выработкой антител.
IgE-антитела были открыты в середине 1960-х годов двумя группами ученых одновременно: одна трудилась в лабораториях Колорадо, а другая – в Швеции. В Колорадо неизвестный класс антител обнаружила супружеская пара иммунологов Кимишиге и Терако Ишизака, которая проводила эксперименты с кровью человека с острой аллергий на пыльцу амброзии. В Швеции на те же самые антитела обратили внимание иммунохимики Ханс Беннич и Гунар Йоханссон. В их экспериментах была задействована кровь человека со множественной миеломой. В 1968 году две группы ученых объединили усилия и добились официального признания открытия, которое получила название IgE. Это событие стало поворотным моментом в истории аллергологических исследований.
В конце 1960-х – начале 1970-х годов Кимишиге и Терако Ишизака вновь вернулись к изучению IgE, только на этот раз в лаборатории Университета Джона Хопкинса (Johns Hopkins University) в Балтиморе. Они хотели выяснить, каким образом эти антитела запускают высвобождение гистамина, химического вещества, отвечающего за развитие симптомов аллергии – чихания, зуда и воспаления. Помимо этого, их интересовала функция иммуноглобулин Е в рамках иммунной системы в целом. Тем временем в Швеции команда специалистов во главе с Йоханссоном пыталась помочь ученым отделить IgE от гистамина, чтобы в дальнейшем дать им возможность разработать метод лечения аллергии.
Тысячи исследований, вдохновленных ранними открытиями, позволили понять механизмы аллергических процессов. Мир, некогда скрытый от наших глаз, наконец раскрыл свои тайны. Когда аллерген проникает в организм, антитела IgE прикрепляются к определенным видам клеток, в том числе к тучным клеткам, которые находятся на границе между нашими тканями и внешней средой. При последующем проникновении (например, с пищей) аллерген встречают тучные клетки, сенсибилизированные специфическими IgE-антителами. Такая встреча запускает высвобождение гистамина; цитокинов, отвечающих за воспаление; разного рода ферментов; и соединений, которые вызывают сокращение мышц (в том числе мышц дыхательных путей, тем самым вводя нас в некомфортное и опасное для жизни состояние) – и все для того, чтобы убрать нежеланный продукт из организма. Связывание иммуноглобулина Е с тучными клетками и последующая активность – триггер всем известных аллергических проявлений.
Ученые до сих пор точно не знают, почему некоторые продукты заставляют иммунную систему вырабатывать IgE. Известно, что иммунитет создает антитела к каждому чужеродному организму; когда мы заражаемся новым видом бактерии, к нему синтезируются свои антитела. Если чужак появляется снова, иммунная система распознает его антигены (соединения, которые служат своего рода флагштоками) и бросает антитела в бой. Как правило, в боях участвуют IgG, так как по численности их намного больше, чем IgE. IgE-антитела к аллергенам отличаются особой специфичностью. Очень часто они задействованы в атопическом марше – экземе (или атопическом дерматите), «сенной лихорадке» (или аллергическом рините) и аллергической астме. Но почему вдруг абсолютно безвредный продукт ошибочно воспринимается как злостный враг?
У ученых нет точного ответа, но есть предположения. Мы знаем, что виновником проблем является белок аллергена. Как правило, многие белки обладают схожими характеристиками: они маленькие, стойкие к денатурации под воздействием температуры, легко отделяются от «тела» аллергена и прикрепляются небольшими дозами. Ученые доказали, что попадания мизерного количества аллергена на слизистую оболочку (как, например, во рту) достаточно, чтобы спровоцировать IgE-ответ. Ферменты, вид белков, отлично справляются с этой задачей. Они включают в работу Th2, иммунные клетки, которые участвуют в развитии аллергических реакций, а те, в свою очередь, призывают к действию иммуноглобулин Е. К примеру, папаин – фермент плода папайи, который используется для снижения жесткости мяса, – вызывает аллергическую реакцию у тех, кто с ним соприкасается.
В норме, когда в организм попадает новый тип пищевого белка, иммунная система учится его распознавать и постепенно к нему привыкает. При пищевой аллергии события развиваются иначе. Когда белковые антигены пищи, или маркеры, впервые попадают в кишечник (часть 1), антиген-представляющие клетки (АПК) посылают сигнал Т-хелперам 2 (Th2), а те, в свою очередь, запускают выработку антител IgE (Y-образная форма). Эти антитела прикрепляются к тучным клеткам и базофилам. Когда аллерген попадает в организм снова, антитела IgE, прикрепленные к тучным клеткам и базофилам, активизируются, в результате вырабатывается гистамин и другие соединения, которые вызывают аллергические симптомы.
Реакция иммунной системы на пищевой аллерген
Еще один важный фактор – это генетика. Аллергены из окружающей среды вызывают IgE-ответ у 40 % жителей западного мира. Как правило, у них в крови циркулирует больше иммуноглобулина Е, чем у остальных. Исследования свидетельствуют, что есть гены, которые определяют, попадете вы в этот процент или нет. По последним данным, таких генов два. Вообще утверждение о том, что генетика в совокупности с внешними факторами (это называется «эпигенетика») влияет на вероятность развития пищевой аллергии, звучит вполне убедительно. Осталось лишь подтвердить это научно, но, когда дело касается генов, докопаться до истины становится очень сложно. Окружающая среда, время, другие гены – все приобретает значение.
Независимо от причин, побуждающих иммунную систему вырабатывать IgE, мы точно знаем, что происходит дальше. Антитела прикрепляются к тучным и другим клеткам и провоцируют аллергическую реакцию. Когда аллерген из пищи встречается с IgE, прикрепленным к тучной клетке, иммуноглобулин заставляет ее выделять химические соединения. Эти соединения вызывают слабый (например, сыпь), умеренный (боль в животе) или острый (затрудненное дыхание) аллергический ответ. В конечном итоге организм может войти в состояние анафилактического шока, когда дыхательные пути сужаются, а артериальное давление и пульс падают. У человека возникает тошнота, рвота, он начинает задыхаться. Купировать эти процессы помогает укол эпинефрина. Как правило, такие эпизоды кончаются выздоровлением, но бывают и летальные исходы, как в случае с Натали Джорджи. Даже несущественные аллергические проявления могут нанести человеку психологическую травму, и он будет опасаться снова идти в ресторан, покупать тот или иной продукт или брать что-то в офисной столовой. Кроме того, нет никакой гарантии, что аллергия со временем не перейдет в более тяжелую форму.
Пищевая аллергия вызывает много вопросов, но есть еще одно обстоятельство, которое мы знаем наверняка. Если организм вдруг начинает реагировать на конкретный продукт, убедить его этого не делать становится очень сложно. Последние двадцать лет ученые во всем мире ищут способ научить организм видеть в опасных, по его мнению, белках не аллергены, а просто пищу. Данный метод нацелен на то, чтобы повысить переносимость аллергенного продукта, т. е., если вдруг аллергик случайно съест его в небольшом количестве, то не нанесет вреда здоровью. Программы борьбы с пищевой аллергией, о которых пойдет речь в книге, уже сегодня меняют жизнь людей в лучшую сторону. И это только начало. Накопленный опыт и знания дают ученым возможность разработать фармацевтические препараты и переломить ход аллергической эпидемии. Мы наконец шагнули в новую эру, наступления которой так долго ждали.