Сергей Алексеевич Шалин
Патогенез рака
ПРОГРАММА МОНОНУКЛЕАРНОГО ОНКОГЕНЕЗА
Согласно современной теории молекулярно-генетических механизмов многостадийного канцерогенеза, «зарождение» злокачественной клетки происходит в три стадии: инициации, промоции и прогрессирование. Программа возникновения, роста и развития Мононуклеарного онкогенеза в организме-носителе слагается из многих закономерных, эволюционно обусловленных и последовательно сменяющихся периодов и стадий, разделенных во времени, пространстве и локальных изменениях в клетке (ядро, клеточная мембрана, цитоплазма). Подробная информация о молекулярно-генетических механизмов онкогенеза имеется в доступной литературе, поэтому обобщим и проанализируем его основные положения.
Для создания теории «Мононуклеарного онкогенеза» как естественного механизма возникновения, роста и развития злокачественного процесса мы посчитали возможным подвергнуть сомнению существующую теорию о происхождении первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей из камбиальных клеток покровного или железистого эпителия. Ведь вопрос о том, из какого клеточного и/или тканевого субстрата происходят стволовые злокачественные клетки солидных опухолей, до сих пор является дискуссионным и до настоящего времени точно не определен круг клеток, которые могли бы претендовать на роль клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки.
Первый период – формирование «предопухолевого» ложа.
Первая стадия:
– возникновение и развитие общих заболеваний организма, как основных, так и сопутствующих: неспецифические изменения тканей воспалительной, дистрофической и дисгормональной природы; доброкачественные опухоли; пороки развития; возрастные изменения и др.
Вторая стадия:
– возникновение и развитие предопухолевых патологических изменений местных тканей: специфические морфологические, биохимические, иммунологические и др. изменения местных тканей в зоне хронического воспаления.
Формируется «предопухолевое» ложе в виде изолированной микрополости. Одновременно хроническое воспаление стимулирует гемопоэз – пролиферацию костномозговых Мононуклеаров.
Второй период – «зарождение» первичной стволовой злокачественной клетки.
Первая стадия – инициации:
– в красном костном мозге, в результате стимуляции гемопоэза и под канцерогенным воздействием (ионизирующее излучение, экзо- и эндоканцерогены, вирусы) возникает характерный спектр нарушений на генном, хромосомном и геномном уровнях: амплификации (увеличение копийности генов), делеции, инсерции, транслокации, микромутации (точковые замены, микроделеции, микроинсерции) и др., полипотентной клетки-предшественницы родоначальницы миелопоэза с последующим развитием в Моноцитарный росток (П класс) или унипотентной клетки-предшественницы родоначальницы Моноцитов (III класс) по рецессивному признаку. Возникает инициированная клетка – Мононуклеар имеющий генотипические изменения ядерной ДНК, но фенотипически представленный как нормальная клетка – Моноцит.
Условия инициирования:
– применение инициатора должно быть разовым и краткосрочным, а возникновение мутаций зависит от дозы инициатора – чем сильнее воздействие, тем надежнее результат;
– инициация происходит только во время митоза клетки, т.е. в зоне естественной интенсивной пролиферации соматических клеток;
– инициация более вероятна в области хронически усиленной пролиферации, стимулированной внешним или внутренним воздействием;
– инициация необратима, т.е. мутации, возникающие на уровне ядерной ДНК, не могут быть восстановлены до нормального состояния;
– учитывая, что в злокачественной клетке проявляются эмбриональные черты, то пролиферирующая зона должна иметь свое начало с эмбрионального периода развития организма, а также в период трансформации нормальной пролиферирующей соматической клетки в злокачественную клетку должны быть созданы условия, подобные эмбриональным;
– известно, что злокачественные клетки имеют различный уровень потентности: от унипотентного до полипотентного, то есть уровень активности клетки-предшественницы при ее превращении в первичную злокачественную стволовую клетку должен быть достаточно высоким – унипотентным или полипотентным;
– инициация должна полностью прекратиться до того, как промотор сможет вступить в силу, т.е. необходимо изменение состояния клетки: инициация должна произойти при одних условиях, но дальнейшее воздействие (промоция) может быть осуществлено, когда клетка с измененным генотипом находится уже в других условиях существования и микроокружения.
Таким образом, однократное и кратковременное канцерогенное воздействие в красном костном мозге приводит к необратимым генотипическим изменениям ядерной ДНК пролиферирующей соматической клетки – полипотентной клетки-предшественницы родоначальницы миелопоэза с последующим развитием в Моноцитарный росток (П класс) или унипотентной клетки-предшественницы родоначальницы Моноцитов (III класс) по рецессивному признаку. Возникает инициированная клетка – Мононуклеар имеющий генотипические изменения ядерной ДНК, но фенотипически представленный как нормальная клетка – Моноцит. Однако для «зарождения» стволовой злокачественной клетки одной инициации недостаточно.
Вторая стадия – промоции:
– в изолированной микрополости очага хронического воспаления, агрессивная жидкость в бескислородной среде воздействует на клеточную мембрану и цитоплазму генотипически измененного тканевого Мононуклеара. Внутри изолированной микрополости в условиях близких к эмбриональным, находится фиксированный к оболочке или находящийся во взвешенном состоянии пролиферирующий клеточный состав. Возникают структурные изменения клеточной мембраны, с нарушением избирательной проницаемости для неорганических ионов и «химическая эволюция» в цитоплазме генотипически измененного Мононуклеара – эпигенетические изменения.
Условия промоции:
– промотирование эффективно только после инициации и, более того, после полного прекращения действия инициатора, т.е. инициированная клетка должна находиться в других условиях существования и микроокружения – в зоне хронического воспаления;
– интервал между инициацией и промоцией не влияет на конечную частоту возникновения злокачественных новообразований, т.е. время жизни инициированной клетки может быть различным, но необходимо, чтобы оно было как можно большим (месяцы);
– промотор должен воздействовать на инициированную клетку непрерывно и в течение длительного времени, т.е. инициированная клетка с продолжительным жизненным циклом должна находиться в определенных изолированных условиях (суперусловиях), в которых агрессивное воздействие на нее может продолжаться в течение относительно длительного периода (месяцы);
– промотор может влиять на инициированную клетку по-разному, в том числе на структуру клеточной мембраны с изменением избирательной проницаемости, химическое состояние цитоплазмы, клеточную дифференцировку, возможность блока межклеточных связей и т.д.;
– промоция обратима на начальной стадии, т.е. ранние проявления эффектов промотора могут исчезнуть, и клетка вернется в начальное состояние;
– генотипические и эпигенетические изменения пролиферирующей соматической клетки подготавливают механизм трансформации в злокачественную стволовую клетку и одновременно запускают его. Непременным условием для осуществления механизма трансформации является достаточная изоляция от влияния организма-носителя.
Таким образом, пролиферирующая соматическая клетка, имеющая генотипические изменения ядерной ДНК, попадает в «суперусловия» хронического воспаления, где подвергается длительному и непрерывному (месяцы) агрессивному воздействию в условиях бескислородной среды. В результате она приобретает эпигенетические изменения – структурные нарушения клеточной мембраны и химические изменения в цитоплазме. В настоящее время считается, что генотипические и эпигенетические изменения пролиферирующей соматической клетки являются подготовительными и, в тоже время, пусковыми к механизму собственно трансформации в стволовую злокачественную клетку. Непременным условием для осуществления механизма трансформации является достаточная изоляция от влияния организма-носителя.
Третья стадия – прогрессирование (собственно механизм трансформации) – образование злокачественного «зародыша» за счет пролиферации первичной стволовой злокачественной клетки:
– в изолированной микрополости происходит МИТОЗ тканевого Мононуклеара, имеющего генотипические и эпигенетические изменения и превращение его в первичную стволовую злокачественную клетку. В ходе митоза происходит реализация механизма трансформации, как непрерывного процесса, состоящего из двух частей:
– часть первая – проявление уровня генотипических изменений: возврат Мононуклеара во время митоза к эмбриональному состоянию и блок дифференцировки дочерних клеток на полипотентном или унипотентном уровне, соответствующем уровню на котором произошли генотипические изменения ядерной ДНК стволовой костномозговой клетки при гемопоэзе;
– часть вторая – проявление характера генотипических изменений: вступает в силу спектр изменений ядерной ДНК на генном, хромосомном и геномном уровнях: амплификации (увеличение копийности генов), делеции, инсерции, транслокации, микромутации (точковые замены, микроделеции, микроинсерции) и др.
«Зарождается» неустойчивая активная система – первичная стволовая злокачественная клетка, сохранившая многие основные способности и возможности материнской клетки – тканевого Мононуклеара, полностью не ушедшая от эмбрионального состояния и приобретающая новые способности своей новой жизни.
Таким образом, пролиферирующая соматическая клетка, имеющая первичные мутации ядерной ДНК генома в результате инициации, затем структурные изменения клеточной мембраны и химические изменения в цитоплазме в результате промоции, превращается в первичную стволовую злокачественную клетку с последующим прогрессированием.
Третий период – рост и развитие злокачественного процесса.
Первая стадия – образование злокачественного «зародыша»: за счет пролиферации первичной стволовой злокачественной клетки, происходит накопление однотипных или гомогенных злокачественных клеток, находящихся в пределах оболочки изолированной микрополости. За счет экспозиционного роста размеры злокачественного «зародыша» могут значительно увеличиваться.
Вторая стадия – организация первичного злокачественного очага: с выходом злокачественных клеток за пределы изолированной микрополости в межклеточное пространство, последующей пролиферации, аппозиционного и инвазивного роста происходит организация и увеличение объема первичного злокачественного очага.
Третья стадия – организация вторичного злокачественного очага – метастаза: инвазивный рост и ангионеогенез способствуют проникновению злокачественных клеток в сосудистое русло и организации вторичного злокачественного очага – метастаза.
Злокачественный процесс, как самостоятельная система, способен к самоорганизации и саморегуляции. На всем протяжении своего роста и развития сопровождается преднамеренной гибелью клеток и неклеточных структур, перераспределением воды, автономным регулированием, злокачественной прогрессией, нарастанием превосходства, а также контролем и подчинением организма-носителя.
Для создания теории «Мононуклеарного онкогенеза» как естественного механизма возникновения, роста и развития злокачественного процесса мы посчитали возможным подвергнуть сомнению существующую теорию о происхождении первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей из камбиальных клеток покровного или железистого эпителия. Ведь вопрос о том, из какого клеточного и/или тканевого субстрата происходят стволовые злокачественные клетки солидных опухолей, до сих пор является дискуссионным и до настоящего времени точно не определен круг клеток, которые могли бы претендовать на роль клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки.
