Марат Зиявдинович Саидов
Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний
4.3. DAMP-опосредованная гибель клеток и врождённый иммунитет
В главе 2 было сказано, что регулируемые формы гибели клеток, из которых наиболее значимыми при ИВРЗ являются аутофагия, апоптоз, некроптоз, пироптоз и нетоз, являются важным звеном патогенетической динамики КВИ. Не менее важным является случайная форма гибели клеток в виде некроза. При этом организованными формами клеточного инфильтрата являются эктопические фолликулоподобные лимфоидные структуры и ГЗТ-гранулемы, неорганизованными формами – диффузный клеточный воспалительный инфильтрат. Высвобождающиеся в процессе РГК и некроза DAMPs индуцируют неинфекционное “стерильное” воспаление, сопряжённое с иммунной аутореактивностью и развитием аутовоспалительных и аутоиммунных процессов. Подчеркнём, что инициирующая роль в развитии “стерильного” воспаления принадлежит врождённому иммунитету.
При этом происходит крайне важное явление. Речь идёт о том, что в условиях продуктивного “стерильного” воспаления in situ высвободившиеся DAMPs реализуют ещё одно своё функциональное свойство, а именно: способность модулировать гибель клеток хозяина посредством взаимодействия с их PRR рецепторами. Это взаимодействие, в свою очередь, сопровождается индукцией указанных форм регулируемой и случайной гибели клеток с последующей активацией множественных провоспалительных сигналов, способствующих прогрессированию воспалительного процесса. Возникает порочный круг, когда высвободившиеся в процессе “стерильного” воспаления DAMPs становятся причиной гибели клеток в составе КВИ посредством DAMP-PRR взаимодействия. В свою очередь эта гибель клеток становится источником эндогенных DAMPs, что ещё более усиливает воспалительный процесс. Поскольку различные формы гибели клеток оказывают особое влияние на иммунные реакции, модуляцию процессов гибели клеток с помощью PRR рецепторов можно считать ещё одним важным свойством врождённой иммунной системы.
С учётом важной роли DAMPs в патогенезе “стерильного” воспаления, предпринимались усилия по классификации DAMPs. Одна из них, представленная выше, предусматривала деление DAMPs на два класса, в зависимости от источника их происхождения – внеклеточные и внутриклеточные. Однако, с учётом способности DAMPs влиять на клеточную гибель посредством взаимодействия с PRR рецепторами клеток врождённого иммунитета и модификации этих молекул при патологических процессах, появилась необходимость дополнительного разделения DAMPs на конститутивные DAMPs (cDAMP) и индуцируемые DAMPs (iDAMPs) [128].
К cDAMP принадлежат конститутивно экспрессируемые эндогенные молекулы, которые высвобождаются при некрозе клеток и которые не модифицируются во время их гибели. cDAMP локализуются в ядре, митохондриях и цитозоле и невидимы для сенсоров иммунной системы. К ним относят АТФ, HMGB1, кристаллы мочевой кислоты, гистоны. Также к cDAMP относят структурные компоненты рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани – гиалуронан, коллаген, ламинин, и эластин. cDAMP взаимодействуют PRR-рецепторами на ДК обеспечивая в т. ч. и миграцию ДК в дренирующие лимфатические узлы [106].
К iDAMPs относятся внутриклеточные эндогенные молекулы, высвобождающиеся при некроптозе, пироптозе и нетозе клеток. iDAMPs генерируются в результате “неотранскрипции, неотрансляции и посттрансляционных модификаций”, возникновение которых напрямую зависит от задействованного пути гибели клеток. Примером посттрансляционной модификации iDAMPs является генерирование IL-1β и IL-18 из их предшественников, опосредованной активностью провоспалительных каспазы-1 или каспазы-11, которое происходит в процессе пироптоза [17].
К важнейшим представителям iDAMPs относят INF I типа. iDAMPs отражают различные пути клеточного стресса (белки теплового шока – HSP), которые задействованы во время повреждения тканей, и они могут быть презентированы АПК в качестве ауто-АГ. Напротив, cDAMP (из-за их конститутивной природы) не отражают разнообразие путей гибели клеток, поскольку выделяются только при некрозе клеток [122].
“Стерильное” воспаление и последующее восстановление тканей зависят от хорошо организованной последовательности миграции лейкоцитов к месту воспаления, где формируется КВИ. При этом любая жизнеспособная клетка может реагировать на выделяющиеся в процессе воспаления DAMPs. Как указывалось выше практически любая клетка, имеющая разное гистогенетическое происхождение, экспрессирует те или иные PRR-рецепторы.
На этом фоне определяются новые функциональные особенности DAMPs. Речь идёт о способности DAMPs формировать градиент концентрации, в частности, в основном веществе рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани. Трансэндотелиальная миграция нейтрофилов в интерстициальное пространство осуществляется благодаря градиенту концентрации таких DAMPs, как N-формильные пептиды, митохондриальная ДНК (мтДНК) и АТФ При этом нейтрофилы используют свои рецепторы к формильному пептиду, связанному с G-белком, а также рецепторы P2 (P2Rs) и TLR9. Хемотаксис вдоль этого DAMPs-градиента получил название некротаксис. Таким образом, при ИВРЗ некротаксис является ещё одним патогенетически важным механизмом формирования КВИ [128].
Важной особенностью некротаксиса является то, что градиент DAMPs, исходящий непосредственно из очага воспаления (повреждения), обеспечивает наиболее мощный хемотаксический сигнал. В формировании этого градиента приминает участие и аутокринный механизм, состоящий в том, что нейтрофильные АТФ и LTB4 (липидный медиатор), появляющиеся в очаге воспаления вследствие нетоза, могут действовать, соответственно, на рецепторы P2Y2 и LTB4 живых нейтрофилов. Этот градиент DAMPs имеет первостепенное значение для эффективной миграции клеток в очаг воспаления [58, 73, 126].
Очевидно, что комбинация интерстициального градиента DAMPs и усиления аутокринного механизма обеспечивает DAMPs-обусловленный хемотаксис нейтрофилов и других клеток в очаг воспаления [23].
Таким образом “стерильное” воспаление при ИВРЗ и формирование КВИ сопровождается индукцией некроза и таких видов РГК, как некроптоз, пироптоз и нетоз и, как следствие, пассивным высвобождением DAMPs. DAMPs, в свою очередь, могут быть причиной гибели клеток, находящихся в составе КВИ, поскольку клетки в составе КВИ экспрессируют PRR рецепторы, взаимодействующие с DAMPs. Тем самым формируется порочный круг. Подчеркнём, что из всех клеток в составе КВИ речь идёт, прежде всего, о PRR-экспрессирующих ДК, их активации, продукции ими провоспалительных цитокинов с последующей презентацией DAMPs в составе алеллей МНС I и II классов в качестве ауто-АГ и индукцией аутореактивных Т-лимфоцитов и выработкой цитопатогенных ауто-АТ.
Рис. 36 иллюстрирует участие DAMPs в “стерильном” воспалении и формировании порочного круга в процессах ПГК.
Двойственная патогенетическая роль всех видов DAMPs при ИВРЗ, лежащая в основе формирования порочного круга, является уникальным молекулярно-иммунологическим феноменом, позволяющим пересмотреть те принципы аутоиммунного воспаления, которые были положены в основу патогенеза ревматических заболеваний. Иными словами “теория опасности” Polly Matzinger создаёт некую альтернативу классическим представлениям о доминирующем значении индукции ауто-АГ с последующим цитопатогенным иммунным ответом и аутоиммунным воспалением при ИВРЗ. В этой связи необходимо остановиться на тех формах гибели клеток, при которых выделившиеся DAMPs могут служить причиной индукции всех видов РГК.
Наиболее распространенным видом гибели клеток является некроз, вызывающий пассивное высвобождение DAMPs. Воздействие некротизирующих факторов (токсины, травма, ишемия, гипоксия) сопровождается набуханием клеток, разрывом плазмалеммы и выходом во внеклеточную среду АТФ, HMGB1, АТФ, гистонов, HSP, ДНК, РНК [9, 48].
Рис. 36. Схема участия DAMPs в “стерильном” воспалении и индукции РГК – некроптоза, пироптоза и нетоза, пояснения в тексте, по материалам [128].
a – повреждение клеток, например, при некрозе, приводит к высвобождению сDAMPs из соответствующего внутриклеточного компартмента (внеклеточные DAMP не показаны);
c – высвободившиеся сDAMPs распознаются PRR рецепторами на АПК и PRR рецепторами на неиммунных клетках. Подобное PRR-сDAMPs взаимодействие приводит к РГК и к секреции провоспалительных цитокинов (в частности, TNF-α и IL-1α) и других медиаторов воспаления.
d – в процессе прогрессирующего воспаления провоспалительные сигналы, такие как IL-1α и TNF-α и др., индуцируют упомянутые формы ПГК – некроптоз, пироптоз и нетоз. Это приводит к активной (её ещё называют неканонической) продукции iDAMPs. Высвободившиеся iDAMPs, взаимодействуя с PRR рецепторами жизнеспособных клеток, находящихся в составе КВИ, индуцируют в этих клетках некроптоз, пироптоз и нетоз, что формирует порочный круг и способствует прогрессированию воспаления.
При некрозе разрыв плазмалеммы является неконтролируемым, случайным событием. Однако этот разрыв также может быть и регулируемым процессом, управляемым специфическими каспазами и киназами. В частности, такой вид РГК, как некроптоз, возникает в результате активации рецепторно-взаимодействующих серин/треониновых киназ 1 и 3 (RIPK1 и RIPK3), за которой следует RIPK3-зависимое фосфорилирование домена киназы смешанной линии, подобной псевдокиназе (MLKL) с последующим индуцированием олигомеризации MLKL, что приводит к разрыву плазмалеммы и выделению вышеуказанных DAMPs. Поскольку целостность плазмалеммы теряется при некроптозе способом, аналогичным некрозу, некроптоз также может приводить к высвобождению DAMPs и других клеточных компонентов во внеклеточное пространство [25].
При апоптозе гибель клеток происходит без потери целостности плазмалеммы. Морфологическими признаками апоптоза являются уплотнением плазмалеммы, формированием мембранных вздутий, конденсация хроматина и фрагментация ДНК. Последовательная активация каспаз-8, – 9 и -10, а также эндонуклеаз является основным механизмом апоптоза, который состоит из внешнего и внутреннего путей… Оба пути сходятся на общих эффекторных каспазах, т. е. каспазе-3, каспазе-6 и каспазе-7, индуцирующие апоптоз [5,105].
На ранних стадиях апоптоз считается неиммуногенной формой клеточной гибели, которая предотвращает высвобождение внутриклеточного содержимого, поскольку не происходит потери целостности мембраны. Однако апоптоз может быть иммуногенным в условиях стресса, таких как химиотерапия или воздействие физических факторов. Эта форма апоптоза называется “иммуногенная клеточная гибель” и характеризуется высвобождением DAMPs [78].
В соответствии с механизмами такой формы апоптоза, было показано высвобождение таких DAMPs как HMGB1, гистоны, РНК, ДНК а также АТФ [28, 49].
Другой формой каспазо-зависимой гибели клеток является пироптоз, который индуцируется активацией каспазы-1, следующей за активацией провоспалительных инфламмасом, таких как NLRP3, или активацией каспаз-4, – 5, и -11, инициируемой внутриклеточным ЛПС. Активация провоспалительных каспаз-1, – 4, – 5 и -11 индуцирует расщепление газдермина D (GSDMD), способствуя образованию пор в мембране, что обуславливает высвобождение внутриклеточных DAMPs. К ним относятся IL-1β, HMGB1, АТФ и ДНК [100, 116].
Регулируемый процесс гибели нейтрофилов – нетоз, сопровождается формированием паутинных структур, или сетей, на основе хроматина и деструкцией ядерных и гранулярных мембран. ДНК и гистоны смешиваются с полученными из гранул антимикробными пептидами в цитоплазме и вытесняются во внеклеточное пространство. Нетоз рассматривался как суицидальный процесс, приводящий к гибели клеток, однако позже было обнаружено, что сети могут также высвобождаться и из живых нейтрофилов. При этом высвобождаются такие DAMPs, как гистоны, ДНК, eCIRP (РНК-шапероновый белок, функционирующий при клеточном стрессе), эластаза нейтрофилов (NE), миелопероксидаза (MPO), HMGB1 [28].
Описан ещё один вид РГК – ферроптоз. Ферроптоз – это запрограммированная гибель клеток, сопровождающаяся накоплением железа и перекисным окислением липидов. Его морфологические особенности включают потерю целостности мембраны, набухание цитоплазмы, набухание цитоплазматических органелл и умеренную конденсацию хроматина. Считается, что при ферроптозе из клеток высвобождаются HMGB1 и ДНК [104].
Помимо различных типов клеточной гибели, DAMP также могут активно высвобождаться из живых клеток путём экскреции, например, белков из эндоплазматического ретикулума (ER) и аппарата Гольджи при клеточном стрессе. Доминирующим механизмом в этих случаях является экзоцитоз, а переносчиками DAMPs могут являться секреторные лизосомы и экзосомы. Лизосомальная секреция типична для клеток, подвергающихся стрессу, она была идентифицирована как один из механизмов высвобождения HMGB1, ATP и eCIRP. Экзосомные DAMPs включают, но не ограничиваются ими, HMGB1, АТФ, гистоны, HSP, РНК и ДНК [64, 81].
Как видно, DAMPs высвобождаются при различных формах клеточной гибели и экзоцитозе. При этом механизмы высвобождения DAMPs довольно специфичны для каждой из них. Но главное объединяющее качество вышеуказанных DAMPs – это способность взаимодействовать с PRR-рецепторами клеток врождённого иммунитета с последующим развитием аутовоспалительного и аутоиммунного процессов при ИВРЗ.
Обобщённая картина представленных выше результатов исследований отражена на рис. 37.
Из рис. 37 видно, что клетка, подвергаясь воздействию экзо- и эндогенных стимулов, в числе которых присутствуют PRR-DAMP взаимодействие, задействует все виды РГК и некроза. При этом активируются универсальные внутриклеточные пути передачи сигнала, что может обуславливать перекрест этих путей.
Рис. 37. Универсальные механизмы высвобождения DAMPs.
Общие механизмы высвобождения DAMPs из клеток представлены некрозом, некроптозом, апоптозом, пироптозом, ферроптозом, внеклеточными ловушками (нетозом), секреторными лизосомами и экзосомами.
Сокращения. RIPK1 и RIPK3 – рецепторно-взаимодействующие серин-треониновые киназы 1 и 3;
MLKL – киназа смешанной линии, подобная псевдокиназе;
GSDMD – газдермин D;
GPX4 – глутатионпероксидаза 4;
ROS – активные формы кислорода;
PAD4 – пептидиларгинин дезаминаза 4;
Ме – метилирование; Ас – ацетилирование; Р – фосфорилирование;
Cit – цитруллинирование, по материалам [80].
4.4. DAMP-опосредованная гибель клеток и адаптивный иммунитет
Воспалительная реакция и гибель клеток, как следствие PRR – DAMPs взаимодействия, является эволюционно консервативным механизмом как у беспозвоночных, так и у позвоночных. Считается, что механизм “стерильного” воспаления способствует заживлению ран и восстановлению тканей. Однако у позвоночных распознавание системой иммунитета DAMPs, присутствующих в поврежденных клетках, инициирует также Т- или В-клеточные ответы. Иными словами, гибель клеток может индуцировать “стерильный” адаптивный иммунный ответ на АГ, ассоциированные с погибшими клетками, при отсутствии микробной инфекции. В этом контексте подобный вид гибели клеток определяется как “иммуногенная клеточная гибель” [83, 123].
Модель DAMP-индуцированного адаптивного иммунного ответа основывается на следующих положениях. Эволюционным предназначением адаптивного иммунитета является защита хозяина от инфекционных микроорганизмов. АГ-специфический Т- и В-клеточный ответ индуцируются АГ-презентирующими клетками – АПК, имевшими предшествующий контакт с патогеном. По С. А. Janeway [50] активация АПК является результатом сигналов PRR-PAMPs взаимодействия. Все виды дендритных клеток (ДК) представляют собой первичные АПК, непосредственно регулирующие адаптивный иммунитет. PRR-активация АПК значительно увеличивает процессинг и презентацию АГ. Кроме этого, PRR-активация АПК индуцирует экспрессию рецепторов хемокинов, которые позволяют ДК мигрировать в Т-зависимые зоны вторичных лимфоидных органов, где эти клетки реализуют свой потенциал относительно АГ-специфической дифференцировки и экспансии Т-клеток [47].
Принципиально эти же самые механизмы АГ-специфической активации Т-клеток присутствуют и при PRR-DAMPs взаимодействии при очевидном отсутствии инфекции, что было зарегистрировано при отторжении аллотрансплантатов, аутоиммунных заболеваниях, опухолях.
Приведём некоторые экспериментальные данные, подтверждающие представленную модель.
Иммуногенность вакцин усиливалась за счёт гибели клеток в месте вакцинации и последующего высвобождения DAMPs, вследствие токсичности квасцов, входящих в качестве адъювантов в состав вакцин [67].
Иммунизация мертвыми клетками, несущими чужеродный антиген, часто индуцирует иммунный ответ аналогичный генерации противоопухолевых CTL путем вакцинации мертвыми опухолевыми клетками [19].
Позитивные эффекты радио- или химиотерапии при раке, по-видимому, обусловлены их способностью вызывать указанную выше “иммуногенную гибель опухолевых клеток", сопровождающуюся высвобожденим HMGB1 и АТФ [56].
Кроме указанных DAMPs, адаптивный иммунный ответ индуцируют, мочевая кислота, белки теплового шока (HSP) или гранулизин [91].
Отметим, что DAMPs-опосредованному адаптивному иммунному ответу способствует указанный выше перекрест реактивности PRR рецепторов в отношении DAMPs и PAMPs. Подобный реактивный перекрест, т. е. передача сигналов от общего рецептора к DAMPs и PAMPs, обусловлен активацией “оси” CD24-SiglecG/10, которая определяет, будут ли TLR и/или NLR, связанные с CD24, вызывать воспаление при воздействии DAMPs. Siglec-G/10 принадлежит к семейству иммуноглобулиноподобных лектинов, которые могут распознавать структуры, содержащие сиаловую кислоту, присутствующие на CD24. Такие DAMPs, как HMGB1, HSP70 и HSP90, напрямую взаимодействуют с CD24, а комплекс DAMPs-CD24-Siglec G/10 позволяет фосфатазам, таким как SHP-1, подавлять передачу сигналов с TLR и NLR рецепторов. Повышенные уровни сиалидаз приводят к снижению связывания CD24 с Siglec G/10, усиливая взаимодействие между TLR и DAMPs [22, 52].
PRR-DAMPs взаимодействие сопровождается повышенной экспрессией МНС I и II классов на ДК и костимуляторных молекул, а также продукцией провоспалительных цитокинов, что существенно повышает АГ-презентирующий потенциал АПК. Особенно это выражено при взаимодействии ДК с собственными ДНК и РНК (внутриклеточные DAMPs) [61, 122].
В целом экспрессия PRR рецепторов достаточна для контроля индивидуального адаптивного иммунного ответа на DAMP-продукты клеточной гибели. Показано, в частности, что TLR рецепторы контролируют адаптивные иммунные реакции, включая индукцию CD4+Th1-зависимого иммунного ответа и активацию CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов, участвуют в контроле поглощения антигена и отборе антигена для презентации ДК. PRR рецепторы активно контролируют созревание ДК и продукцию цитокинов, а также дифференцировку наивных Т-клеток со стороны регуляторных Т-клеток (Tregs). TLR рецепторы также могут контролировать ответы В-клеток на Т-зависимые и Т-независимые антигены, а также на собственные антигены. Эти рецепторы могут непосредственно активировать В-клетки памяти для выработки антител [46, 84, 85].
Воспалительные и иммуногенные сигналы умирающих клеток являются основным источником антигенов для кросс-презентации ДК DAMP-антигенов CD8+ Т-клеткам. Идентифицирован специализированный DAMP-рецептор на ДК, обозначенный как DNGR-1 (или CLEC9A). Этот рецептор способствует кросс-презентации ДК, в результате чего экзогенный (внеклеточный) DAMP- материал погибших клеток становится мишенью для цитотоксических CD8+ Т-клеток в составе аллелей МНС I класса. Белок, распознаваемый DNGR-1, является F-актином. F-актин относится к универсальным и распространенным компонентам цитоскелета, который обнаруживается в клетках, потерявших целостность плазмалеммы. Таким образом, распознавание цитоскелета PRR рецепторами может служить средством обнаружения клеточных повреждений и инициирования адаптивных иммунных реакций [94, 123].
Конечной точкой DAMP-антигенности погибших клеток является сама клетка-донор антигена. Форма гибели клеток может оказывать глубокое влияние на последующую доступность DAMP-антигенов. Например, индукция аутофагии перед гибелью клеток может облегчить доставку DAMP-антигена в ДК [113].
Кроме того, пул антигенных субстратов для кросс-презентации может быть изменен самим процессом гибели клеток. Было показано, что опосредованное каспазами расщепление клеточных белков во время апоптоза приводит к образованию неоантигенов, которые приводят к перекрестной презентации неоантигенов ДК и активации аутореактивных CD8+ Т-клеток [89].
DAMP-индуцированная клеточная гибель часто сочетается с одновременной реакцией PRR-рецепторов на предсуществующие PAMPs патогенов. Это имеет место, когда ДК взаимодействуют с умирающими клетками, инфицированными вирусами или бактериями. В частности, фагоцитоз умирающих инфицированных вирусом клеток приводит к реакциям CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов, зависящих от TLR3, который, в свою очередь, распознает вирусную PAMP (двухцепочечную РНК), содержащуюся в погибшей клетке [99].
Также поглощение погибших клеток ДК сопровождается зависимой от TLR-рецепторов продукцией IL-6, если погибшая клетка содержит бактериальные PAMPs, что затем индуцирует IL-17-продуцирующие Т-клетки [109].
Таким образом существует взаимозависимость между распознаванием DAMPs и PAMPs. Например, способность микробного ЛПС (PAMP) вызывать токсический шок у мышей в значительной степени усиливается HMGB1 (DAMP). Адъювантные свойства многих DAMP сами по себе могут зависеть от загрязнения LPS. Также микробы частично подавляют иммунный ответ, влияя на пути гибели клеток [57].
Очевидно, что изучение синергического и/или антагонистического действия PAMPs и DAMPs на врожденные и адаптивные иммунные реакции является важной областью для дальнейших исследований.
На рис. 38 представлена обобщённая схема индукции адаптивного иммунитета в отношении высвобождающихся DAMPs при таких видах РГК, как пироптоз, некроптоз, аутофагия, нетоз, а также при некрозе.
Клетки, подвергшиеся РГК или некрозу, высвобождают такие DAMPs, как высокомобильная бокс-группа 1 (HMGB1), ДНК, калретикулин или F-актин. PRR-рецепторы, в частности TLR4, экспрессирующиеся на активированных ДК, взаимодействуют с указанными DAMPs и индуцируют адаптивный иммунный ответ к ним. Другие рецепторы DAMPs, такие как DNGR-1-рецептор, облегчают поглощение и перемещение материала погибших клеток в эндоцитарные компартменты, способствуя использованию DAMP-антигена для кросс-презентации. Как подчёркивалось выше, представленные на рис. 5 DAMPs, а также и другие, являются результатом дезорганизации рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани и РГК в воспалительном инфильтрате при ИВРЗ.
Рис. 38. Индукция адаптивного иммунитета к DAMPs, высвободившихся в результате РГК и некроза, по материалам [123].
Таким образом, DAMP-опосредованный адаптивный иммунный ответ является важным патогенетическим звеном при ИВРЗ. Источником DAMPs в этой ситуации являются в т. ч. и клетки, подвергшиеся РГК, а также некрозу. Отметим, что DAMPs, высвободившиеся при РГК, обладают большей иммуногенностью, нежели DAMPs, высвободившиеся в процессе некроза клеток. Поскольку идентифицированные молекулярно-клеточные пути передачи DAMP- сигнала при РГК достаточно хорошо изучены, это открывает широкие перспективы модуляции процессов РГК посредством фармакологических воздействий с целью разработки селективных противовоспалительных средств, что особенно важно при ИВРЗ. В качестве DAMPs, индуцирующих адаптивный иммунный ответ, выступают практически все внутри- и внеклеточные DAMPs, представленные в табл. 1 и табл. 2. Важным свойством DAMP-индуцированного адаптивного иммунного ответа и последующего аутоиммунного воспаления является формирование порочного круга, когда высвобождающиеся DAMPs посредством PRR-DAMPs взаимодействия вызывают РГК с последующим высвобождением дополнительных иммуногенных порций DAMPs и индукции адаптивного иммунного ответа.