Анна Попенкова
Генетическая лотерея
На заре развития некоторых методов клеточной биологии гипергонадотропный гипогонадизм ассоциировался с перестройками Х-хромосомы: кариотип 45,Х (синдром Тернера), делеции длинного или короткого плеча Х-хромосомы, мозаицизм 45,Х/46,ХХ. Позднее первичная недостаточность яичников дала название многочисленным регионам Х-хромосомы, связанным с развитием одноименного клинического проявления. На настоящий момент выделяют более 14 регионов, каждый из которых содержит определенный ген, поломки которого приводят к недостаточности яичников. Например, мутации уже упоминавшегося гена AR андрогенового рецептора приводят к нарушению формирования фолликулов в яичниках, FOX04 – к нарушению развития яичников, POF1B – к разрушению клеток-предшественников яйцеклеток, FMR1 – к синдрому ломкой Х-хромосомы через измененное количество CGG нуклеотидных повторов, увеличение количества которых увеличивает вероятность нарушения функции гена.
Аутосомные гены, участвующие в эмбриональном развитии яичников и способные привести к развитию гипогонадизма, включают в себя FOXL2, NR5A1, WNT4, WT1. Эти гены работают на этапе формирования первичных половых признаков и выборе пути развития плода по мужскому или женскому типу.
Гены AIRE, ANTXR1, ATG7, ATG9, CAV1 и другие включаются в процессе формирования яичников и предшественников яйцеклеток. Помимо упомянутых, множество важных в формировании яйцеклеток генов выполняют функции разделения хромосом в мейозе, восстановлении ДНК после повреждений, развития ооцита, формирования фолликула. Нарушения чувствительности к гонадотропинам (ФСГ и ЛГ) могут быть вызваны изменениями в генах соответствующих рецепторов GPCR3, FSHR и LHCGR. Подобные нарушения ведут к отклонениям в развитии половых органов и бесплодию.
Генетические изменения митохондриальной ДНК также могут влиять на жизнеспособность яйцеклетки.
Яйцеклетки содержат больше митохондрий, чем любая другая клетка организма человека, так как митохондрии производят энергию, в огромном количестве необходимую самой крупной клетке человеческого организма.
Нарушения генов митохондрий, ответственных за производство энергии (MT-ATP, MT-CO1) могут привести к нежизнеспособности яйцеклеток. Нужно отметить, что на работу митохондрий влияют генетические изменения, в том числе и в ядерной ДНК: такое заболевание как прогрессирующая внешняя офтальмоплегия возникает вследствие мутаций гена POLG, сказывающегося в том числе на нарушении функции митохондрий. Синдром Лея и синдром Перро также сказываются на митохондриальной функции и влекут к бесплодию.
Многие из тех причин женского или мужского бесплодия, о которых говорилось выше, не были ими унаследованы, так как часто подобные изменения в ДНК возникают спонтанно еще в половых клетках родителей, которые после оплодотворения приводят к формированию эмбриона с новой мутацией во всех клетках.
Но даже при наличии генетических причин бесплодия или сниженной способности к зачатию, можно пройти консультацию генетика и сделать исследования ДНК, чтобы определить риски для будущих детей и снизить вероятность передачи им тяжелых заболеваний.
Как с помощью ЭКО можно избежать наследственных заболеваний?
Наследственные заболевания – весьма обширное понятие, которое включает в себя как моногенные болезни (вызванные мутациями в отдельных генах, например, гемофилия), так и хромосомную патологию (самый частый пример – синдром Дауна, когда есть дополнительная 21-я хромосома). Действительно, сейчас есть возможность снизить риски рождения детей с наследственными заболеваниями, где ЭКО – это только один из вспомогательных инструментов.
Сама процедура ЭКО заключается в получении половых клеток, их оплодотворении и подсадке эмбрионов женщине. Затем врач и пациент ожидают наступления беременности. Это никак не снижает риски в отношении наследственных болезней без дополнительных исследований. В среднем на 5-й день развития эмбриона есть возможность провести биопсию – взять несколько клеток для генетического анализа. Этот срок выбран неслучайно, ведь в этот момент эмбрион разделился на два типа клеток: наружный слой – трофэктодерма – в будущем станет плацентой, и внутренний слой клеток – внутренняя клеточная масса – он станет плодом. Для биопсии безопаснее всего использовать наружный слой, там больше клеток, чем во внутренней клеточной массе, и это менее травматично для эмбриона.
Когда у эмбриона взяли 5–6 клеток, можно провести генетические исследования на выявление хромосомных нарушений или же исследовать конкретные мутации в генах для проверки на моногенные болезни. Такие процедуры называют преимплатационным генетическим тестированием, или ПГТ: если тестируются хромосомы, то это ПГТ-А (анеуплоидии – количественные изменения хромосомного набора), если проверяются отдельные мутации в генах – то это ПГТ-М (моногенные заболевания).
Чтобы говорить о снижении рисков наследственных моногенных заболеваний, нужно понимать, на какие именно мутации мы хотим проверить эмбрионы. Для этого обычно проводят исследование обоих родителей и выясняют, в отношении каких заболеваний есть риск для потомства. И только потом можно проверять эмбрионы. После ПГТ-М становится известно, унаследовал ли эмбрион мутации или нет, и, соответственно, можно выбрать для переноса женщине только тех, которые будут здоровы.
ПГТ-А позволяет шире взглянуть на генетику эмбрионов и проверить сигнал со всех 23 пар хромосом, и если хромосомный набор эмбриона в норме, то он рекомендован к переносу. Если есть какие-то изменения, то чаще всего такие эмбрионы не рекомендуется переносить, но бывают и некоторые исключения в виде мозаичных эмбрионов, когда только в нескольких клетках выявляются хромосомные отклонения. Это всегда требует консультации генетика, и универсальных ответов пока нет.
Даже такая процедура, как ПГТ, не гарантирует рождение здоровых детей, так как исследуется лишь внешняя часть эмбриона и она не может полностью представлять весь эмбрион. Поэтому после любого ПГТ всегда рекомендована вторая проверка – инвазивная диагностика во время беременности, по результатам которой становится известно, есть ли генетические нарушения в клетках самого плода или нет.
На сегодняшний день нет способов, которые бы давали гарантию или говорили о том, чего можно избежать. Но есть хорошо работающие технологии, сочетание
которых помогает достоверно снизить риски. А процедура ЭКО – это один из вспомогательных инструментов в способе снизить риски для потомства.
Связаны ли с возрастом женщины риски генетических нарушений у плода?
Половые клетки, заложенные еще во время внутриутробного развития будущей женщины, не становятся лучше с каждым годом, это данность. После 30 лет качество яйцеклеток начинает снижаться, и это повышает риски хромосомной патологии у плода.
На этапе внутриутробного развития плода женского пола ооциты как бы застывают в самом первом шаге превращения в заветную яйцеклетку и ждут наступления у девочки менструаций и формирования цикла. Тогда каждый месяц дозревает в среднем один доминантный фолликул и женщина получает шанс на беременность.
Больше 90 % хромосомных аномалий в эмбрионах вызваны ошибочным делением материнских половых клеток. Дело в том, что вопреки общепринятому пониманию процесса оплодотворения как слияния двух половых клеток с одинарным (гаплоидным) набором хромосом (23+23) есть особенность, заключающаяся в том, что гаплоидный сперматозоид (23) оплодотворяет вовсе не яйцеклетку с таким же одинарным набором хромосом, а ооцит 2-го порядка, который содержит 46 хромосом, представленных парными хроматидами.
Поэтому последнее деление ооцита происходит сразу после оплодотворения, и отделяется последнее полярное тельце с лишними 23 хромосомами (рис. 3).
С возрастом женщины процесс равномерного разделения хроматид в завершении деления половой клетки происходит менее слаженно и две 21-е хромосомы могут остаться в яйцеклетке, и при присоединении одной 21-й хромосомы от отца возникает трисомия 21-й хромосомы.
Из всех хромосомных синдромов трисомия по 21-й хромосоме, или синдром Дауна, считается самым частым. По данным в США, примерно 1 из 780 детей рождается с дополнительной 21-й хромосомой.
Риск начинает заметно возрастать после 35 лет и к 40 годам приближается к значению 1:100.
Важно понимать, что риск снижается по мере увеличения срока беременности, поскольку около 30 % плодов останавливаются в развитии между 12 и 40 неделями беременности.
Рис. 3. Наследственный аппарат яйцеклеток до и после оплодотворения.
Часто женщина хочет узнать о риске синдрома Дауна у плода до зачатия, чтобы все предусмотреть. Но биологический механизм развития трисомии 21-й хромосомы таков, что она возникает только после зачатия и до беременности точный риск определить сложно. Однако возможно исследовать эмбрионы в программе ЭКО на хромосомные патологии и до беременности узнать о рисках и снизить их с помощью переноса в полость матки только хромосомно здоровых эмбрионов.
В остальных случаях и при естественной беременности всегда рекомендован скрининг 1 триместра на хромосомные патологии, чтобы как можно раньше узнать о здоровье развивающегося плода.
Что происходит с генами «старородящих» мужчин? Когда поздно становиться отцами?
Сегодня хорошо изучено влияние возраста женщин, их сопутствующих заболеваний, вредных привычек, приема некоторых лекарств на риск врожденной патологии у будущих поколений. Однако появляется все больше научных исследований, показывающих, в какой степени от отцов зависит здоровье будущих детей.
Когда говорят о возрасте мужчин, то после 40–45 лет с точки зрения науки и медицины действительно могут повышаться риски для потомства. Есть данные, что с возрастом мужчины повышаются риски генетических, хромосомных и многофакторных заболеваний у будущих детей. Так, например, риск рождения ребенка с синдромом Дауна в 4,5 раза выше, если отцу больше 49 лет. Вероятность аутизма у ребенка возрастает в 5,7 раз, если отцу на момент зачатия больше 40. В среднем существует риск 1:50 родить ребенка с врожденными аномалиями, а у отцов «в возрасте» эта цифра вырастает до 1:40.
Следует правильно понимать формулировки «риск повышается в N раз»: есть средний риск, от которого мы отталкиваемся, и его умножаем на N. Поэтому у возрастных отцов конечная величина риска может быть 0,6 % при среднем риске 1:700.
Причина – в случайных изменениях ДНК при делении клеток. Однако бóльшая часть спонтанных ошибок в ДНК исправляется внутренними механизмами клетки, а часть остается в виде закрепившихся новых мутаций. Для самого человека это часто остается незамеченным, но если такие мутации возникают и остаются в половых клетках мужчины, то есть риск передачи их будущим детям в виде наследственных заболеваний.
Риск новых генетических мутаций растет линейно по мере старения организма. Так, новых доминантных мутаций в 4–5 раз выше у отцов от 45 лет и старше, чем у мужчин в возрасте чуть более 20 лет. Иногда достаточно только мутации в одной из двух копий гена, чтобы болезнь себя проявила у будущих поколений. Такие болезни называются доминантными.
Есть два типа влияния возраста отца на здоровье будущего ребенка. Один относится к аутосомам (22 парам хромосом), а другой – к Х-хромосоме. У детей обнаруживаются новые аутосомные мутации, вызывающие доминантные состояния. Их болезни напрямую связаны с тем, в каком возрасте был отец на момент зачатия. Новые мутации в Х-хромосоме у детей обычно не проявляются. Они передаются дочерям, у которых в будущем могут родиться сыновья с риском Х-сцепленных заболеваний. Это косвенный эффект отцовского возраста и эффект возраста деда по материнской линии.
Какие болезни могут получить дети от возрастного отца?
Примеры аутосомно-доминантных состояний, связанных с пожилым отцовским возрастом, включают:
• ахондроплазию;
• нейрофиброматоз;
• синдром Марфана;
• синдром Тричера-Коллинза;
• синдром Ваарденбурга;
• танатофорную дисплазию;
• несовершенный остеогенез;
• синдром Аперта.
Также повышается риск аутизма, шизофрении, эпилепсии у детей, рожденных от возрастных отцов.
Увеличивается риск развития патологии, если оба родителя в достаточно зрелом возрасте для деторождения. Такие риски можно посчитать для синдрома Дауна. Базовый риск по возрасту матери умножается на коэффициент возраста отца. Допустим, обоим родителям по 40 лет. Риск родить ребенка с синдромом Дауна у женщины – 1:70. Он умножается на коэффициент 1,37 возраста мужчины. Получается цифра 1,96 %. Этот показатель может стать поводом для инвазивной диагностики: либо забора клеток хориона, либо амниотической жидкости, либо пуповинной крови. Такой способ диагностики может вызвать угрозу выкидыша в 1–2 %.
Почему проблемы бесплодия часто связаны с мужским здоровьем?
В системах здравоохранения разных стран клиническое состояние бесплодия определяется, согласно рекомендациям ВОЗ, как невозможность забеременеть после года регулярного незащищенного секса с партнером и воздержания от применения противозачаточных средств. В случае непосредственно женского бесплодия последовательные преждевременные патологические прерывания беременности также являются клиническим проявлением бесплодия. В предыдущих главах мы рассмотрели возможные генетические причины бесплодия мужчин и женщин, а в этой главе попробуем разобраться в достаточно щекотливом из-за мизогинических предубеждений вопросе – кто же в семье чаще является причиной невозможности зачать ребенка.
Необходимо начать с того, что текущий предмет обсуждения является чисто статистическим по своей при-
роде и, как следствие, зависит от доступности и качества статистических данных, механизмов их получения и инструментария исследований. Все эти факторы, к сожалению, чрезвычайно гетерогенны не только в разных странах, но и разных учреждениях здравоохранения, поэтому научные данные до сих пор значительно отличаются от исследования к исследованию.
Феномен бесплодия в паре мужчины и женщины может быть разделен на четыре категории:
4. проблемы с фертильностью обнаружены у женщины;
5. проблемы с фертильностью обнаружены у мужчины;
6. проблемы с фертильностью обнаружены у обоих партнеров;
7. источник проблем не локализован (идиопатическое бесплодие).
Согласно статистике в некотором ограниченном количестве авторитетных источников научной информации, в 35 % случаев причина невозможности зачатия ребенка парой может быть обнаружена у женщины, в 30 % – у мужчины, в 20 % – у обоих партнеров. Оставшиеся 15 % представляют собой случаи, где современными методами исследования не удалось установить причину. Такие цифры говорят о примерно одинаковом вкладе женского и мужского бесплодия в наблюдаемую статистику.
Нужно помнить о том, что при невозможности зачать ребенка, нельзя насильно заставить партнера пройти обследование, поэтому иногда данные о частоте бесплодия или проблем с зачатием смещаются в сторону женщин, так как мужчины достоверно реже участвуют в исследованиях совместно с женщиной.
Однако исследования сообщают о все чаще встречающихся сексуальных дисфункциях мужчин и связывают это с их образом жизни, курением, психологическими особенностями и проблемами, психологическим фоном в отношениях и другими факторами. Тем не менее фокус сексологических исследований до недавнего времени был сосредоточен на женщинах, оставляя мужскую сексуальность и подлежащую психологию нераскрытой и обесцененной в контексте научного знания. К счастью, понимание и осознание охвата и ограничений существовавшего ранее подхода позволит в будущем лучше понять причины тех или иных особенностей сексуального поведения человека и связанных с ними общечеловеческих проблем.