Анита Касс
Загадка иммунитета. Механизм развития аутоиммунных заболеваний и доступные способы остановить этот процесс
Определяющее детство
Аутоиммунные заболевания начали исследовать не так давно. Только в 1950-х годах ученые обнаружили, что организм способен атаковать себя, и в последующие десятилетия выяснили, что это весьма распространенный феномен. Однако потребовалось много времени для того, чтобы кто-то начал вести статистику пациентов. До 1990-х годов мы очень мало знали о том, сколько людей страдает аутоиммунными заболеваниями, кто они и где живут. Когда ученые занялись такими эпидемиологическими исследованиями, стало очевидно, что место жительства – это определяющий фактор. Например, сегодня известно, что в Западной Европе около шести женщин из тысячи страдают ревматоидным артритом, а в районах, где жили мои родители, – только две-три. Люди, которые родились и выросли в некоторых частях Азии и Африки, реже страдают аутоиммунными заболеваниями, чем жители стран Запада. Легко подумать, что за все отвечают гены, но все не так просто.
В последние десятилетия у людей появилось гораздо больше возможностей пересекать границы и перемещаться из одной части света в другую. Значительный рост эмиграции и иммиграции позволил изучить, как окружающая среда, в которой мы растем, влияет на риск развития различных заболеваний. Результаты подобных исследований поражают.
Давайте посмотрим на аутоиммунное заболевание под названием «рассеянный склероз» (РС). Это заболевание, при котором клетки иммунной системы атакуют оболочку, окружающую нервные волокна. Представьте, что кто-то посылает стаю крыс в нервную систему, чтобы они перегрызли все провода, которые им удастся найти. Норвегия – одна из стран, чье население подвержено особенно высокому риску развития РС.
В 1970-х годах большая группа пакистанцев приехала в Норвегию. Иммигранты поселились там, устроились на работу, стали растить детей и влились в норвежское общество. Обычно у пакистанцев риск развития РС ниже, чем у норвежцев. Но что случилось после их переезда в новую страну?
Оказалось, что у детей пакистанских иммигрантов риск развития РС в три раза выше, чем у их родителей, переехавших в Норвегию во взрослом возрасте.
Выходит, что на риск развития заболевания влияют не только гены. «Резкий рост распространенности РС среди иммигрантов во втором поколении показывает, что факторы окружающей среды влияют на риск развития РС в Норвегии», – пришли к выводу исследователи. Что-то в окружающей среде Норвегии или образе жизни норвежцев приводит к тому, что у людей, живущих в этой стране, повышается риск развития РС во взрослом возрасте. Та же тенденция прослеживается и для ряда других аутоиммунных заболеваний.
У КУРЯЩИХ ЛЮДЕЙ РИСК РАЗВИТИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА ГОРАЗДО ВЫШЕ, НО ТОЛЬКО ЕСЛИ У НИХ ЕСТЬ ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ЭТОМУ ЗАБОЛЕВАНИЮ.
Жители Англии имеют повышенный риск развития таких заболеваний, как рассеянный склероз и ревматоидный артрит. Этот риск выше, чем у индийцев. Когда мама и папа переехали в Англию и родили меня, с нашей семьей произошло то же, что с пакистанскими иммигрантами: мои шансы заболеть ревматоидным артритом повысились. Наши гены ответственны приблизительно за половину риска развития ревматоидного артрита, а факторы окружающей среды – за вторую половину. Мы заболеваем в том случае, если предрасположенные гены сталкиваются с нужными триггерами.
Факторы окружающей среды включают питание, инфекции, солнечный свет, химикаты, лекарства, гормоноподобные вещества, загрязнение и многое другое. Короче говоря, на наше тело влияют все аспекты окружающей среды и культуры, в которой мы живем. Спекуляции на тему конкретных факторов окружающей среды, провоцирующих развитие аутоиммунных заболеваний, не прекращаются, но правда в том, что нам очень мало об этом известно. Один из вреднейших факторов окружающей среды – курение. У курящих людей риск развития ревматоидного артрита гораздо выше, но только в том случае, если у них есть генетическая предрасположенность к этому заболеванию. Взаимодействие между генетикой и факторами окружающей среды определяет, заболеете вы или нет.
* * *
Я не испугалась ревматоидного артрита, когда забеременела во время учебы в медицинской школе, потому что знала: вероятность заболеть невелика. Я рассматривала свою беременность как идеальную возможность погрузиться в последствия этого «телесного переворота» для своих пациенток. Меня всегда это очень интересовало.
Все больше пациенток приходило в ревматологическое отделение и рассказывало мне о том, как беременность изменила их жизнь. Больше всего меня впечатлили женщины, которые забеременели, уже страдая ревматоидным артритом. Многие из них с энтузиазмом рассказывали о том, насколько улучшилось их состояние во время беременности. «Ничего себе!» – подумала я. Казалось, что вынашивание ребенка – это эффективное лекарство от ревматоидного артрита: совершенно естественное и не имеющее побочных эффектов.
Однако меня не покидали сомнения: слишком очевидной была связь между улучшением состояния и беременностью. Почему так мало исследователей интересовалось этим вопросом? Наверняка другие люди замечали то же самое! Тогда я услышала историю о медицинском чуде.
4
С инвалидного кресла на танцы
Мне в голову пришла мысль: вместо того чтобы быть неумолимо прогрессирующим, ревматоидный артрит может оказаться обратимым в большей степени, чем мы думали.
Филип Ш. Хенч, нобелевская лекция, 1950 год
Филип Хенч работал в клинике Майо в США в 1920-х годах. Там молодой врач принимал пациенток с ревматоидным артритом – они рассказывали ему те же истории, которые я слушала каждый день. Пациентки Хенча говорили, что их состояние улучшалось во время беременности, но после родов наступал серьезный рецидив. Хенч отметил аналогичное улучшение состояния у пациентов, которые болели желтухой или голодали. Он задался вопросом: может ли организм при определенных обстоятельствах производить вещество, облегчающее ревматоидный артрит? И если да, можно ли найти лекарство от этой страшной болезни? Это стало началом долгих поисков того, что Хенч называл «вещество Х».
В то время методов лечения ревматоидного артрита не существовало. Пациентам просто рекомендовали принимать горячие ванны. Деформированные тела страдали от боли на больничных койках, как сегодняшние пациенты с неизлечимым раком. Хенч сталкивался с этой безнадежностью каждый день, и это его очень мотивировало. Казалось, что о лекарстве и мечтать не стоит. «Было бы отрадно повторить чудо природы», – писал Хенч о поисках «вещества Х». Он давал своим пациентам бычью желчь и желчные соли, переливал им кровь больных желтухой в попытке добиться лечебного эффекта. Это был бесконечный цикл проб и ошибок. Поскольку состояние пациентов улучшали такие разные вещи, как желтуха и беременность, Хенч считал, что «вещество Х» должно вырабатываться в организме по разным причинам. Он подумал, что это может быть гормон, и довольно быстро обратил внимание на надпочечники.
Гормоны, вырабатываемые надпочечниками, еще не были открыты, но ученые догадывались об их существовании. Их изучение должно было стать гонкой к революционным открытиям, во время которой нужно было сохранить честь и уважение к коллегам. Во время Второй мировой войны ходили слухи о немецких летчиках, которые якобы могли взлетать на высоту 12 километров, потому что им вводили вещество, извлеченное из надпочечников. Это была своего рода суперсыворотка. Американские шпионы сообщили, что немцы отправляли в Аргентину подводные лодки для закупки огромного количества надпочечников крупного рогатого скота, необходимого для массового производства таинственного вещества. Эти слухи вряд ли были правдивыми, но привели к активным попыткам узнать больше об этих легендарных гормонах.
История исследований полна счастливых совпадений, и Хенчу повезло работать в одной больнице с химиком Эдуардом Кендаллом. Он был выдающимся исследователем, изучавшим надпочечники, и они с Хенчем объединили усилия. В начале 1940-х годов, после долгих лет приготовления всевозможных смесей в лаборатории, пара решила, что ответ на вопрос найден. Производство достаточного количества «вещества Х» было трудоемкой задачей, требовавшей огромного количества надпочечников животных. Быть исследователем в разгар Второй мировой войны было непросто, поэтому Хенчу пришлось подождать, прежде чем довести до конца эксперимент, над которым он работал более десяти лет. Финальным этапом было испытание «вещества Х» на пациентах.
Фармацевтическая компания Merck произвела вещество, но процесс был очень сложным. Производитель начал терять терпение: треклятый гормон стоил огромных денег и практически не приносил прибыли. Слухи о немецких суперпилотах оказались абсолютной чепухой. Возможно, производство гормона следовало прекратить. В 1948 году волшебного «вещества Х» осталось всего лишь девять граммов. В последней попытке найти применение гормону Merck отдала его избранной группе исследователей. Хенчу досталось пять граммов.
* * *
Могу представить его взволнованную улыбку. Он шел к этому моменту всю свою карьеру, и теперь у него в руках оказались пять бесценных граммов. Возможность неудачи не рассматривалась, потому что Merck не собиралась продолжать производство. Хенчу требовались неоспоримые доказательства того, что «вещество Х» заслуживает дальнейшего изучения. В качестве испытуемой Хенч выбрал миссис Гарднер, 29-летнюю женщину с тяжелым ревматоидным артритом. Она ездила по больничным коридорам в инвалидном кресле, категорически отказываясь уехать до тех пор, пока ей не предложат вариант лечения. Хенч решил, что ей можно ввести дозу «вещества Х», но она не должна быть слишком низкой.
В течение четырех дней Хенч ежедневно вводил миссис Гарднер по 100 миллиграммов гормона, известного сегодня как кортизон, обычная доза которого составляет 7,5 миллиграммов. На четвертый день миссис Гарднер поднялась с инвалидного кресла, вышла из больницы и отправилась по магазинам. Последующие испытания кортизона, проведенные Хенчем, были не менее впечатляющими: пациенты, которые раньше лежали неподвижно из-за деформированных конечностей, теперь танцевали вокруг кроватей.
Прошло 20 лет с тех пор, как Хенчу в голову впервые пришла мысль о «веществе Х», когда он впервые представил результаты испытаний в апреле 1949 года. Он был блестящим оратором и описал последний этап переполненному залу. На экране за его спиной воспроизводилась видеозапись, на которой пациент на цыпочках отходил от кресла-коляски всего через четыре дня лечения кортизоном. New York Times назвала это современным чудом. Вскоре пациенты стали стучать в двери врачей по всей стране, надеясь получить хотя бы несколько миллиграммов волшебного лекарства.
Внимательный врач
Что открыл Хенч после многих лет проб и ошибок? Он открыл гормональную систему, которая активизируется, когда организм находится в стрессе – например, во время физической активности, психологического потрясения или заболевания в острой фазе. Эти гормоны также частично задействованы в реакции «бей или беги»: они готовят тело к тому, чтобы противостоять опасности в случае, если вы, например, наступите на гадюку или сломаете руку. Гормоны регулируют жизненно важные функции, такие как производство энергии и защита организма, чтобы дать телу наилучшие шансы на выживание.
Хенч и Кендалл открыли один из важнейших гормонов в этой системе – кортизол. Во время острого стресса этот гормон подавляет работу энергозатратной иммунной системы, чтобы энергия могла расходоваться в других целях. Большие дозы кортизона обладают мощным противовоспалительным действием. Кортизон – это просто химическая версия гормона кортизола.
Однако врачи быстро поняли, что кортизон – не чудо-лекарство, способное потушить огонь навсегда, он лишь временно уменьшал пламя. Пациент не мог постоянно получать большие дозы кортизона из-за серьезных побочных эффектов, которые появлялись довольно быстро: повышенный риск опасных инфекций, диабет, гипертония, хрупкость костей, психические изменения и характерное «лунное» лицо (оно отекает и становится круглым из-за перераспределения жировых отложений). В последующие годы дозировка кортизона была пересмотрена.
Тем не менее это было начало новой эры в лечении серьезных воспалительных и аутоиммунных заболеваний.
Во время практики в отделении ревматологии одной из ливерпульских больниц я увидела, как пациенты в тяжелейшем состоянии гораздо лучше чувствуют себя после краткосрочного лечения высокими дозами кортизона; другие же продолжительно получали низкие дозы кортизона, чтобы иметь возможность функционировать.
Сегодня кортизон – один из важнейших препаратов. Каждый день все больше людей могут поблагодарить Филипа Хенча за то, что они еще живы.
Хенч был удостоен Нобелевской премии по медицине в 1950 году. В своей речи он выразил оптимизм в отношении будущего, надеясь, что полученные данные о воздействии беременности на ревматоидный артрит приведут к появлению новых методов лечения. Однако за 70 лет, прошедших с открытия кортизона, исследователи узнали не так много о гормонах и ревматоидном артрите.
Сегодня нам известно, что во время беременности производство кортизола в организме постепенно увеличивается. Ближе к родам уровень кортизола становится в два-три раза выше, чем до беременности. После родов его уровень снова снижается. Колебания в выработке кортизола и служат одной из причин, по которым женщины с ревматоидным артритом лучше себя чувствуют во время беременности, но не объясняют, почему болезнь может развиться сразу после родов.
Я восхищаюсь Хенчем – врачом, очень серьезно относившимся к своим пациентам. Их истории в конечном итоге привели к революционному открытию. Страдания, с которыми Хенч сталкивался каждый день, стали движущей силой, мотивировавшей его более 20 лет. Конечно, не было никакой гарантии, что он добьется успеха: его исследования были похожи на поиск жемчужины в устрицах. Даже после многолетних поисков находили ее лишь немногие.
Я была уверена, что Хенч на правильном пути. Гормоны – это часть ключа к пониманию ревматоидного артрита. Меня, как и Хенча, мотивировало желание улучшить состояние пациентов и подарить им облегчение, которого оказалась лишена моя мама. Я поняла, с чего следует начать поиск. Возможно, мне требовалось переключиться с гормонов стресса, производимых надпочечниками, на систему, благодаря которой человечество не вымирает. Возможно ли, что ответ кроется в половых гормонах?
Олимпиада
Если половые гормоны играют главную роль в развитии ревматоидного артрита, какой же из них самый важный? Когда я каждый день ходила по коридорам ревматологического отделения, этот вопрос беспокоил меня, словно раздражающий зуд. В свободное время я сидела в библиотеке и читала научные статьи, а затем возвращалась в больницу и просила доктора Бакнелла ответить на мои вопросы.
Войдя однажды утром в здание университета, я остановилась перед доской объявлений в холле. Обычно на ней не было ничего интересного, но теперь внимание привлекал яркий плакат с рекламой студенческой исследовательской олимпиады по ревматологии.
Вернувшись в больницу, я сразу разыскала доктора Бакнелла и спросила, можно ли мне принять участие в олимпиаде. Он, как всегда, с энтузиазмом кивнул.
Весь последний год я посвящала большую часть свободного времени исследованию гормонов и ревматоидного артрита. Я видела только один способ приблизиться к ответам на свои вопросы: изучить все половые гормоны и определить их влияние на иммунную систему.
В глубине души меня терзали сомнения. Могу ли я придумывать оригинальные идеи и конкурировать с другими молодыми учеными? Есть ли у меня навыки, необходимые, чтобы стать исследователем? Мне было всего 22, и я еще училась. Я хотела принять участие в олимпиаде, чтобы убедиться, что у меня есть все необходимое для успеха.
* * *
Самый важный мужской половой гормон – это тестостерон, а женский – эстроген. У мужчин тестостерон вырабатывается в яичках, а у женщин эстроген – в яичниках[4]. Эти два гормона определяют, в каком направлении будет развиваться организм: мужском или женском. Если женщине регулярно давать тестостерон, у нее увеличится мышечная масса и начнут активно расти волосы на теле.
В первую очередь мое внимание привлек эстроген. Его выработка увеличивается во время беременности, то есть как раз в то время, когда пациентки чувствуют себя лучше. После родов уровень эстрогена снижается, как и после менопаузы. Именно в эти периоды у женщин часто развивается ревматоидный артрит. Несколько пациенток сказали мне, что заболели после того, как начали принимать препараты, подавляющие выработку эстрогена, – обычно их назначают женщинам, больным раком груди.
В то же время я заинтересовалась одним из наиболее распространенных генетических заболеваний – синдромом Шерешевского – Тёрнера[5]. Это врожденное заболевание, поражающее одну из 2500 девочек, которым не хватает одной из половых хромосом, содержащих генетический материал. В норме у нас есть две половые хромосомы: у женщин это хромосомы ХХ, а у мужчин ХY. Именно Y-хромосома делает мужчин мужчинами.
ПОСЛЕ РОДОВ И МЕНОПАУЗЫ УРОВЕНЬ ЭСТРОГЕНА СНИЖАЕТСЯ И ИМЕННО ТОГДА У ЖЕНЩИН РАЗВИВАЕТСЯ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ.
Девочкам с синдромом Шерешевского – Тёрнера не хватает одной из двух Х-хромосом, что, помимо прочего, приводит к недостатку эстрогена[6]. Несколько исследований показали, что по мере взросления у таких девочек повышается вероятность развития аутоиммунных заболеваний. Это был еще один ключ к разгадке тайны о связи эстрогена и аутоиммунных заболеваний. В тот момент я подумала, что эстроген может оказаться важнейшим гормоном. Многие гормоны взаимодействуют с иммунной системой, поэтому пришлось смотреть на них в контексте. Я изучила научные статьи, желая узнать, что исследователям уже известно. В течение нескольких следующих недель я систематизировала влияние ряда гормонов на иммунную систему. Поразительно, но до меня этого никто не делал.
Наконец настал день, когда я представила результаты своей работы жюри олимпиады. Я стояла в лекционном зале перед множеством именитых профессоров, которые пристально смотрели на меня. К своему большому удивлению, я стала победительницей. Конечно, призовые 250 фунтов стерлингов пригодились бедной студентке, но самое важное – победа в конкурсе подарила мне уверенность.
Возможно, у меня действительно было все необходимое для того, чтобы стать исследователем.
Решение
Моя колыбельная превратилась в приглушенное мычание. Наша годовалая дочь засыпала в своей кроватке. Я выглянула из окна – на улице смеркалось. С момента победы в олимпиаде у меня в голове постоянно роились мысли. Мне хотелось большего. Через прутья кроватки я увидела, что дочка заснула. Я встала, погладила ее по голове и вышла в гостиную. Мы с Робином снимали чудесную квартиру в Вэппинг Док в эксклюзивном кирпичном здании рядом с ливерпульским портом, правда, ее обстановка не соответствовала красивому фасаду дома: вокруг обеденного стола стояли садовые стулья, а мусорное ведро было заполнено коробочками из-под готовой еды. Я считала, что у нас самая красивая квартира среди наших знакомых студентов, несмотря на то что ее интерьер был не таким, как в журналах. Мне было все равно, что подумают другие люди.
Робин лежал в постели. Я вошла в спальню и легла рядом.
– О чем ты думаешь? – спросил он меня. По моему виду было понятно, что у меня в голове роятся мысли.
– Мне нужно продолжить этим заниматься, – сказала я. – Со времени олимпиады я думала о том, чтобы исследовать, как различные гормоны влияют на иммунную систему при ревматоидном артрите. Наверное, есть способ выяснить наверняка, играют ли какие-то гормоны особенно важную роль.
Робин сел в постели и оживленно стал подкидывать идеи. Его энтузиазм был заразителен. Он серьезно отнесся к моим размышлениям.
– Это гениальная идея, – сказал он, а потом пошутил, что, если я добьюсь успеха, он будет всем рассказывать, что изначально это было его предложение.
Конечно, были и камни преткновения. Уже тогда я подозревала, что такой проект может уничтожить мою карьеру. Исследование гормонов и ревматоидного артрита не принесло бы мне высокого статуса в медицинском мире. За исключением бунтарского периода в подростковом возрасте я всегда была отличницей. Я представляла будущее, наполненное успехом, и блестящую карьеру. Могла ли я позволить себе заниматься этим? Я понимала, что это будет похоже на поиск иголки в стоге сена: шансы на успех были ничтожно малы.
ИССЛЕДОВАНИЕ ГОРМОНОВ И РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА НЕ ПРИНЕСЛО БЫ МНЕ ВЫСОКОГО СТАТУСА В МЕДИЦИНСКОМ МИРЕ.
– Если это твоя мечта, ты должна следовать ей, – сказал Робин. – Я знаю, ты справишься.
Мне казалось безумием начинать работу над серьезным исследовательским проектом на середине обучения, но зияющая дыра в знаниях о связи гормонов и клеток иммунной системы очень беспокоила. Я не могла перестать думать об этом. Поддержка Робина стала последним толчком, в котором я нуждалась.
– Тогда мне придется защитить кандидатскую диссертацию, – сказала я с застенчивой улыбкой, желая уменьшить серьезность того, что только что сказала, и в то же время понимая, что без этого не обойтись.
«Вот так все начинается», – подумала я. Кто-то должен сократить разрыв в знаниях или хотя бы попытаться это сделать. Мне было важно узнать, существовала ли прямая связь между моим рождением и болезнью мамы. Но решится ли кто-нибудь дать шанс мне и моим идеям?