А. В. Древаль
Эндокринные синдромы и болезни. Руководство для врачей
2.3. Доказательная медицинская практика
С учётом сказанного выше целесообразнее использовать термин «доказательная медицинская практика» вместо более узкого, но чаще употребляемого термина «доказательная медицина». Доказательную медицинскую практику характеризуют следующие особенности:
• следует там, где это возможно, при принятии решения пользоваться научно доказанными данными;
• нужно использовать в клинической практике наиболее надёжные из существующих на момент принятия решения данные;
• из научно доказанных данных в практике следует использовать те, которые в наибольшей степени отвечают интересам больного.
Доказательная медицинская практика подразумевает работу высокопрофессионального врача с наиболее надёжными научными данными. Клинический профессионализм – квалификация и клиническое мышление, приобретаемые в процессе накопления клинического опыта. В принятии клинического решения и оказании медицинской помощи профессионализм проявляется наиболее ярко в результативной диагностике и сочувственном отношении к проблемам больных, их правам и предпочтениям.
В конечном итоге научно-обоснованная практика – формализация процесса медицинской помощи, которым лучшие клиницисты занимаются с незапамятных времен и по настоящее время.
Сахарный диабет служит хорошим примером доказательной медицинской практики, по крайней мере, по четырём основным причинам:
• больной сахарным диабетом – центральная фигура оказания медицинской помощи;
• больному сахарным диабетом оказывают мультидисциплинарную медицинскую помощь;
• распространённость сахарного диабета в мире стремительно нарастает;
• наличие большой базы научно доказанных фактов.
Во-первых, лечебные и профилактические программы для больных сахарным диабетом рассчитаны на долгосрочное изменение образа жизни, которого невозможно достичь, если больной не желает меняться и если ему не оказывают профессиональную поддержку. Для внедрения доказательной медицинской практики необходимо осознание больным и врачом существующих научных рекомендаций и преимуществ (опасностей) их применения.
Во-вторых, больной нуждается в мультидисциплинарной помощи. Пациент с сахарным диабетом и в большинстве случаев его семья находятся в центре внимания диабетологической службы. Для успеха лечения в тесном сотрудничестве должны работать медицинские сёстры, диетологи, подиаторы, психологи и врачи. В результате диабетологическая служба – яркий пример доказательной медицинской практики в противовес доказательной медицине.
В третьих, из-за возрастающей распространённости сахарный диабет становится социально значимой болезнью. И наконец, существует много научно доказанных данных о лечении сахарного диабета и его осложнений, которые требуют настоятельного внедрения в широкую клиническую практику.
Каждый врач – реальный исследователь болезни, так как он всегда принимает клинические решения с некоторой долей неопределённости, поэтому должен быть готов встретиться с неожиданным диагностическим и лечебным результатом. Врачу необходимо анализировать не только получаемые данные, но и литературные источники, оценивая проявления и течение болезни, что позволяет оказать адекватную медицинскую помощь. Отсюда становится понятно, почему опытный врач ошибается реже начинающего клинициста, который, возможно, начитан больше.
Конечная цель диагностики заболевания – выявление критериев для выбора наилучшего лечения. В идеальном случае критерии лечения следует выбирать из спектра возможных, руководствуясь сопоставлением результатов лечения и плацебо. К примеру, в клиническом исследовании сравнивают два метода – А и В. В методе А оценивали уровень высокоспецифического С-реактивного белка у пациентов с ишемической болезнью сердца. В зависимости от уровня высокоспецифического С-реактивного белка назначали лечение статинами или плацебо. На фоне лечения плацебо у 24 % больных развился инфаркт миокарда и только у 12 % – на фоне лечения статинами. В методе В исследовали обычный С-реактивный белок, и по результатам исследования тоже назначали лечение статинами или плацебо. В результате на плацебо у 12 % больных развился инфаркт миокарда, а на фоне лечения статинами – тоже у 12 %. Эти результаты свидетельствуют, что метод В не позволяет выявить больных, которым следует назначать лечение, соответственно, он уступает методу А.
При отсутствии необходимых для принятия решения клинических исследований у врача, тем не менее, могут быть определённые соображения, которые позволяют ему определить группу больных, в которой эффект лечения будет отличаться от плацебо, если он принимает в расчёт такие доступные для него показатели, как побочное действие препарата, его цена и т. п. Оценив баланс между преимуществом и недостатками выбора лечения, врач может сформировать некоторую диагностическую концепцию, в которой будут обобщены его теоретические рассуждения о целесообразности выбранного лечения при наличии определённой комбинации результатов обследования больного.
Пример – метод стартового лечения сахарного диабета 2-го типа, предложенный американским диабетологом Ralph DeFronzo, – «тройной удар». Он исходит исключительно из теоретического, т. е. не проверенного в клинических исследованиях предположения, что комбинация трёх сахароснижающих препаратов – бигуанида метформина, тиазолидиндиона пиоглитазона и инкретиномиметика эксенатида (Баеты♠) – сможет не только снизить уровень глюкозы крови, но также восстановить функции β-клеток и вызвать обратное развитие сахарного диабета. Его диагностическая концепция в этом случае – сахарный диабет 2-го типа с нарушенной секрецией инсулина (восстанавливают эксенатид и пиоглитазон), истощением массы β-клеток поджелудочной железы (восстанавливает эксенатид), гиперсекрецией глюкагона (подавляет эксенатид) и инсулинорезистентностью (снижают метформин и пиоглитазон).
2.4. Диагностический признак/критерий и доказательная медицина
С точки зрения доказательной медицины диагностический признак (критерий) – медицинский параметр (например, уровень глюкозы крови, превышающий определённый порог), объединяющий группу больных, которой показано определённое лечение, вытекающее из сформулированного диагноза. К примеру, при превышении концентрацией глюкозы крови порогового значения (диагностический критерий) устанавливают диагноз «сахарный диабет» и назначают сахароснижающую терапию. При этом в результате научных исследований может оказаться, что использовавшийся ранее диагностический критерий/признак должен быть изменён, и это приводит к расширению группы больных, которой выставляют соответствующий диагноз. Типичным в этом отношении примером снова является сахарный диабет. В результате обширных исследований показано, что даже минимальное превышение гликемии по сравнению с некоторым среднестатистическим показателем существенно увеличивает риск развития диабетической ретинопатии. В результате критерии диагностики сахарного диабета были пересмотрены – порог «нормы гликемии» был снижен. И те пациенты, которые по старой классификации не страдали сахарным диабетом, по новой классификации оказались больными. Это, в свою очередь привело к увеличению распространённости сахарного диабета среди населения.
Вполне возможно, что в будущем будет открыт диагностический признак, который с большей эффективностью будет выделять группу больных, которой необходимо лечение. И если при использовании нового признака группа больных, которой необходимо будет назначить лечение, окажется шире, тогда он заменит старый диагностический признак. Таким образом, если новый признак заменяет старый на принципах доказательной медицины, то его использование должно привести к расширению группы больных, которым может быть назначено эффективное лечение, или, наоборот, с его помощью можно исключить из группы пациентов, у которых лечение будет заведомо неэффективно.
Замена старого диагностического признака на новый не всегда проходит гладко. Для диагностики сахарного диабета предложено заменить исследование концентрации глюкозы крови на исследование содержания гликированного гемоглобина. Обоснование этой замены идёт через сужение группы больных, которым показана сахароснижающая терапия, поскольку основным прогностическим критерием развития осложнений сахарного диабета является именно уровень гликированного гемоглобина, который может быть нормальным при незначительно повышенном содержании глюкозы крови. Противники этой замены обращают внимание на тот факт, что повышенный уровень глюкозы крови после приёма углеводов, с одной стороны, не влияет на концентрацию гликированного гемоглобина, а с другой – связан с развитием сосудистых осложнений сахарного диабета. В результате каждый из предложенных для диагностики диабета признаков (гликемия или содержание гликированного гемоглобина) покрывает только часть группы больных диабетом с неблагоприятным течением болезни. На этом основании в настоящее время не везде принят гликированный гемоглобин как диагностический тест сахарного диабета.
Часто диагностический критерий основан на таких статистических представлениях, как средняя норма и степень отклонения от неё. Чем в большей степени параметр отклоняется от средней величины, тем вероятнее патология. Однако неясно, что считать существенным отклонением от нормы. Статистиками выбрана относительная величина 95 %. Наглядный пример – рост. Средний рост мужчины в России составляет приблизительно 175 см. При обследовании большой группы мужчин рост находится в определённых пределах у 95 % мужчин. Эти крайние точки (допустим, 150 и 200 см) и выбирают за пределы нормальных значений. Этот 95 % интервал нормы ещё называют в статистике «два стандартных отклонения», и с медицинской (не статистической) точки зрения он является произвольным, поскольку не основан на принципах доказательной медицины. В качестве клинического примера может служить критерий диагностики при сахарном диабете «микроальбуминурии», когда скорость экскреции альбумина с мочой превышает 2 стандартных отклонения (т. е. > 20 мкг/мин). Рассмотрим на примере клинического исследования, почему выбранное пороговое значение этого критерия можно считать произвольным с точки зрения доказательной медицины.
В клиническом исследовании больных сахарным диабетом 2-го типа оценивали эффективность антигипертензивной терапии в зависимости от скорости экскреции альбумина – 20 или 40 мкг/мин. Антигипертензивное лечение не влияло на прогрессирование диабетической нефропатии, когда скорость экскреции альбумина изменялась пределах 20–40 мгк/мин (эффект не отличался от плацебо). Следовательно, точкой принятия решения о целесообразности антигипертензивной терапии, должна быть экскреция альбумина >40 мкг/мин, которая не соответствует двойному стандартному отклонению от средней (20 мкг/мин). Однако чтобы изменить принятый статистический критерий на медицинский доказательный, одного такого исследования недостаточно. Для этого нужно ещё доказать, что критерии 20 и 40 мкг/мин не различаются и по отношению к другим ожидаемым с патофизиологической точки зрения неблагоприятным исходам сахарного диабета.
Когда диагностический признак является абсолютным (т. е. не только необходим для диагностики болезни, но и достаточен), то диагностическая логика чрезвычайно проста: наличие признака подтверждает диагноз, а его отсутствие – исключает, например, если гликемия повышена – сахарный диабет есть, а если не повышена, то его нет. Более сложная клиническая логика освещена ниже в отдельном разделе.
2.5. Специфический признак/критерий и доказательная медицина
С позиций доказательной медицины специфический признак болезни позволяет с высокой вероятностью обнаружить у больного диагностический признак. Так, если уровень гликемии натощак у обследуемого несколько повышен (так называемая нарушенная гликемия натощак), вероятность обнаружить у него явный сахарный диабет в ПТТГ существенно выше, чем при нормальной тощаковой гликемии. В этом случае нарушенная гликемия натощак – специфический признак сахарного диабета, который позволяет его обнаружить с высокой степенью вероятности в диагностическом тесте (ПТТГ). Когда специфический признак (например, гликемия натощак) используют для обследования населения, его характеризуют такие параметры, как чувствительность (насколько хорошо тест выявляет лиц с искомой болезнью, например с сахарным диабетом), специфичность (насколько хорошо исключает лиц с искомой болезнью) и отношение правдоподобия (насколько вероятно, что тест будет положительным у человека с заболеванием по сравнению со здоровым).
Однако для оценки специфического признака в качестве дифференциально-диагностического используют другие характеристики. Одна из них – число болезней, при которых присутствует этот признак. Чем меньше – тем лучше. К примеру, глюкозурия возникает при сахарном и несахарном диабете (НД), а гипергликемия – только при сахарном диабете. Следовательно, гипергликемия – лучший специфический признак, чем глюкозурия.
Другая характеристика – способность теста дифференцировать пару сравниваемых диагнозов, например уровень гормонов щитовидной железы позволяет дифференцировать токсический и нетоксический зоб.
В дифференциальной диагностике можно пользоваться и расчётами чувствительности теста. К примеру, дифференцируют две болезни, приведшие к повышению у больного АД, – альдостерому и феохромоцитому. Для диагностики альдостеромы исследуют уровень альдостерона, а феохромоцитомы – уровень метанефринов. И пусть чувствительность теста на альдостерон составляет 70 %, а на метанефрины – 90 %. Отношение этих процентов покажет величину преимущества одного теста над другим.
2.6. Медицинская логика и доказательная медицина
Из описания принципов доказательной медицины может создаться впечатление, что в медицине логика принятия решения одношаговая – назначил больному научно обоснованный диагностический тест, и диагноз готов. Однако это лишь конечный шаг логики процесса диагностики болезни, к которому нужно как-то ещё приблизиться. Ведь диагностических тестов необозримое множество, и из него нужно выбрать тот, который позволит диагностировать болезнь. Фактически врач должен предположить диагноз до того, как будет назначен диагностический тест, т. е. врач ставит правильный диагноз до назначения диагностического теста, который лишь подтверждает мнение врача. И, как видно из изложенного выше, в доказательной медицине формализация обоснования диагноза медицинским тестом сводится к таким статистическим его параметрам, как чувствительность, специфичность и другие, но это характеристики лишь последнего логического шага диагностики болезни.
Проблема обоснованного выбора диагностического теста находится за пределами методов доказательной медицины и составляет основной предмет медицинской логики. Она так нетривиальна, что только небольшая её часть поддаётся формализации, позволяющей создавать компьютерные программы поддержки диагностических решений.
Из изложенного очевидно, что можно быть высококвалифицированным специалистом в доказательной медицине и при этом не уметь правильно ставить диагнозы и, наоборот, иметь только общие представления о доказательной медицине и быть эффективным диагностом. Что, собственно, мы и наблюдаем в реальной медицинской практике.
Часть II
Современные знания об эндокринной системе и клиническая практика
Глава 3
Физиология эндокринной системы
3.1. Гормоны и эндокринные железы
3.1.1. Определение гормона
Общепринятое определение гормона отсутствует часто его дают с точки зрения удобства использования в той или иной области медицинских знаний. Условно выделяют два определения – физиологическое (биохимическое) и клиническое.
Физиологическое определение термина «гормон», представленное в книге Wiliams «Textbook of Endocrinology» (2011): «Гормоны– химические сигналы (а), секретируемые в кровоток (б), которые действуют на удалённые ткани (в), обычно в качестве регуляторов их функций (г)».
В этом определении выделены четыре отличительных качества гормона. Определим их в качестве примера у тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ):
а) ТТГ гипофиза (химический сигнал);
б) поступает из гипофиза в кровь (секретируется в кровоток);
в) влияет на секрецию гормонов щитовидной железы (действует на удалённые ткани);
г) стимулирует секрецию гормонов щитовидной железы в зависимости от концентрации ТТГ в крови (регулирует функцию щитовидной железы).
Гормоны выполняют системную роль регулятора функций органов/тканей, поэтому потребность в них обычно достаточно высока. С этой точки зрения понятно возникновение у сложных организмов в процессе онтогенеза эндокринных желёз, которые специализируются на синтезе/секреции массивных количеств определённых гормонов.
Клиническое определение гормона несколько конкретнее для клинициста и даётся через представление об эндокринной железе: гормоны от других биологически активных веществ отличает ограниченное в организме место массивного их образования, которое обычно имеет чётко очерченную макроанатомическую структуру и называется эндокринной железой/органом.
Это клиническое определение термина «гормон» требует некоторого уточнения. Большинство эндокринных желёз – комбинация клеточных структур, причём каждая из них вырабатывает свой гормон. Примеры:
• гипофиз синтезирует/секретирует соматотропный гормон (СТГ), пролактин, АКТГ и др.;
• в надпочечнике – четыре слоя клеток, каждый из которых синтезирует свой гормон.
Поджелудочная железа, с точки зрения гастроэнтеролога, – экзокринный орган, так как она секретирует панкреатические ферменты; с точки зрения эндокринолога, – это эндокринный орган, так как она продуцирует пакет взаимозависимых гормонов (инсулин, глюкагон, соматостатин и др.).
Кроме того, некоторые гормоны образуются в нескольких местах:
• катехоламины – не только в мозговом слое надпочечников, но и в паравертебральных нервных ганглиях;
• соматостатин – и в островках Лангерганса и в гипоталамусе.
Вне эндокринных желёз обнаружены микроскопические скопления клеток, специализирующихся на синтезе биологически активных веществ со свойствами гормона:
• регуляторы секреции гормонов эндокринных желёз: ядра гипоталамуса синтезируют вещества, регулирующие секрецию гормонов гипофиза (соматолиберин, АКТГ-рилизинг-гормон и др.); скопления клеток в стенке кишечника, продуцирующие гормоны инкретины, которые регулируют секрецию инсулина и глюкагона поджелудочной железой;
• регуляторы функций органов: ядра гипоталамуса, вырабатывающие гормоны окситоцин и вазопрессин, которые транспортируются в заднюю долю гипофиза и регулируют функции матки и почек.
Относительно недавно обнаружены биологически активные вещества лептин и адипонектин, синтезируемые жировой тканью (адипоцитами), которые были отнесены к гормонам, так как обладают системным регулирующим действием – регулируют аппетит и энергообмен.
Итак, гормоны продуцирует не только эндокринная железа, вследствие чего это качество не может однозначно определять понятие «гормон». Вместе с тем в современной клинической эндокринологии практически все болезни представляют собой то или иное нарушение функций именно эндокринной железы. В связи с этим определение гормона и связанное с ним определение эндокринной железы в клинической эндокринологии все ещё остаётся «классическим».
Таким образом, можно дать следующее, достаточно полное с клинической точки зрения определение гормона.
Гормон – биологически активное вещество, вырабатываемое эндокринной железой, которое оказывает регулирующее действие на определённые структуры организма (другие эндокринные железы, органы, ткани) и обмен веществ (утилизацию субстратов из крови, энергообмен и др.), что часто проявляется внешне видимыми изменениями организма (например, рост) и/или изменением поведения (например, половое).
В этом классическом определении термины эндокринная железа и гормон взаимозависимы. Отсюда очевидна в клинической эндокринологии логика диагностического поиска – через исследование гормонов крови диагностировать болезни эндокринных желёз.
3.1.2. Определение эндокринной железы
Эндокринная железа – чётко очерченная макроанатомическая структура, главной функцией которой является синтез биологически активных веществ, называемых гормонами. В клинической эндокринологии выделяют семь эндокринных желёз, функции которых оценивают по исследованию в крови вырабатываемых железой гормонов. Для оценки её функций используют не весь спектр гормонов железы, а строго ограниченный их набор, с помощью которого определяют функцию эндокринной железы (табл. 3.1). Кроме гормонов, для диагностики болезней можно использовать их метаболиты, которые иногда оказываются более надёжным маркёром эндокринной болезни, чем исследование самих гормонов. Так, в диагностике феохромоцитомы надёжнее исследование метаболитов катехоламинов метанефринов, чем адреналина и норадреналина.
Таблица 3.1.
Эндокринные железы и синтезируемые ими гормоны, которые используют для диагностики эндокринных болезней
Исследование гормонов для диагностики эндокринных заболеваний не всегда оправдано. Наиболее яркий пример – сахарный диабет, в диагностике которого не используют исследование инсулина, хотя заболевание вызвано инсулиновой недостаточностью. Также исследование окситоцина и вазопрессина не используют для диагностики их недостаточной или избыточной секреции, а нарушение их синтеза определяют по их метаболическим эффектам.
Более того, в диагностике эндокринных болезней могут быть использованы гормоны, которые не синтезируются эндокринными железами, например инсулиноподобный ростовой фактор 1 (ИРФ-1), который образуется в печени под действием СТГ. Его используют для диагностики акромегалии, вызванной опухолью гипофиза.
Синтез гормона эндокринной железой может быть:
• единственной её функцией (например, передняя доля гипофиза, щитовидная и паращитовидные железы, надпочечники);
• совмещён с генерированием половых клеток (например, яичники и тестикулы);
• совмещён с экзокринной секрецией (например, поджелудочная железа);
• совмещён с депонированием гормонов, синтезируемых за её пределами (например, задняя доля гипофиза, накапливающая окситоцин и вазопрессин гипоталамуса).
Эндокринная железа способна синтезировать:
• единственный гормон, что встречается редко (например, паращитовидная железа);
• спектр гормонов (как правило):
➧ специализированными клеточными субструктурами, в частности в надпочечниках две клеточные субструктуры – кора и мозговой слой – вырабатывают стероидные гормоны и катехоламины соответственно;
➧ отдельными клетками, объединёнными или нет в изолированные комплексы, например в гипофизе определённые гормоны синтезируют отдельные клетки (соматотрофы, лактотрофы, кортикотрофы, тиротрофы, гонадотрофы), которые не объединены в отчётливые клеточные образования; в поджелудочной железе инсулин и глюкагон продуцируются β- и α-клетками, объединёнными в островки Лангерганса.
