COVID-19. Вирус или яд?
XXII аналогии
Мурадин Узденов

© Мурадин Узденов, 2022

ISBN 978-5-0056-5956-9

Создано в интеллектуальной издательской системе Ridero

Список сокращений

АПФ – ангиотензин-превращающий фермент

АТФ – аденозинтрифосфат

АЧТВ – активированное частичное

тромбопластиновое время

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ГКС – глюкокортикостероиды

ГЛГ – гемофагоцитарный лимфогистоцитоз

ДН – дыхательная недостаточность

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ИВЛ – искусственная вентиляция легких

ИФН – интерферон

КНР – Китайская Народная Республика

КТ – компьютерная томография

МАНК – метод амплификации нуклеиновых кислот

МЕ – международные единицы измерения

ММП – матриксные металлопротеиназы

МНО – международное нормализованное

отношение

НИВЛ – неинвазивная вентиляция легких

НПВП – нестероидный противовоспалительный

препарат

НМГ – низкомолекулярный гепарин

НФГ – нефракционированный гепарин

ОГК – органы грудной клетки

ОДН – острая дыхательная недостаточность

ОРВИ – острая респираторная вирусная инфекция

ОРИ – острая респираторная инфекция

ОРДС – острый респираторный дистресс-синдром

ОРИТ – отделение реанимации и интенсивной

терапии

ПЦР – полимеразная цепная реакция

РАН – Российская академия наук

РНК – рибонуклеиновая кислота

САМ – синдром активации макрофагов

СИЗ – средства индивидуальной защиты

СОЭ – скорость оседания эритроцитов

СРБ – С-реактивный белок

ТГВ – тромбоз глубоких вен

ТОРС (SARS) – тяжелый острый респираторный

синдром

ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии

ФЛА2 – фосфолипаза А 2

ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких

цАМФ – циклический аденозинмонофосфат

ЭКГ – электрокардиография

COVID-19 – инфекция, вызванная новым

коронавирусом SARS-CoV-2

IgM – иммуноглобулины класса М

IgG – иммуноглобулины класса G

IgА – иммуноглобулины класса A

MMP – матриксные металлопротеиназы

MERS – ближневосточный респираторный

синдром

MERS-CoV – коронавирус, вызвавший вспышку

ближневосточного респираторного синдрома

PaO2 – парциальное давление в крови кислорода

SARS (ТОРС) – тяжелый острый респираторный

синдром

SARS-CoV – коронавирус, вызвавший вспышку

тяжелого острого респираторного синдрома

SARS-CoV-2 – новый коронавирус, вызвавший

вспышку инфекции в 2019—2020 гг.

SOFA – шкала SOFA

(Sequential Organ Failure Assessment)

для оценки органной недостаточности,

риска смертности и сепсиса

SpO2 – уровень насыщенности крови кислородом

(сатурация)

sPLA2-ⅡA – фосфолипаза А2 группы IIA

T – температура тела

Предисловие автора

Я, Узденов Мурадин Ахматович, – врач-терапевт Ⅰ категории. Учитывая сложившуюся эпидемиологическую обстановку, занимаюсь с больными коронавирусной инфекцией. Данная книга – продукт моих множественных публикаций в различных медицинских интернет-ресурсах. Она является объектом для дальнейшего размышления и дополнительных исследований вируса COVID-19.

Твердо убежден, что главной целью каждого врача должно быть стремление лечить, а не назначать.

Уважаемый читатель!

В данной книге я представил свое наблюдение за глобальной на сегодняшний день проблемой человечества COVID-19. Являясь практикующим врачом, хочу с вами поделиться накопленным опытом и знаниями по ведению и лечению больных COVID-19.

Информацию из данной книги не рекомендую использовать для самодиагностики и самолечения. В случае наличия признаков заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач.

Введение

В конце 2019 г. в Китайской Народной Республике (КНР) произошла вспышка новой коронавирусной инфекции с эпицентром в городе Ухане (провинция Хубэй). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) 11 февраля 2020 г. определила официальное название инфекции, вызванной новым коронавирусом – COVID-19 («Coronavirus disease 2019»). Международный комитет по таксономии вирусов 11 февраля 2020 г. присвоил официальное название возбудителю инфекции – SARS-CoV-2.

Появление COVID-19 поставило перед специалистами здравоохранения задачи, связанные с быстрой диагностикой и оказанием медицинской помощи больным. В настоящее время продолжается интенсивное изучение клинических и эпидемиологических особенностей заболевания, разработка новых средств его профилактики и лечения. Наиболее распространенным клиническим проявлением нового варианта коронавирусной инфекции является двусторонняя пневмония (вирусное диффузное альвеолярное повреждение с микроангиопатией), у 3—4% пациентов зарегистрировано развитие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). У части больных развивается гиперкоагуляционный синдром с тромбозами и тромбоэмболиями, поражаются также другие органы и системы (центральная нервная система, миокард, почки, печень, желудочно-кишечный тракт, эндокринная и иммунная системы), возможно развитие сепсиса и септического шока.

Научные теории, доказательства, рекомендации, представленные в книге, в значительной степени базируются на моем личном опыте врача первичного звена по профилактике и лечению COVID-19, основанном на осмотре, консультировании и лечении свыше 25 000 больных в период с января 2020-го по январь 2022 года, а также на официальных клинических рекомендациях МЗ РФ.

Этиология, патогенез и патоморфология

Коронавирусы (Coronaviridae) – это большое семейство РНК-содержащих вирусов, способных инфицировать как животных (их естественных хозяев), так и человека. У людей коронавирусы могут вызвать целый ряд заболеваний – от легких форм острой респираторной инфекции (ОРВИ) до тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС или SARS).

До 2002 г. коронавирусы рассматривались в качестве агентов, вызывающих нетяжелые заболевания верхних дыхательных путей (с крайне редкими летальными исходами). В период с 2002-го по 2004 год коронавирус SARS-CoV из рода Betacoronavirus (резервуар – летучие мыши, промежуточный резервуар – циветты) впервые стал причиной развития эпидемии так называемой атипичной пневмонии (ТОРС) и подтвержденной причиной смерти 774 человек в 37 странах мира. С 2004 г. новых случаев атипичной пневмонии, вызванной SARS-CoV, не зарегистрировано. Очередная эпидемия, вызванная коронавирусом MERS-CoV (резервуар – одногорбые верблюды), также из рода Betacoronavirus – ближневосточный коронавирусный синдром, началась в 2012 г. на Аравийском полуострове (82% случаев в Саудовской Аравии). До 2020 г. зарегистрировано 866 летальных исходов от MERS. В настоящий момент MERS-CoV продолжает циркулировать и вызывать новые случаи заболевания. SARS-CoV-2 – оболочечный вирус с одноцепочечной РНК позитивной полярности, относящийся к семейству Coronaviridae, роду Betacoronavirus, подроду Sarbecovirus. Для представителей семейства Coronaviridae характерны выявляемые на поверхности вирусной частицы при электронной микроскопии булавовидные шипы (пепломеры), выглядящие как корона. Исходный штамм, выделенный из образцов от пациентов, госпитализированных в Ухане в декабре 2019 года, является референсным геномом для всех последующих полученных при секвенировании последовательностей.

Количество вариантов SARS-CoV-2 в настоящее время превышает 1000 различных генетический линий. Большинство зарегистрированных мутаций SARS-CoV-2 не имеют функционального значения. Только отдельные линии имеют выраженное эпидемическое значение. Для анализа эпидемиологического и клинического значения вариантов вируса и облегчения обмена данными по появлению и распространению вариантов вируса ВОЗ создала рабочую группу, которая предложила унифицировать обозначение групп вариантов вируса и обозначить их буквами греческого алфавита.

Исходя из распространенности различных вариантов вируса среди населения и данных об их биологических свойствах (контагиозность, патогенность, отношение к нейтрализующей активности антител) ВОЗ предложила выделять варианты, вызывающие обеспокоенность (VOС – variant of concern), и варианты, вызывающие интерес (VOI – variant of interest).

VOI широко распространены во многих странах мира, имеют мутации, которые потенциально способны изменить их биологические свойства, но доказательства этому в настоящий момент отсутствуют.

VOC наряду с мутациями обладают биологическими свойствами, повышающими контагиозность, патогенность или снижающие нейтрализующую активность антител.

На сегодняшний день варианты альфа- (линия PANGO В.1.1.7, впервые обнаружена в Великобритании в сентябре 2020 г.), бета- (линия PANGO В.1.351, впервые обнаружена в ЮАР в мае 2020 г.), гамма- (линия PANGO Р.1, впервые обнаружена в Бразилии в ноябре 2020 г.), дельта- (линия PANGO В.1.617.2, впервые обнаружена в Индии в октябре 2020 г.) и омикрон (линия PANGO B.1.1.529, впервые обнаружена в ЮАР и Ботсване в ноябре 2021г.) отнесены к вариантам VOC.

Варианты эта-, лямбда и мю относят к VOI.

Варианты дельта и омикрон, получившие широкое распространение, несут в своем геноме мутации, повышающие контагиозность вируса, мутации, повышающие сродство S-белка вируса к АПФ-2 и понижающие узнаваемость вирусных антигенов постинфекционными и поствакцинальными антителами. Вариант омикрон, несущий множественные замены в S-белке коронавируса, половина из которых расположены в рецептор-связывающем домене, обладает наивысшей контагиозностью среди всех вариантов SARS-CoV-2.

Учитывая высокую патогенность, вирусы SARS-CoV, SARS-CoV-2 и MERS-CoV отнесены ко II группе патогенности.

При комнатной температуре (20—25°С) SARS-CoV-2 способен сохранять жизнеспособность на различных объектах окружающей среды в высушенном виде до 3 суток, в жидкой среде – до 7 суток. Вирус остается стабильным в широком диапазоне значений рН (до 6 дней при значении pH от 5 до 9 и до 2 дней при рН 4.0 и рН 11.0).

При температуре +4°С стабильность вируса сохраняется более 14 дней. При нагревании до 37°С полная инактивация вируса происходит в течение 1 дня, при 56°С – в течение 45 минут, при 70°С – в течение 5 минут. Вирус чувствителен к ультрафиолетовому облучению дозой не менее 25 мДж/см2 и действию различных дезинфицирующих средств в рабочей концентрации.

Входные ворота возбудителя – эпителий верхних дыхательных путей и эпителиоциты желудка и кишечника. Начальным этапом заражения является проникновение SARS-CoV-2 в клетки-мишени, имеющие рецепторы ангиотензинпревращающего фермента II типа (АПФ2). Клеточная трансмембранная сериновая протеаза типа 2 (ТСП2) способствует связыванию вируса с АПФ2, активируя его S-протеин, необходимый для проникновения SARS-CoV-2 в клетку. АПФ2 располагается в цитоплазматической мембране многих типов клеток человека, в том числе в альвеолярных клетках II типа в легких и энтероцитах тонкого кишечника, эндотелиальных клетках артерий и вен, клетках гладкой мускулатуры артерий, макрофагов. АПФ2 и ТСП2 обнаружены в клетках тканей органов дыхания, пищевода, кишечника, сердца, надпочечников, мочевого пузыря, головного мозга и других.

Нуклеокапсидный белок вируса был обнаружен в цитоплазме эпителиальных клеток слюнных желез, желудка, двенадцатиперстной и прямой кишки, мочевыводящих путей, слезной жидкости, сперме, вагинальных выделениях. Однако основной и быстро достижимой мишенью SARS-CoV-2 являются альвеолярные клетки II типа (AT2) легких, что определяет развитие диффузного альвеолярного повреждения. Полагают, что при COVID-19 может развиваться гастроэнтероколит, так как вирус поражает клетки эпителия желудка, тонкой и толстой кишки, имеющие рецепторы АПФ2. При развитии инфекционного процесса могут поражаться сосуды (эндотелий), а также миокард, почки и другие органы. Изменения иммунокомпетентных органов изучены недостаточно, обсуждается возможность специфического поражения лимфоцитов с их апоптозом и пироптозом (лежит в основе характерной и прогностически неблагоприятной лимфопении), синдрома гиперактивности макрофагов и гемофагоцитарного синдрома, нетоза нейтрофильных лейкоцитов (как одной из причин синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания – ДВС).

На основании способности SARS-CoV-2 поражать различные органы и ткани высказывается идея о существовании дополнительных рецепторов и ко-рецепторов вируса помимо АПФ2. В частности, обсуждается роль CD147 и других рецепторов в инвазии клеток SARS-CoV-2.

Установлено, что диссеминация SARS-CoV-2 из системного кровотока или через пластинку решетчатой кости приводит к поражению головного мозга. Изменение обоняния (аносмия) у больных на ранней стадии заболевания может свидетельствовать как о поражении ЦНС вирусом, проникающим прежде всего через обонятельный нерв, а также о морфологически продемонстрированном вирусном поражении клеток слизистой оболочки носа.

При патологоанатомическом исследовании ткани легкого специфические макроскопические признаки COVID-19 не установлены, хотя морфологическая картина может рассматриваться как характерная. В наблюдениях, в которых резко преобладают признаки тяжелой дыхательной недостаточности, отмечается картина ОРДС («шокового легкого» или диффузного альвеолярного повреждения): резкое полнокровие и диффузное уплотнение легких, практически не отличимое от наблюдавшегося при «свином» гриппе А/H1N1pdm (в 2009 г. и в последующие годы), кроме типичных для SARS-CoV-2 поражений сосудистой системы легких и выраженного альвеолярно-геморрагического синдрома. Особенностью диффузного альвеолярного поражения при COVID-19 является дисхрония и пролонгация с нередким сочетанием двух ее фаз – экссудативной и пролиферативной. Легкие увеличены в объеме и массе, тестоватой или плотной консистенции, маловоздушные или безвоздушные; лакового вида с поверхностью темно-красного (вишневого) цвета, при надавливании с поверхностей разрезов стекает темно-красная жидкость, с трудом выдавливаемая из ткани. Кроме разной величины кровоизлияний, встречаются геморрагические инфаркты, обтурирующие тромбы, преимущественно в ветвях легочных вен. Значимых поражений трахеи при этом не наблюдается, выявляемый серозно-гнойный экссудат и гиперемия слизистой оболочки у интубированных пациентов связаны с нозокомиальной инфекцией. В случаях, когда COVID-19 присоединялся к другой тяжелой патологии, закономерно отмечается сочетание изменений, характерных для разных заболеваний.

Характер морфологических изменений при легком течении COVID-19 неизвестен. Исходя из анализа клинической симптоматики, можно предполагать тропность вируса к эпителию гортани, мерцательному эпителию дыхательных путей на всем протяжении, альвеолоцитам I и II типов. Судя по всему, вирусные поражения у таких пациентов не приводят к развитию выраженного экссудативного воспаления и, соответственно, катаральных явлений.

Цитокиновый шторм

Критическая форма COVID-19 является разновидностью цитокинового шторма, а ее проявления сходны с течением первичного и вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ) или синдрома активации макрофагов (САМ). При критическом течении COVID-19 развивается патологическая активация врожденного и приобретенного (Th1- и Th17-типы) иммунитета, «дисрегуляция» синтеза «провоспалительных», иммунорегуляторных, «антивоспалительных» цитокинов и хемокинов: ИЛ1, ИЛ2, ИЛ6, ИЛ7, ИЛ8, ИЛ9, ИЛ10, ИЛ12, ИЛ17, ИЛ18, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), фактор некроза опухоли α (ФНОα), ИФНγ-индуцируемый белок 10, ИФН-α и ИФН-β, моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 (МХБ1), макрофагальный воспалительный белок 1α (МВБ1α), а также маркеров воспаления (СРБ, ферритин).

Отличие COVID-19-индуцированного вторичного ГЛГ от других форм вирусиндуцированного цитокинового шторма заключается в том, что органом-мишенью при этом варианте цитокинового шторма являются легкие, что связано с тропизмом коронавируса к легочной ткани, а также в более умеренном повышении уровня ферритина сыворотки крови. Гиперактивация иммунного ответа при COVID-19 часто ограничивается легочной паренхимой, прилегающей бронхиальной и альвеолярной лимфоидной тканью, и ассоциируется с развитием ОРДС.

В раннем периоде COVID-19-пневмонии наблюдаются нормальный уровень фибриногена крови, регионального фибринолиза и высокий уровень D-димера, что не является признаком развития острого синдрома активации макрофагов. Этот процесс можно расценивать как САМ-подобное внутрилегочное воспаление, которое усиливает выраженность локальной сосудистой дисфункции, включающей микротромбоз и геморрагии, что в большей степени приводит к развитию легочной внутрисосудистой коагулопатии, чем диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

У пациентов с критическим течением COVID-19 развивается васкулярная эндотелиальная дисфункция, коагулопатия, тромбозы с наличием антител к фосфолипидам, с клинической картиной, напоминающей катастрофический антифосфолипидный синдром. Клинические и патологические изменения трудно дифференцировать с полиорганным тромбозом, развивающимся при ДВС и тромботической микроангиопатии (ТМА).

Цитокиновый шторм при COVID-19, как правило, приводит к развитию ОРДС, полиорганной недостаточности и может быть причиной летального исхода.

При микроскопическом исследовании обращают внимание на интраальвеолярный отек с примесью в отечной жидкости эритроцитов, макрофагов, слущенных альвеоцитов, единичных нейтрофилов, лимфоцитов и плазмоцитов; интраальвеолярные гиалиновые мембраны, распространяющиеся иногда до внутренней поверхности бронхиол; десквамацию альвеолярного (в виде отдельных клеток и их пластов) и бронхиолярного эпителия; появление крупных, неправильной формы альвеоцитов II типа. Вирус SARS-CoV-2 выявляется в реснитчатых клетках бронхов, эпителии бронхиол, в альвеолоцитах и макрофагах, а также в эндотелии сосудов с помощью методов амплификации нуклеиновых кислот (МАНК), при иммуногистохимическом, ультраструктурном исследованиях.

Специфическое вирусное и вызванное цитокиновым штормом (а в более поздние сроки – возможно и аутоиммунное) повреждение эндотелия, получившее название SARS-CoV-2-ассоциированая эндотелиальная дисфункция, и даже эндотелиит, и синдром гиперкоагуляции – основа характерной для COVID-19 тромботической микроангиопатии преимущественно легких, реже – других органов (миокарда, головного мозга, почек и др.) и тромбоза крупных артерий и вен (нередко с тромбоэмболией). Не исключают возможность активации тромбоцитов антителами к SARS-CoV2, как важной причины развития синдрома гиперкогауляции. В единичных наблюдениях развивается локальный легочный или системный продуктивнодеструктивный тромбоваскулит, возможно, в результате суперинфекции. Существуют доказательства связи части наблюдений постковидного синдрома, наряду с другими патологическими процессами, с пролонгированной тромботической микроангиопатией и сохраняющимся синдромом гиперкоагуляции.

В патогенезе COVID-19 поражение микроциркуляторного русла играет важнейшую роль. Для поражения легких при COVID-19 характерны выраженное полнокровие капилляров межальвеолярных перегородок, а также ветвей легочных артерий и вен, с замедлением кровотока, со сладжами эритроцитов, свежими фибриновыми и организующимися тромбами; внутрибронхиальные, внутрибронхиолярные и интраальвеолярные кровоизлияния, являющиеся субстратом для кровохарканья, а также периваскулярные кровоизлияния. Поражение сосудистого русла легких – важный фактор патогенеза гипоксии и ОРДС. Выраженный альвеолярно-геморрагический синдром характерен для большинства наблюдений, вплоть до формирования, фактически, геморрагических инфарктов (хотя и истинные геморрагические инфаркты не редки). Тромбы сосудов легких важно отличать от тромбоэмболов, так как тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) также характерна для COVID-19. Тромбоз легочных артерий иногда прогрессирует до правых отделов сердца, описан тромбоз артерий разных органов с развитием их инфарктов (миокарда, головного мозга, кишечника, почек, селезенки), описана также гангрена конечностей. Это отличает изменения в легких при COVID-19 от ранее наблюдавшихся при гриппе A/H1N1 и других коронавирусных инфекциях. Несмотря на выраженный альвеолярно-геморрагический синдром, значительных отложений гемосидерина в их исходе не наблюдается. Описанные поражения легких и других органов являются причиной смерти без присоединения бактериальной или микотической суперинфекции. Ее частота не превышает 30—35%, в основном у больных при длительной искусственной вентиляции легких (ИВЛ).

В части наблюдений выявлены изменения и в других органах, которые можно предположительно связать с генерализацией коронавирусной инфекции или иммунными нарушениями: кишечнике (катаральный и геморрагический гастроэнтероколит, ишемические поражения), головном мозге и мягкой мозговой оболочке (энцефалит, менингит, гипоксические и ишемические поражения), сердце (миокардит, острый коронарный синдром), поджелудочной железе, почках, селезенке, яичках. Весьма вероятны и прямые вирусные поражения плаценты, в единичных наблюдениях показана возможность внутриутробного инфицирования, клиническое значение которого требует дальнейшего изучения. Отмечены тяжелые поражения микроциркуляторного русла, аналогичные развивающимся в легких в виде распространенной тромботической микроангиопатии, тромбозами крупных артерий и вен. Описаны типичные для COVID-19 кожные проявления – от геморрагического синдрома до высыпаний различного вида, патогенез которых не ясен. Далее я еще вернусь к разбору данного проявления COVID-19, основываясь детально на вероятных моментах этиопатогенеза. Есть данные, что SARS-CoV2 способен активировать предшествующие хронические инфекционные процессы. На своем опыте я убеждаюсь в этом и встречаюсь с этим фактом ежедневно.

На основании исследований аутопсийного материала с учетом клинической картины заболевания и особенностей танатогенеза можно выделить, как минимум, следующие клинические и морфологические маски COVID-19, но с обязательным поражением легких: сердечную, мозговую, кишечную, почечную, печеночную, диабетическую, тромбоэмболическую (при тромбоэмболии легочной артерии), септическую (при отсутствии бактериального или микотического сепсиса), кожную.

Таким образом, как и при других коронавирусных инфекциях, а также гриппе А/H1N1, в большинстве наблюдений основным морфологическим субстратом COVID-19 является диффузное альвеолярное повреждение, но, в отличие от них, с одновременным тяжелым поражением сосудистого русла, и у ряда больных – различных органов и систем. Термин вирусной (интерстициальной) пневмонии, широко используемый в клинике, по сути своей отражает именно развитие диффузного альвеолярного повреждения. В свою очередь, тяжелое диффузное альвеолярное повреждение является синонимом клинического понятия «острый респираторный дисстресс-синдром» (ОРДС).

Многие аспекты патогенеза и патоморфологии коронавирусной инфекции нуждаются в дальнейшем комплексном изучении с использованием современных методов.

Эпидемиологическая характеристика

С декабря 2019-го по март 2020 года наиболее широкое распространение SARS-CoV-2 получил на территории КНР, в которой подтвержденные случаи заболевания были зарегистрированы во всех административных образованиях. Наибольшее количество заболевших выявлено в Юго-Восточной части КНР с эпицентром в провинции Хубэй (84% от общего числа случаев в КНР).

С конца января 2020 г. во многих странах мира стали регистрироваться случаи COVID-19, преимущественно связанные с поездками в КНР. В конце февраля 2020 г. резко осложнилась эпидемиологическая обстановка по COVID-19 в Южной Корее, Иране и Италии, что в последующем привело к значительному росту числа случаев заболевания в других странах мира, связанных с поездками в эти страны. ВОЗ объявила 11 марта 2020 г. о начале пандемии COVID-19.

Источником инфекции является больной человек, в том числе находящийся в инкубационном периоде заболевания, и бессимптомный носитель SARS-CoV-2. Наибольшую опасность для окружающих представляет больной человек в последние два дня инкубационного периода и первые дни болезни.

Передача инфекции осуществляется воздушно-капельным, воздушно-пылевым и контактным путями. Ведущим путем передачи SARS-CoV-2 является воздушно-капельный, который реализуется при кашле, чихании и разговоре на близком (менее 2 метров) расстоянии. Возможен контактный путь передачи, который реализуется во время рукопожатий и других видах непосредственного контакта с инфицированным человеком, а также через поверхности и предметы, контаминированные вирусом.

РНК SARS-CoV-2 обнаруживалась в образцах фекалий больных COVID-19, однако риск инфицирования посредством фекально-орального механизма передачи является низким.

Подтвержденный случай COVID-19

• положительный результат лабораторного исследования на наличие РНК SARS-CoV-2 с применением методов амплификации нуклеиновых кислот (МАНК);

• или антигена SARS-CoV-2 c применением иммунохроматографического анализа вне зависимости от клинических проявлений.

Клинические особенности

Инкубационный период составляет от 2 до 14 суток, в среднем 5—7 суток.

Симптомы COVID-19 я разделил на большие и малые признаки.

Наличие двух и более признаков может свидетельствовать о COVID-19.

Большие признаки COVID-19

• повышение температуры: 37—37,6° C, иногда до 39° C;

• низкая температура (менее 36,0° C);

• температура в разных частях тела разная (в разных подмышках может быть разная температура);

• температура больше повышается к вечеру (утром может быть в норме);

• озноб без температуры;

• ощущение «жара» в легких;

• выраженная слабость;

• обильное потоотделение;

• диарея;

• мышечная и суставная боль (до кожи дотрагиваться больно);

• боли в пояснице, спине, между лопатками, в ребрах;

• одышка;

• тахикардия;

• расстройства обоняния и вкуса, извращение вкуса;

• «скачки глюкозы» (повышаются или снижаются показатели глюкозы в крови);

• «ватные» ноги и руки;

• снижение слуха;

• снижение насыщения крови кислородом по данным пульсоксиметрии (SpO2) ≤ 95%.

Малые признаки COVID-19

• вялость;

• утомляемость;

• хочется все время лежать, спать;

• зевота;

• отсутствие аппетита;

• тошнота;

• температура «скачет»: сама повышается и снижается;

• заложенность носа;

• выделения из носа;

• першение и боль в горле;

• сухой кашель;

• признаки конъюнктивита;

• сильная головная боль, не купируется анальгетиками;

• боли в глазах;

• боли в челюсти;

• боли в ушах;

• головокружение;

• шум в ушах;

• когнитивные нарушения: снижение памяти, работоспособности, внимания, спутанность сознания;

• расстройства психики: эмоциональная лабильность, эмоциональная неустойчивость, повышенная тревожность, депрессия, необоснованный страх, раздражительность;

• нестабильность артериального давления (давление «скачет»: снижается и повышается самопроизвольно);

• кровохарканье;

• сыпь на теле;

• воспаление лимфоузлов;

• сухость во рту;

• рвота;

• ощущение сдавленности и заложенности в грудной клетке;

• судороги;

• угнетенное состояние;

• нарушение сна;

• икота.

Наиболее тяжелая одышка развивается к 6—8-му дню от момента заболевания. Данные симптомы в начале болезни могут наблюдаться и при отсутствии повышения температуры тела.

Клинические варианты и проявления COVID-19:

• ОРВИ (поражение только верхних отделов дыхательных путей);

• пневмония без дыхательной недостаточности;

• ОРДС (пневмония с ОДН);

• сепсис, септический (инфекционно-токсический) шок;

• ДВС-синдром, тромбозы и тромбоэмболии; гипоксемия (SpO2 <88%) развивается более чем у 30% пациентов.

Классификация COVID-19 по степени тяжести

Легкое течение

• температура тела <38° C, кашель, слабость, боли в горле;

• отсутствие критериев среднетяжелого и тяжелого течения.

Среднетяжелое течение

• температура тела> 38° C;

• ЧДД> 22/мин;

• одышка при физических нагрузках;

• изменения при КТ (рентгенографии), типичные для вирусного поражения;

• SpO2 <95%;

• СРБ сыворотки крови> 10 мг/л.

Тяжелое течение

• ЧДД> 30/мин;

• SpO2 ≤ 93%;

• PaO2 /FiO2 ≤ 300 мм рт. ст.

• снижение уровня сознания, ажитация;

• нестабильная гемодинамика (систолическое АД менее 90 мм рт. ст. или диастолическое АД менее 60 мм рт. ст., диурез менее 20 мл/час);

• изменения в легких при КТ (рентгенографии), типичные для вирусного поражения;

• лактат артериальной крови> 2 ммоль/л;

• qSOFA> 2 балла.

Крайне тяжелое течение

• стойкая фебрильная лихорадка;

• ОРДС;

• ОДН с необходимостью респираторной поддержки (инвазивная вентиляции легких);

• септический шок;

• полиорганная недостаточность;

• изменения в легких при КТ (рентгенографии), типичные для вирусного поражения критической степени, или картина ОРДС.

В среднем у 50% инфицированных заболевание протекает бессимптомно. У 80% пациентов с наличием клинических симптомов заболевание протекает в легкой форме ОРВИ.

Особенности клинических проявлений у пациентов пожилого и старческого возраста

У пациентов старческого возраста может наблюдаться атипичная картина заболевания без лихорадки и кашля вследствие сниженной реактивности. Симптомы COVID-19 могут быть невыраженными и не соответствовать тяжести заболевания и серьезности прогноза. Атипичные симптомы COVID-19 у пациентов пожилого и старческого возраста включают делирий и бред.

Диагностика коронавирусной инфекции.
Инструментальная диагностика

Пульсоксиметрия с измерением SpO2 для выявления дыхательной недостаточности и оценки выраженности гипоксемии является простым и надежным скрининговым методом, позволяющим выявлять пациентов с гипоксемией, нуждающихся в респираторной поддержке, и оценивать ее эффективность. Динамический мониторинг сатурации может проводиться с помощью приборов для суточной пульсоксиметрии. Пациентам с признаками острой дыхательной недостаточности (ОДН) (SрO2 менее 90%) рекомендуется исследование газов артериальной крови с определением PaO2, PaCO2, pH, бикарбонатов, лактата.

Лабораторная диагностика COVID-19.
Лабораторная диагностика этиологическая

Прямые методы этиологической диагностики

Выявление РНК SARS-CoV-2 с применением МАНК (метод амплификации нуклеиновых кислот).

Выявление антигенов SARS-CoV-2 c применением иммунохроматографических методов.

К сожалению, ПЦР-диагностика иногда может давать ошибочные результаты. ПЦР-тесты – точность ≈ 60%.

Непрямые методы этиологической диагностики

Выявление иммуноглобулинов классов А, M, G (IgА, IgM и IgG) к SARS-CoV2 (в том числе к рецептор-связывающему домену поверхностного гликопротеина S).

Выявление антител к SARS-CoV-2 имеет вспомогательное значение для диагностики текущей инфекции и основное для оценки иммунного ответа на текущую или перенесенную инфекцию. Выявление антител к SARS-CoV-2 проводится с использованием иммунохимических методов. Решение о тестировании на антитела к SARS-CoV-2 принимается лечащим врачом индивидуально, исходя из клинической целесообразности.

Антитела

Антитела класса А (IgA) начинают формироваться и доступны для детекции примерно со 2 дня от начала заболевания, достигают пика через 2 недели и сохраняются длительное время.

Антитела класса М (IgM) начинают выявляться примерно на 7-е сутки от начала заражения, достигают пика через неделю и могут сохраняться в течение 2-х месяцев и более.

Антитела класса G (IgG) к SARS-CoV-2 определяются примерно с 3-й недели или ранее.

Особенностью гуморального ответа на инфекцию является небольшой временной промежуток между появлением антител IgM и IgG, а иногда и одновременное их формирование.

Для определения уровней иммуноглобулинов к SARS-CoV-2 необходимо использовать наборы реагентов для количественного определения антител, а результаты исследований представлять с использованием условных единиц измерения BAU/мл (binding antibody units, «единицы связывающих анител»). Единицы измерения BAU/мл были приняты ВОЗ в качестве международного стандарта (First WHO International Standard for anti-SARS-CoV-2 Immunoglobulin (Human).

Показатели анализа крови при COVID-19

На основании наблюдения за лабораторными анализами пациентов составил список изменений в анализе крови, которые отмечаются при COVID-19.

Снижаются показатели крови ↓

↓ Лимфоциты. Снижение уровня лимфоцитов, главных клеток иммунной системы, – один из основных признаков при COVID-19. Лимфоцитопения встречается у 80% пациентов.

В ряде ретроспективных исследований показана прямая связь между выраженностью лимфоцитопении и вероятностью развития острого респираторного дистресс-синдрома.

↓ Лейкоциты. Клетки крови, основная функция которых – бороться с инфекционными агентами.

↓ Тромбоциты. В большинстве исследований за пороговое значение количества тромбоцитов принималось 150×10 ⁹/л. Так, по результатам крупного китайского исследования количество тромбоцитов менее 150×10 ⁹/л. наблюдалось в 31,6% случаев, при этом у тяжелых пациентов – в 57,7% случаев. Тромбоцитопения статистически значимо ассоциирована с увеличением риска тяжелого течения COVID-19 более чем в 5 раз. Динамика снижения уровня тромбоцитов ассоциирована с летальным исходом.

↓ Эозинофилы. Разновидность лейкоцитов, основная функция которых заключается в борьбе с многоклеточными паразитами, участвуют в иммунных реакциях.

↓ Эритроциты. Красные кровяные тельца переносят кислород из легких к тканям и органам и удаляют углекислый газ.

↓ Гемоглобин. Белок, содержащийся в красных кровяных тельцах (эритроцитах). Основная его функция – транспорт кислорода, который попадает в кровоток из легких при вдохе. Имеет в своем составе железо.

↓ Цинк. Микроэлемент, необходимый для нормального роста и дифференцировки клеток. Является кофактором более чем 200 ферментов (трансферазы, гидролазы, изомеразы), входит в состав некоторых транскрипционных факторов и стабилизирует мембраны клеток.

↓ Уровень витамина D. Главное назначение в организме человека – обеспечение всасывания кальция и фосфора из пищи в тонком кишечнике.

↓ Железо (Fe). Один из важнейших микроэлементов в организме. Оно входит в состав гемоглобина эритроцитов и таким образом участвует в переносе кислорода.

↓ Na+, K+, Ca2+, Mg2+. Снижение уровней электролитов. У большинства пациентов, находящихся на стационарном лечении, отмечается снижение уровня натрия, калия, кальция в крови. Так, в пяти исследованиях с общей выборкой 1415 пациентов (17,8% с тяжелой формой COVID-19) выявлено значительное снижение натрия (ДИ 1,33—0,5 ммоль/л), калия (ДИ 0,18—0,07 ммоль/л), кальция (ДИ 0,25—0,20 ммоль/л). У 20% пациентов с тяжелой инфекцией COVID-19 отмечается гипокалиемия.

↓ ПТИ. Протромбиновый индекс. Позволяет определить наличие 5-ти свёртывающих факторов крови (I, II, V, VII и X) и отношение времени плазмы пациента и свертывания нормальной плазмы, выраженное в %.

↓ Общий белок. Биохимический показатель, отражающий суммарный уровень альбуминовой и глобулиновой фракций.

↓ Альбумин сыворотки – это белок, составляющий до 60% от общего количества белков плазмы крови. Основные его функции: поддержание онкотического давления крови, транспорт различных химических веществ и участие в метаболических процессах.

↓ CD4 мономерный трансмембранный гликопротеин надсемейства Ig.

↓ CD8 – трансмембранный гликопротеин, служащий корецептором Т-клеточных рецепторов (TCR).

↓ T-клеток принадлежат к группе белых кровяных телец, известных как лимфоциты, и играют центральную роль в клеточном иммунитете.

Повышаются показатели крови ↑

↑ Соотношение нейтрофилы/лимфоциты. В ряде исследований было показано, что повышенный показатель соотношения нейтрофилы/лимфоциты может рассматриваться как прогрессирование COVID-19. Соотношение более 3,13 расценивается как неблагоприятный признак с высоким риском летального исхода.

↑ СОЭ – показатель, определяющий скорость и интенсивность склеивания эритроцитов при тех или иных патологических процессах. Повышение может служить косвенным признаком текущего воспалительного или иного патологического процесса.

↑ Аминотрансфера́зы (трансаминазы) – ферменты из группы трансфераз, катализирующие перенос аминогрупп от аминокислот на кетокислоты без образования свободного аммиака.

↑ Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и Аланинаминотрансфераза (АЛТ). Ретроспективное когортное исследование в США (n = 130) выявило повышение уровня трансаминаз в 56% случаев у пациентов с COVID-19. Повышенные уровни АСТ и АЛТ были связаны с тяжелым течением и худшим прогнозом. Риск летального исхода у таких пациентов повышался в 2,9 раза.

↑ Гамма-ГТ (гамма-глутамилтрансфераза) – фермент, участвующий в обмене аминокислот. Содержится в цитоплазме и лизосомах головного мозга, печени, почек, селезенки и поджелудочной железы, простаты. Если клетки этих органов разрушаются, фермент проникает в системный кровоток, повышается его концентрация в крови.

↑ Креатинфосфокиназа (КФК). Большинство исследователей отмечают повышенные уровни КФК почти у всех госпитализированных пациентов с COVID-19. Одна из причин повышения КФК – развитие воспалительной реакции в мышечной ткани. Метаанализ клинических проявлений (1995 пациентов) показал проявление миалгий в 35,8% случаев.

Также сообщается о развитии миокардита у пациентов с COVID-19. При аутопсии умерших пациентов описаны некроз миоцитов и инфильтраты мононуклеарных клеток в миокарде. Кроме того, высказываются предположения о том, что вирус может дестабилизировать имеющиеся атеросклеротические бляшки и обусловить развитие острого коронарного синдрома.

↑ Лактатдегидрогеназа (ЛДГ). Катализирует обратимое восстановление пирувата до лактата. Повышается при остром повреждении сердца, эритроцитов, почек, скелетных мышц, печени, легких, кожи (в норме в перечисленных органах и тканях уровень ЛДГ более чем в 500 раз выше, чем в сыворотке крови.

↑ СРБ. У 60% пациентов с COVID-19 С-реактивный белок повышен с первых дней заболевания! Является основным лабораторным маркером активности процесса в легких. Его повышение коррелирует с объемом поражения легочной ткани и является основанием для начала противовоспалительной терапии.

↑ Мочевая кислота – это продукт распада нуклеиновых кислот и пуриновых оснований под влиянием ферментов.

↑ Прокальцитонин. При коронавирусной инфекции с поражением респираторных отделов легких находится в пределах референсных значений. Повышение прокальцитонина свидетельствует о присоединении бактериальной инфекции и коррелирует с тяжестью течения, распространенностью воспалительной инфильтрации и прогнозом при бактериальных осложнениях. Для того чтобы как можно раньше диагностировать присоединение вторичной бактериальной инфекции в условиях стационара, необходимо использовать определение прокальцитонина (ПКТ). Повышенный уровень ПКТ – предиктор неблагоприятного исхода заболевания. Он говорит о том, что к коронавирусной инфекции присоединилась бактериальная флора и пациенту требуется назначение антибактериальных препаратов (при уровне прокальцитонина ≤ 0,1 нг/мл вероятность бактериальной инфекции является низкой, при уровне ≥ 0,5 нг/мл вероятность бактериальной инфекции является высокой).

↑ Интерлейкин-6 (ИЛ-6). Является маркером цитокинового шторма, его избыточное образование ведет к повреждению тканей, усилению проницаемости сосудов, снижению сократимости миокарда и др. Определение ИЛ-6 применяется при оценке прогноза тяжести синдрома высвобождения цитокинов, а также при мониторинге эффективности терапии блокаторами рецепторов ИЛ-6.

Повышенный уровень ИЛ-6 наблюдается более чем в 50% случаев при COVID-19. Исследования показали, что по мере прогрессирования тяжести заболевания уровни противовоспалительных цитокинов в сыворотке также увеличиваются и имеют корреляцию с летальностью.

Согласно метаанализу, средний сывороточный уровень ИЛ-6 у пациентов с тяжелым течением в 2,9 раза выше по сравнению с нетяжелым течением заболевания. Пороговые значения сывороточного ИЛ-6 для выявления пациентов с риском тяжелого течения инфекции – 55 нг/мл, риском летального исхода – 80 нг/мл.

↑ ИЛ-6, ИЛ-10 и TNF-α возрастают во время болезни и снижаются при выздоровлении. Пациенты, нуждающиеся в госпитализации, имеют значительно более высокие уровни ИЛ-6, ИЛ-10 и TNF-α и сниженное количество CD4 и CD8 T-клеток. Уровень ИЛ-6, ИЛ-10 и фактора некроза опухоли-α обратно коррелирует с количеством CD4 и CD8, ассоциированных с лимфопенией.

↑ Ферритин. Цитозольный белок (способен связывать до 4 500 атомов железа), состоящий из легкой L и тяжелой H субъединиц, соотношение которых варьируется и может изменяться при воспалительных и инфекционных заболеваниях. Уровень ферритина в плазме обычно отражает общие запасы железа в организме, при этом 1 нг ферритина на 1 мл указывает примерно на 10 мг общих запасов железа. Ферритин является ключевым медиатором иммунной дисрегуляции при тяжелом прогрессирующем течении COVID-19. Метаанализ 6 320 пациентов показал повышение уровня ферритина у тяжелых пациентов. Ретроспективное многоцентровое исследование выявило повышенные уровни ферритина: в среднем 1297,6 нг/мл – у умерших пациентов против 614,0 нг/мл – у выживших.

↑ D-димеры. Продукты распада фибринового сгустка, образуются в результате расщепления плазмином стабильного фибрина. По их уровню можно оценить процессы тромбообразования и фибринолиза. Референтное значение – до 500 нг/мл. Повышенный уровень D-димера наблюдается при тромбозах, тромбоэмболиях, массивных поражениях тканей, обширных гематомах, обширных хирургических вмешательствах, сепсисе, ИБС, сердечной недостаточности, онкологических и тяжелых инфекционных заболеваниях, осложнениях в послеродовом периоде, тяжелых заболеваниях печени. У пациентов с COVID-19 часто повышен уровень D-димера, высокая концентрация которого является предиктором летального исхода. Эксперты Международного общества специалистов по тромбозу и гемостазу (ISTH) полагают, что повышение уровня D-димера в 3—4 раза у пациента с COVID-19 является самостоятельным показанием для госпитализации. Возрастание D-димера в 3—4 раза более возрастной нормы и удлинение протромбинового времени, особенно при тяжелом течении (снижение % протромбина), увеличение фибриногена имеет клиническое значение. Необходимо учитывать возрастные особенности: D-димер повышается после 50 лет в связи с накоплением хронических заболеваний. Расчет возрастного уровня верхней границы референтного интервала может быть выполнен по формуле: возраст х 0,01 мкг/мл (при измерении в единицах FEU). Также с осторожностью нужно подходить к исследованию D-димера у беременных. Для беременности, даже физиологически протекающей, характерно повышение D-димера с существенным разбросом значений в этой группе. Вне инфекции SARS-CoV-2 D-димер не является определяющим в тактике и при назначении низкомолекулярных гепаринов. Клиническое значение его повышения при COVID-19 у беременных окончательно не определено.

↑ Протромбиновое время. Удлинение в секундах. Показатель оценки внешнего пути свёртывания крови.

↑ МНО (международное нормализованное отношение). Измеряется как отношение протромбинового времени у пациента к аналогичному показателю нормы.

↑ Фибриноген – белок, вырабатываемый в печени и превращающийся в нерастворимый фибрин – основу сгустка при свертывании крови.

↑ РФМК (растворимые фибрин-мономерные комплексы) – это частицы тромбов, которые определяются в повышенных концентрациях в кровяном русле при массивных тромбозах. Происходит образование комплексов фибрин-мономера с фибриногеном и продуктами его распада, которые образуются в процессе сосудистого свертывания. РФМК является показателем тромбообразования.

↑ Медь Cu. Важный микроэлемент, играющий существенную роль в синтезе гемоглобина и активации ферментов дыхательной цепи. Он входит в состав костей, хряща, соединительной ткани и миелиновых оболочек.

↑ Отношение меди к цинку Cu/Zn. У здоровых людей соотношение Cu/Zn обычно варьируется от 0,8 до 1,2. Оптимальным является соотношение 0,7—1,0. Это отношение постепенно увеличивается в зависимости от тяжести COVID-19.

Конец ознакомительного фрагмента.

Текст предоставлен ООО «ЛитРес».

Прочитайте эту книгу целиком, купив полную легальную версию на ЛитРес.

Безопасно оплатить книгу можно банковской картой Visa, MasterCard, Maestro, со счета мобильного телефона, с платежного терминала, в салоне МТС или Связной, через PayPal, WebMoney, Яндекс.Деньги, QIWI Кошелек, бонусными картами или другим удобным Вам способом.