  
  ?


        .  ,          ,          .      : ?-,    ,  , , ,     .





  



  



The monograph analyzes contemporary presumptions about amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and a new theory of ALS as the post-genomic disease of the hematopoietic stem cells is proposed thus opening new approaches to its early diagnostics and effective therapy. The book is intended for a wide range of specialists including clinicians of various medical specialties biochemists, molecular biologists, geneticists, cell biologists, teachers, medical students and specialists of regenerative medicine.



  



  ,2022

,  ,2021



ISBN978-5-0053-0057-7

     Ridero












  頖   , ,    ,    .                ,        ,    -        (). -  , -    (International Association ofNeurorestoratology),     :  , Journal ofTranslational Neuroscience and Clinics, Journal ofNeurorestoratology.      1989.     . Ѡ19962002.        ...  . Ѡ20032013.         蠖 . Ѡ20022006.             ... Ѡ20122015.       -   .  205      , 10     , ,  15   .  16  , 5  PCT .

E-mail:neurovita-as@mail.ru (mailto:neurovita-as@mail.ru)












   ()       .   -        ,  ,      .    砖    ,  , ,   ,     ,       ,    ,      ,    .

     ,           (),       . ,      ,    ,     ,        .      ,       ( , 80% ).   ,       ,      .   , ,    XXI.,     .

     ?   ,    !   .      1869.    -     ,  1871.                 ,    ,    ,          .      ,         ,     ,        ,   ,  .      ,  1885.   ..     .                    .       ,    XIX  XX.,         ,            - ,       .           1883.   ..,  ,       ,   , ,     .      ,     ,  ,            . ..              ... .. 1883., P. Marie 1885., .. 1889., Hoche 1897.             ࠖ   ,          (Czylarz u.Marburg: Beitrag zur Histologie und Pathogenese derS.L.A.Z. klin. Med., 1901).             ,    ,      ,  .

 , , , ,             ,    .     , ,            .    ,            ,      ,          .    ,         ,         .   ,   ,         ,    ,   ,     ,   ,     ,         ( , -,   .).           ,         .          ,        ,            .

         ,                 .  -     ,  , , ,      :  ,      .

      ,     ,          .        ,             ,      ().             .         , -        .   ,          , ,  ,           .  ,      ,          ,         ,      ,  .          ()     .  ,             .     ,         ,   .      ,               ,       -  , ,    .        ,    ,    -     .

  - ,     ,    ,            .         .    ,    ,   ,    .

-  ,  ,     ,   . ,  ,       ,  ,        ,      ,       (  ,     ).    ,  ,    ,         ,    -   .  ,  ,           ,        .    ,   -  ,        ,    .   , ,       ,    .     ,   ,       , .        ,   ,  ,       ,   . ,        ,     ,     ,    ,        .

       CRISPR/as9,             .  ,       ,    SOD1 FUS.

 ࠖ           ,      ,              .          .












   ()     ,           , ,    ,         .       150     -  (J.-M. Charcot),          (Rowland et al., 2001, , 2015;  ., 2018).          .     :      ,         ,     (Wijesekera et al., 2009).            .., .., .., .. ( ., 1996; , 1962;  ., 1999;  ., 1990;  ., 1978;  ., 2004, 2005; , 2015;  ., 2018).

       23,      .   (25%,   )       1, 1015%   710.      ,      2530.    ,   20,   ,  ,       -   .          -   ,  2017,    30       .    ,  .

  ,  ,     ,      ,          .  ,  - ,    ,   ,       ,    .   ,      , Ѡ     .    ,         ( , ),       .             ,          ,             (  ),        ,     .        ,      . Ӡ,  ,   ,  ,      ,       ,     ,         . ,        (   )     .                     .  :    , ,    .        ,  0,1%        .   30-          ,              .

        ?   . , ,         - .  ,   ,       ?             .     ,    ,     .               ()   -            . ,      ,       , , ,     ,        .

      ,  ࠫ ,   ?       ,  ,    .  ,          (   875- 2018.)   ,       .          .          .        ,              .

            .  ,  ,  ,         ,         7590%.       .-.       .  ,   ..,   , 20-.      ,  ,         10%     ,    ,    .   ,   (90%)   ,      .  ,         -        ,                     .   ,          .              ,      ,     ,     .        ,              .  ,       ,   ,  ,     ,     ,        .    ()          ,     .                      ,    -  .             ().           .

      ?     ?   -    ,       ?      -    - ?                .

Ѡ         ,   .                       (),     .  ,         ,         .

 ALS Info (http://als-info.ru/10-krupnejshih-otkrytij-v-issledovanii-bas/ (http://als-info.ru/10-krupnejshih-otkrytij-v-issledovanii-bas/)) 24 2017.   10       . ,        ,    ,           :        .     10      ,   ,   : 1. ,   NEK-1   .            80 11.       ,     Ice Bucket Challenge.      Project MinE,           ,   . 2.   ,   .        (FDA)       . 3. -  .                      -   ,      . -  ()       .            (-)      ,  - . ,       .        . 4. C9orf72   .      (ALSA)              C9orf72,       . 5.      .  Cedars-Sinai -   FDA         .       -    .  Cedars-Sinai     ALSA         .6.     NurOwn.   Brainstorm,      ()   ,        2017. NurOwn    ,         .          ,       .   ,         .7.    ,   .     Watson  IBM.   IBM     ,     ,          .8.      GTAC.GTAC (. Genomic Translation for ALS Care      )         ,   .         .    3,5  ,   Ice Bucket Challenge,   .              .     1500.9.      .           Orphazyme.            SOD1.10.  ALS ONE NeuroLINCS    .ALS ONE       :   ,     (ALS TDI),          (CCALS).        ,          .

            ,   -       (CD34+)  () .    ,     ,     ,    ,  ,            .              ,        .   ,         ,   ,     ,            ,         - .                       .

           ,   75   ,       ,             .  ,     ,    ,     ,      ,         ,           .        .  ,            .   ,        ,           ,        .    ,              .  10           ,            .

    ,             ?     ,   ,             .            .

        .  30         ,    ,    ,          .     ,             ,  ,           -         .    ,     ,  30-             .             .

            15 1993.      32 -     ,              .         ,    ()      ..,       ...     ,        .         .

    (1990.)               (    ..)                .          ,    -              .  .                    ,      50     .   -    ,  ,     ,    .                    .       . ,   ,        .              . Ƞ ,     1015     ,        .  ,     ,   .     ,           ,         .          ,         ,       30   30   .        :    ,         ,  ,            .            .     蠫     ,         ,      .               .       ..       ,   2003. ,           ,              ,    .  ,    ,     -, 49,   .              12      ,    (  , ,    ..,     ..).        ,   . ,    -     ,      .  -,            ,   ,             ,          , 14-           , 24-       :    , 30-         .     -    ,  ,  ,  .      10   -  .         .      -          ,     . ʠ,        ,                ,        .

            ,   -, , ,       ,         .      ,   . Ƞ2003.          .       ,     .                .    ,        ,            ,     -   .              ,      ,         .

         .                  () .          ,      ( ).          ( ).             .            ,              .     ,      ,   .              .      .     ,     -          .    ,     -     .           - .

     ,       .          . ,           ,    -     .           ,        .   ,   -                 . ,         ,   ,       -            -   .          ,       .        ,          .

           .         ,  ,     .

                   .                  .            Ѡ   .            ,          .         ,            .                 .        ,         3040%.

                      .

                -             -    ,         .

               -   - ()      neurovita-as@mail.ru (mailto:neurovita-as@mail.ru).



,  
..




1.  ,    


    ()   150   -  (J.-M. Charcot),          (Rowland et al., 2001).    ,    :      , ࠫ       ,     (Wijesekera et al., 2009).  XIX.          () (F. Aran, 1848),    () (W. Erb, 1875)    () (A. Duchenne, 1860) ( ., 2017). ,       ,    J. Dejerine W. Gowers     .      ,  1946., I.S.Wechsler S. Brody ,    ,   ,         () ( ., 2017).   , , ,  (. Amyotrophic Lateral Sclerosis,  ALS,  ,   ,   ),      ,     堖    () (. motor neuron disease, MND).           , , , ,   .  1933.W.R.Brain       ()         .                    , , ,       -, - -   ,   .           ,   .                    ()   () .  ,                        .  ,              - . , ,      .      ,   ,     ,   .       ࠖ         -     , , ,        .          ,  ,        ,      ,      ,    ,    . Ƞ ,      . ,       ,            ,    , -    ,   ,    108    100      .       堖       .      ,  ՠ.,    ,         ,  ,     .

          -    -                .             ,                        .   ,  ,   ,        ,        ,   -      ,     .

    ...    (2008)    :   砖   ,          .           . , ,        ,            .       ,              ,       .                 .

     ,   : Ѡ       ,              ,   ()     .     Ѡ    .  (. Idios , ; pathos )   (. ).   ,   ,     .           .

.. .. (2004)      :    ()   ,     ,    .    ,           .

.  (2012)  ,     : ,  ALS,  ,  ,    ,    ,   . , ,  ,          ,     .

.., .., .., .. (2011) ,       ...  (2017)  ,     ()   ,      ,        .

 ,                  (Honung et al., 2017).        0,87,3 100000 ,  0,22,4 100000 ,               (Abhinav et al., 2007; Julien, 2007; Karussis et al., 2010).      ,    30000   ,   5000 ,    300000    ,        200000  (ALS CNTF Treatment Study Group, 1996).       .. .. 1970.     0,20,5/100.   (Appel et al., 2008).        ,       (Almer t al., 2001; , 2012).         .  ,    23  100  .      ,      .     ,      ( ., 2018).           . Ӡ       ,    ,        (Rowland, 1994; Sejvar, 2005).         (Ng, 2011),    .         26   .  ,  ,  .     -   .       ,             .          7,       12   .            .        -     ,  ,  .

       (2080),    ,      ,           .   ,              ,     .          ,     ,    .  ,  ,     , ,        .   ,                ()   .

   1990- .  1,52,7100000  (   1,89100000)    (Worms, 2001).             2,77,4 100000(   5,2100000)   (Worms, 2001).     70-   1 1000(Traynor et al., 1999),   ,  ,  1 400(Johnston et al., 2006).  ,    ,     ,   ,   ,     ,  1,5/1.      ,        (Worms, 2001; Abhinav et al., 2008; Logroscino et al., 2008).     1990.  1,542,55100000,       1,84 100000 (Worms, 2001; Sejvar et al., 2005).          5565,       64 (Haverkamp et al., 1995).  5%       30,         (Gouveia, de Carvalho, 2007).          ,  43%   70     15%   30 (Beghi et al., 2007; Forbes et al., 2004).




2.   


      150 ,      ,     .   ,            .      ,           .        , h   ,     .         [1 - http://zdravotvet.ru/bokovoj-amiotroficheskij-skleroz-simptomy-lechenie-diagnostika-prognoz/].     6070-. ՠ.,    .      ,       ,     .        ,         ,          ,  ,  invitro,  invivo (, 2003; , , 2004).

  ,     (, , ,  ..)         ,    .   ,             () .     ՠ.       ,  ,         ,     .        .           -   ,    ,     .        .  ,     ,         .  ,        ,      ,  ,    ,      ()     (, 2003; , , 2004;  ., 2005).      ( , 2005; , , 2007) ,        ,        .             (, 2003).   (, , 2018),    ,         , ,      ,       ()        .          ,      ..        ,          .   ,  ,  ,      : 1) - (), 2) - () 3)  (). Ƞ ,       ,              . Ѡ ,        ,        ,  .           ,         () ,    ,   ,  ,    .       ,    .

      Ѡ     .                 .           .             (, 1987, 2002; , 1992).              ,              .                              (- ),         - .         -  (. ),          -  (. -).       .          ,        (. spinalis ant.),  .      .  ,    ,     ,    ,   ,              , , ,   .   ( ., 1996;  ., 1998)                      15 .  ,                : 8    s-       ,  ()      5,     4. Ӡ2       ,     Ѡ     ()  .   ,           .  ,     ,  ,                   ,   .       ,            .      ,  ,   .                     . ,      ,    ,             .  ,                 .                  (-,  ..)        .           (      )     ,  65%         ()  ,   .          1990-  2000-.        ,   ,  .                   . 20 ,     ,  5        . -,     ,      ,          .  ,     ,     ,  ,  .

.  (2012)    Π           .    ,          ,    .       .  ,        頖    .            .   . ,  ,    (  )    .     ,  ,      ,        .        ,   ,       .  ,              ,    -      ,   ,      ,      .   ,    ,    . -,  ? -,     ?          ?     ,       ,   ? , ,   , ,   ?       ,  ,      (  )  ,        ,  ,   .    ,   ?   .  ,       .

      .    60 ,  20 ,         ,   ,              .       .        68  -  ( ,      ..), 10              :  , ,  ,  ,       ..      ,            ( ., 1998). ,                -     ,   .             .

   ,    .     .   ,      6,5 ,    (Chio et al., 2005). A. Al-Chalabi, P.N.Leigh (2005) ,  ,    ,        . ,            ( ).     : 1)  ,   ; 2)     ; 3)  ; 4)     ; 5)  ,     .

        .      ,   ,   ,  ,    .    ,        .             ,          ,              () . ,              ,          ,        .        ,           ,        8 .

       .        .      ,       (),   ( )   ,           (Morris et al., 2004;  ., 2005; , 2005; , 2009).      D.R.Koerner 1952.       ,     .          .  P.A.Cox et al. (ox et al., 2003), S.J.Murch et al. (urch et al., 2004),    ,   ,  beta-Methylamino-L-alanin.    ,  , ,  ,   .            10240.  ,        ,    ,    .  S. Murch et al.,          ,   (urch et al., 2004).

D.R.Koerner (1954)       ,   50100        ,      (Koerner, 1952).               (Hermosura et al., 2009; Kokubo, Kuzuhara, 2003).     ( .: . 1,7:1)   堖 30 70 (Morris et al., 2001).     5564.      .            (, , 2007; Dickson, 2008; Hasegawa et al., 2007).        ,  ,  , ,  ,  ,     .       ,    - (Morris et al., 2001; Hasegawa et al., 2007). rry Zimmerman (2001) ,       ,   ,   70100000     ,    .            707100000.       .

        ,  ,   ,   .      () ,    ,             .          .

       .    ,          .          .  ࠖ         .  -1  ,    .

             -    .         ,                   -   .        .       .   ,           () (Appel et al., 2008; Ordes et al., 2011; De Vos et al., 2008; Meininger et al., 2000)   (Meininger et al., 2004).  ,    ,           35%   (Beauverd et al., 2012).       ,     ()           .               .               ,         ,      [2 - https://www.dissercat.com/content/bokovoi-amiotroficheskii-skleroz-kliniko-elektroneiromiograficheskii-i-neiropsikhologicheski].         ,         (Shaw, 2005; Cozzolino et al., 2008).       ,             :  () ,  ,      ,   ,  ,  ,   ()  ,    ,  ,  ,  ,    ,   ,   , ,   (  , ),  ,  .

 .  10%          ,    , ,         .  20%       () 2%     ()       SOD1 (Rosen et al., 1993). ,    SOD1       ,       SOD1 (Shaw, 2005). ʠ ,      (),  :  (alsin, 2);  (senataxin, 4 5); -   (VAPB, 8),  (angiogenin) ,   p150  (dynactin) DCTN1;  (optineurin, ALS12).         (, )     TARDBP,  TAR -  43(TDP-43),   1p36.22.  ,   fused insarcoma (FUS)     4%    ,   SOD1.     ,    ,   , ,  KSP      (NEFH),     ;     ?4(apolipoprotein E ?4genotype);      2  EAAT2.      VEGF       (  ),             VEGF     .     -        (Dion et al., 2009).

    .         (Chen Lien al., 2015).

       .   ,        .         .

      . ,        .  ,         .  ,   SOD1,     ,            .     ,               (Ferrante et al., 1997; Smith et al., 1998; Tohogi et al., 1999).  ,  ,   ,          (Aguirre et al., 1998).

,           SOD1.           .         ,         ,  ,  ,     . ,     (SOD1,  , - ..)      ,   ,        .

砖    . ,              .    ,          SOD1.         -1-3.   -1   , -3   ,      (Pasinelli, 2000).    ,        mRNA  -1-3      SOD1 (G93A).  ,     ,    ,  ,   -.         (Li et al., 2000).          .          ,      , Bcl2   (  )    .    ,      ,  ,      Bcl-2(Kostic et al., 1997)    Bax (Gould et al., 2006)           SOD1 (G93A).  ,   SOD1,  , ,   ,    .








. 1.   -     



         - ,     ,       (.1).

        -     (.2).








. 2.          



   2,            ,     ,    


   ,    -1,  ,      .  -       -1,    .                  .

     ,     ,     ,   ,      ,      .      ;     ,  -,  .      (Minzu University ofChina; )     25,   812  639  .       .         ,      .      814.  (IL) -2, IL-4, IL-17,     (VEGF)    ,     -? (TNF-?),   -1(MCP-1),   (IFN?), IL-5   .   ,   TNF-?          .  :   ,   TNF-?, IL-6IL-1?       ,        1(TNFR1)    ,        .   ,                TNF-?, TNFR1, IL-1?, IL-6, IL-8VEGF        .   ,         ,       ,        .    22 2017.  Scientific Reports (https://studfiles.net/preview/1818013/page:92/).

          ,         .   ,             ,   .         ,   ,  ,  ,    ,    (Korsching, 1993; Boonman, Isacson, 1999; Hou et al., 2008).  ,        ,     (Mud? et al., 2009).              ,  , ,    (Ikeda et al., 2001; Bchade et al., 2002; Dugas et al., 2008; Su et al., 2009; Hawryluk et al., 2012). ,           (Kotzbauer, Holtzman, 2006)       ,      (Casella et al., 2010).

 (ALS)     ,    ,    , ,    ,  ,      .   , 90%       .      ,       ,      ,         (Deng et al., 2010).      TAR -  43(TDP43) Fused (FUS)   ,   RNA  (Gordon, 2013; Sreedharan, Brown, 2013),            ,   1(SOD1; Rosen et al., 1993).  ,     SOD1,          invivo (Gurney et al., 1994).        ,           .

        ,       (BDNF),    1(IGF1),    (CNTF),    (GDNF),   (NGF),       (VEGF).          .    ,   ,              (Wang et al., 2002; Kaspar et al., 2003; Azzouz et al., 2004; Dodge et al., 2008).

        ,  -         .         ,   (Haase et al., 2002; Kramer et al., 2006),        (Gould et al., 2008).  ,              (Nguyen et al., 1998).             ,  ,              ,        (Ernfors et al., 1994a; Jones et al., 1994).  ,           . ,  -3      (Ernfors et al., 1994b; Gould et al., 2008),       ,     CNTF          (DeChiara et al., 1995),    ?   (CNTFR?)     , ,    ,    (DeChiara et al., 1995).           ,   /  1,          (Forger et al., 2003).   ,    ,   -1,      (Oppenheim et al., 2001; Forger et al., 2003),    -1(IGF1)         (Vicario-Abejn et al., 2004). ,         (VEGF)   ,         VEGF     ,          (Oosthuyse et al., 2001).     ,   VEGF  (-2578/A, -1154G/A-634G/C)      , ,      7000,    8 ,   -       (Lambrechts et al., 2009).  ,             VEGF (Gros-Louis et al., 2003),  VEGF  2(Brockington et al., 2007).

       ,     ,         .  ,       .       ,            .         ,           ,         (Oppenheim, 1991).           ,    (Oppenheim et al., 1988; Grieshammer et al., 1998; Kablar and Rudnicki, 1999).

   ,    ,  VEGF       .  VEGF          (Azzouz et al., 2004; Zheng et al., 2004; Storkebaum et al., 2005; Wang et al., 2007),   (Tovar-Y-Romo et al., 2007; Tovar-Y-Romo, Tapia, 2010, 2012)    .  VEGF  2   ,  -3- (PI3-K),  C-? -  (MEK),     ,   Bad (Yu et al., 2005),  9(Cardone et al., 1998)  3(Gra-Kupilas, Jo?ko, 2005; Kilic et al., 2006).           (Zachary, 2005). VEGF-  PI3-K/Akt           invitro (Li et al., 2003; Koh et al., 2005; Tolosa et al., 2008),       invitro (Matsuzaki et al., 2001).  ,  PI3-K/Akt           (Namikawa et al., 2000).  ,  ,  PI3-K,       VEGF  AMPA-     invivo (Tovar-Y-Romo, Tapia, 2010).

VEGF    ,    - ,   p38 - .    p38          (Tortarolo et al., 2003; Holasek et al., 2005; Veglianese et al., 2006; Dewil et al., 2007),    (Tortarolo et al., 2003).  p38       ,     (Raoul et al., 2006).   ,   p38      invitro    (Dewil et al., 2007).    ,  VEGF    p38  ,    (Tovar-Y-Romo, Tapia, 2010)  .

  VEGF- -  1(HIF-1?),   ,        ,           ,   VEGF (Sato et al., 2012).     ,    VEGF,   (Devos et al., 2004),    ,   ,   HIF-1?,     ,        (Nagara et al., 2013).        VEGF        ,    ,    (Moreau et al., 2011).

      VEGF,  ,   BDNF,      .  BDNF       ,         ,              (Liao et al., 2012).  , BDNF       invitro (Fryer et al., 2000) invivo (Tovar-Y-Romo, Tapia, 2012). ,    ,        ,  ,     ,             (Yanpallewar et al., 2012).  , BDNF      ,   ,       (Fryer et al., 2000),     NADPH   (Kim et al., 2002),        ,    (Wu et al., 2006).  ,        ,   .

  GDNF,  ,     ,               (Tokumine et al., 2003).  GDNF        ,       ,       (Suzuki et al., 2007). ,       GDNF  -              (Suzuki et al., 2007),    ,   ,   GDNF,          .    GDNF        (Leitner et al., 1999),       ,       ,     . ,           GDNF   (Grundstr?m et al., 1999),      ,               (Mohajeri et al., 1999).         ,   ,           ,    ,   VEGF  GDNF,       ,       (Krakora et al., 2013).

   CNTF,  ,         (Masu et al., 1993)   ,        ,    ,  VEGF.   ,        CNTF   ,      (Anand et al., 1995). ,   CNTF    ,       (Laaksovirta et al., 2008).




3.     


       .  510%      (FALS),  9095% ⠖   (SALS). ,   20%  57%      -   (-1) ,   .








. 3.   ,  -1(-1),    



ʠ   108     . ,  D90A D96N,  - .  ,        -1,      :    ,  ,   ,     .           12.

    22  4  + FTD (FTD-ALS frontotemporal dementia ALS) (  - ),    ,   .       ,       ,    : SOD1, TARDPB, FUS, C90RF72.        -   ,  .



?

1.

      ,   








 ,         , , ,  - (UPS),  ,    .








. 4.      ,     . .        .   FALS ALS,   .   ,    ,       ,  1% (. : Al Sultan et al., 2016)

  4   ,    Online Mendelian Inheritance (    )     (PS105400) FTDALS (PS105550) (Online Mendelian Inheritance inMan, OMIM


, 2016).

1: Cu-Zn   (SOD1).  Cu-Zn  1(SOD1)         (FALS) (Rosen et al., 1993).  SOD1-   - ,    .       - .      D90A,    ,    - .  SOD1-   , 23%  12% ;       (Andersen, 2006).    (ALSoD database, http://alsod.oip.kcl.ac.uk (http://alsod.oip.kcl.ac.uk/); Abel et al., 2012)  183 SOD1,   (  2015.),       .

,  SOD1  153-  ,    ,            .        ,        ,    ,    SOD1-   (Felbecker et al., 2010; Marangi, Traynor, 2015).  ,   ,     ,      .  SOD1     ,        .         , ,          ,          .      ,    , ,   , , ,  ,       (Felbecker et al., 2010; Marangi, Traynor, 2015; Kaur et al., 2016).  SOD1- (mtSOD1)     (  )   ,   ,          (),      (cSheng et al1., 2012).  ,     , mtSOD1     ,  SOD1  .

2.   ,    ALS FTDALS, ,     (. : Al Sultan et al., 2016)








.   ALS FTDALS  -    OMIM.   FALS      ,   (*).      ALS, FALS (. : Al Sultan et al., 2016).

   ,   SOD1 (mtSOD1),    SOD1  ,     -  SOD1 (Grad et al., 2014; Munch, Bertolotti, 2011).            ,  ,     G93A SOD1  6- G85R-SOD1:YFP   (    ,  20.),       3 (Ayers et al., 2016).

            - (UPS).  ,   SOD1,     ,    - (UPS)  (Kabashi et al., 2012, Kabashi, Durham, 2006).  ,  ,  MGRN1 (mahogunin ring finger 1),  E3 -,            UPS- ,  G93A  . , ,       SOD1-    () SOD1.  ,          SOD1,    , arimoclomol,     ,     (Kalmar et al., 2014).

         SOD1,     SOD1   ,   - (UPS),   ,     .          (FALS) (   ,   ).

ALS10/10: TAR -  (TARDBP)

 -  43(TDP-43)   TARDBP chr1p36.22(Sreedharan et al., 2008).  TARDBP  45%    1%    (Millecamps et al., 2010).  TARDBP   - (AD)      .  TARDBP   ,   TDP-43.  TDP-43    (hnRNP),     (NLS)   ,        .   TDP-43   ,     (RRM1 and RRM2),     ,  - ,         ,     (Baralle et al., 2013; Lagier-Tourenne et al., 2010).

 TDP-43    ,  TAR  -1  (Ling et al., 2015).    ,  TDP-43  -,   -,  ,  -, -    (messenger RNA, mRNA) (Scotter et al., 2015).  TDP-43         3?  (3?UTR)   ,     (Ayala et al., 2015).  TDP-43 UG-    mRNA ( )    (Polymenidou et al., 2011; Sephton et al., 2011; Xiao et al., 2011).  ,     ,   TDP-43    () ,     (Ling et al., 2015).  TDP-43      mRNA ( ),      - . , TDP-43       (SGs),  ,      (Aulas, Vande Velde, 2015).   TDP-43     ,     -  (Neumann et al., 2006).  97%         TDP-43    ,     TDP-43    ,   ,  TARDBP- (Sreedharan et al., 2008; Qin et al., 2014).

   TDP-43   ,           ,  ,   (Ling et al., 2015; Highley et al., 2014; De Conti et al., 2015).    ,       .       TARDBP ,   TDP-43 ,            3?UTR (Amlie-Wolf et al., 2015).  ,           TDP-43, ,  ,      . ,     ,   SOD-,     ,  TDP-43         ,        ,    (Feiler et al., 2015).  ,             .

ALS6/ALS6:   (FUS)

 FUS chr16p11.2     ()  .  FUS   FET-,  ,    hnRNP (  )     , , ,    .   TDP-43,    SGs (-).   FUS  526,   N- ,  --- (QGSY),  --   (RGG-rich domains), RRM,   ,     NLS (  ),  -    (Deng et al., 2014).

,  FUS-,    -   ,     ,  FUS     -  (Kwiatkowski et al., 2009; Vance et al., 2009).  FUS  4%   1%  ,       36,  QGSY-  RGG-,   1215,     ,   RGG- NLS (  ) (Deng et al., 2014).   ,  -   ,   ,   36,     ,     ,      ( )   .

    II        FUS,   ,  FUS    (Zinszner et al., 1998).   ,  FUS   -     II   U1 snRNP,      (Yu, Reed, 2015).  FUS     FUS,  U1 snRNP  (Yu et al., 2015),  - ,   SMN1, hnRNPA1, hnRNP2,    mtFUS- (Takanashi, Yamaguchi, 2014). ʠ  mtFUS-       FUS SMN,    Gem- (Gem bodies),     ,   ,   mtFUS (Sun et al., 2015).

,  FUS,       .  ,  FUS  mRNAs     (Fujii, Takumi, 2005);   ,  FUS  polyA  AMPA  GluA1,   ,    FUS   GluA1 (Udagawa et al., 2015).  ,  ,  FUS  ,    60   (mitochondrial chaperone heat shock protein 60, HSP60),     (Deng et al., 2015). , mtFUS  Pur-alpha - (SGs)      2-alpha, ,      (Di Salvio et al., 2015).            .

FTDALS I(- -): 9072 (9072)

           GGGGCC-,  C90RF72.             ,      (Shatunov et al., 2010; Laaksovirta et al., 2010).          -  ,           ,     1a 1b (Renton et al., 2011; DeJesus-Hernandez et al., 2011).             10 ,     4002000.     37,6%   6,3%  ,   25,1%  -  (Majounie et al., 2012).      ,     ,    ,       - .  ,  ,        ,    C90RF72 (44%,  2526%   C90RF72  ),          (1,85,0)     (5,712,0.) (Cooper-Knock et al., 2015).

 C90RF72-   ,     ,       GDP/GTP- ,  Rab-GTP-     (Levine et al., 2013).   ,   C90RF72   Rab-,     (Farg et al., 2014).       ,      ,        : 1) , 2) -, 3)    .



  C90RF72-        ,    ,   ()  C9orf72,   (zebrafish),    (Ciura et al., 2013).   ,   C9orf72  ,  C9orf72     ,   - ,    (Koppers et al., 2015).        C90RF72- ( 1=  1, 25;  2=  1b, 211;  3=  1, 211)      12,      ( )   C90RF72,          1 (van Blitterswijk et al., 2015).   ,          C90RF72.

-

T.F.Gendron  ,   ()     , ,   , ,      ,    (Gendron et al., 2013).  ,   -      TDP-43,     (DPRs) (Gendron et al., 2013; Cooper-Knock et al., 2015). ,     G- ()   .  -    -,       - ()  (Cooper-Knock et al., 2014, Lee et al., 2013).        -,    ,     ()      (Cooper-Knock et al., 2015, Prudencio et al., 2015).     ,    (Cooper-Knock et al., 2014, Lagier-Tourenne et al., 2013),  AC  ,   ;         , ,     ,  (Peters et al., 2015, ORourke et al., 2015).     ,  66- G4C2-  ,   ,     6 (Chew et al., 2015).

  

,  ,   GGGGCC-  - --   (repeat-associated non-ATG translation) (Mori et al., 2013).  ,    ,    ,  poly-GA, -GP, -GR, -PA -PR (poly-GP,   ,   ) (Gendron et al., 2013; Mori et al., 2013).                 , ,       p62.    ,      ,       /   (DPR)   (Mackenzie et al., 2015; Davidson et al., 2015), ,  ,   ,          .   ,   ,         (Mizielinska et al., 2014).

      ,     -  ,  ,   C90RF72.      ,    ,          ,        .  () C90RF72-         .

 - ,  

  TARDBP FUS  ,   ,       - :  (ANG)  (SETX).   hnRNPA1 matrin 3(MATR3)     ,  2(ATXN2)    .

ALS9/9:  (ANG)

  ANG   rs11701,        ,  ANG  7- ( ) 15 ,  4    (FALS) (1,54%), 11   (SALS) (0,80%) (Greenway et al., 2006).   (ANG)        ,  mtANG    (Subramanian et al., 2008).        , p.K17I    .    ,     ,   ,     1?65,       (Pan et al., 2015). ,   (ANG)   - (SGs) (Ivanov et al., 2014). ,      G- ,    G4C2 C90RF72  ,      C90RF72 ANG.

ALS4/4:  (SETX)

 SETX    ,         . Ӡ      ,         (Chen et al., 2004; Hirano et al., 2011).   -  SETX    ,    SETX-  - -2(Hirano et al., 2011). ,   SETX-  ,  ;   SETX  /- ,        .  SETX   - ,   pre-m ,     ,     ,   SETX,     - (Skourti-Stathaki et al., 2011).

ALS13/13:  2(ATXN2)

 36 CAG  ATXN2   -  2;   ,     2733   ,   ,  ATXN2   TDP-43 (Elden et al., 2010).  ATXN2   - ,  -   ,   SGs; ATXN2   FUS,      FUS   (Farg et al., 2013).    6000  7000  ,     2528   ,      CAG-  3133(Neuenschwander et al., 2014).     ,   <31       (Borghero et al., 2015).

ALS20/20:    AI(hnRNPAI)

      ,  hnRNPA 1hnRNPA2B1      ,      212  ,       (Kim et al., 2013).    ,   hnRNPA1. ,  hnRNPA1 A2/B1     TDP-43, hnRNPA1   -2(Gilpin et al., 2015).        hnRNPA1  ,      TDP-43,  hnRNPA1      TDP-43,    (Honda et al., 2015).   113   135  ,  1084    - hnRNPA1 ,     ,        .

ALS21/21:  3(MATR3)

        MATR3-;  ,   MATR3    - ,     ,  ,       (Johnson et al., 2014).            :    (FALS)   (SALS).   MATR3  /- ,  TDP-43;    p.S85C    ,   , p.F115C p.T22A,   .            ,    p.S85C-.      372   , ,   , 4   ,  [   (3  1 ).

 FET

 box  -  15(TAF15)  1    (EWSR1)   - , ,  FUS,  FET- .     ,       -          (Couthouis et al., 2011).  TAF15   - ( ) 1262 ,     EWSR1  2  817  (Couthouis et al., 2012).       ,        ,    ()   .   TAF15,  EWSR1-       .       (WGS)    EWSR1   () ,  ()  ,      ,   (Meltz Steinberg et al., 2015).

  ,   

    ALS2,   -  (AR) ,    ,     ,     ()     . ʠ,  ,   ,   (alsin, ALS2),  B,  -   (VAMP-associated protein B, VAPB), -  2B (CHMP2B) 5-  (FIG4); ,   - (UPS),   2(ubiquilin 2, UBQLN2),  1(SQSTM1) -   1(SIGMAIR1),      (OPTN), -  (VCP), tank-  1(TBK1).        ,     ,   SOD1 C90RF72.

ALS 2/2:  (ALS2)

  (ALS2)           (linkage analysis)      (Yang et al., 2001; Hadano et al., 2015).     ,      . ,      Rab5 GTP-.  Rab5    ,          ,    (Lai et al., 2009; Lai et al., 2006).     AMPA- GluR2,        (Lai et al., 2006).

ALS8/8:  B (VAPB),  -   (VAMP)

         VAPB     (Nishimura et al., 2004), p.P56S-     ,   -   (Nishimura et al., 2005).    ,       (Nishimura et al., 2005; Chen et al., 2010; Kabashi et al., 2013; van Blitterswijk et al., 2012).  VAPB    2-    ,          (Lev et al., 2008),        (Stoica et al., 2014).  p.P56S-      ,          (Kanekura et al., 2006; De Vos et al., 2012; Morotz et al., 2012).

ALS17/17: -  2B (CHMP2B)

 CHMP2B    2     3  ;         (Parkinson et al., 2006; Cox et al., 2010).  CHMP2B   ESCRT-III   ,    .   4     ,  ,   ,       (van Blitterswijk et al., 2012).     CHMP2B      LC3-II  ,     ,  .

ALSI I:  5- (FIG4)

 FIG4         蠖   4J,      ,  .       9, 6     (Chow et al., 2009). FIG4,    SAC3,    PI (3,5) P2         .      ,     PI (Online Mendelian Inheritance inMan, 2016; Andersen, 2006) P2-.         -  ,   80  15      (Tsai et al., 2011; Verdiani et al., 2013).     ;   ,  FIG4      (Kon et al., 2014).

ALS15/15:  2(UBQLN2)

       ,   ,   UBQLN2.     ,    ,    4;     PXX-   (Deng et al., 2011).     ,  PXX-     (Williams et al., 2012; Gellera et al., 2013).  ,        ,       (Chang, Monteiro, 2015)    OPTN Rab-11-   (Osaka et al., 2015),     -    UBQLN2 hnRNP-,   hnRNPA1 (Gilpin et al., 2015).

FTDALS3:  1(SQSTMI)

 SQSTM1,  p62,   - ,     ,    ,        .        ,     (Fecto et al., 2011).      ,     ,  ,      SQSTM1 (Teyssou et al., 2013; Kwok et al., 2014).  -,    SQSTM1,      ,   ,      mTOR (Lattante et al., 2015).  SQSTM1    ,   , p.P392L,  .

ALS16/16:     1(SIGMAR1)

 3-UTR      - - ,   (FTD-ALS),  c -  (FTD),   ,         (Luty et al., 2010). ,    ,    - SIGMAR1,         ()  -  (ARJALS) (Al-Saif et al., 2011). SIGMAR1       -        IP3-;  SIGMAR1    ,   ATP     (Fukunaga et al., 2015).      ,  SIGMAR1   - .

ALS12/12:  (OPNT)

 OPNT           - ,       ()  - (Maruyama et al., 2010).       2- ,     -. OPNT     - :    UBQLN2,     (   ),      (Kamada et al., 2014),    NF-kB  (Bansal et al., 2015).          (van Blitterswijk et al., 2012) -  (Beeldman et al., 2015; Goldstein et al., 2016).

ALS14/14: -  (VCP)

    ,  4,     -  (VCP)     (Johnson et al., 2010).   4     ,      ,  VCP   . -  (VCP)   + (  ,    )   (ATPase),      ,            (Meyer, Weihl, 2014).       -  -    (Miller et al., 2012; Williams et al., 2012; Tiloca et al., 2012),      ,     (Koppers et al., 2012; Abramzon et al., 2012).  ,  VCP (- )   -,      - , ,  ,       (Bartolome et al., 2013);      SIGMAR1-.

 - /FTDALS4: TANK-  (TBK1)

 TBK1        2874 ;     1,097% ,   蠖 0,382% (Cirulli et al., 2015).     ,   252    9  4- (Cirulli et al., 2015).      , --  (FTDALS) -  (FTD) (Gijselinck et al., 2015; Le Ber et al., 2015). -  (TBK1)     ,  NF-kB ,  . TANK-  TBK1   -  OPTN SQSTM 1,   ,   TBK1    OPTN (Freischmidt et al., 2015).

  

 

    ,    ,  ,     .  ,    ,    ,  , ,   .  ,  p150   (p150 dynactin subunit),      ,        (Ahmad-Annuar et al., 2003; Vilarino-Guell et al., 2009).          ,       .

ALS5/5:  (SPGII)

  (WES)     (   ),   ,    - ,    , SPG11,        (Daoud et al., 2012).     ,      (HSP)     ,    - SPG11,     10 ARJALS (Orlacchio et al., 2010).       ,      (iPSC-derived)   SPG11-   ,   ,        (Perez-Branguli et al., 2014).

ALS18/18:  I(PFNI)

 -,   ,      PFN 1,     (Wu et al., 2012).           3 5  , p.E117G-         .         (Ingre et al., 2013; Tiloca et al., 2013; van Blitterswijk et al., 2013; Smith et al., 2015).      p.E117G ,      p.E117G    (Fratta et al., 2014).  PFN1      () ,  ,  PFN1  - (Figley et al., 2014). ,   PFN1   ,     ,        ,         (Boopathy et al., 2015).         -      .

ALS22L/22L:   4 (TUBA4A)

   363           5    TUBA4A;   4- 1-,      4,  ,    4300      (Exome Variant Server, EVS) (Smith et al., 2014).           1,   ,  p.W407X -  ,     ,      ,  - .        -  (Li et al., 2015);   , ,   ,        .

  

          ,     .  () (,  )        ,      .  -     / ( )  KSP-,     (neurofilament heavy gene, NEFH)    (Figlewicz et al., 1994; Tomkins et al., 1998; Al-Chalabi et al., 1999),          (peripherin, PRPH1) (Gros-Louis et al., 2004).            ()         .

 

       2000- .      ,   : ALS3 chr18q21 ALS7 chr20q13 (Hand et al., 2002; Sapp et al., 2003).  2      ,    ,          .

ALS19/19:   4(ERBB4)

    -   - ERBB4 (Takahashi et al., 2013).       ,    ,     . ,  ERBB4   ,   ,    C-. ,  ERBB4,   .  ,  ERBB4  C-,  ,        (Gallart-Palau et al., 2014).  ,  -   ,    ,      -        SOD1 G93A.

FTDALS2:  -  10(CHCHD10)

 CHCHD10       ,   ,    (ALS), -  (FTD),    (Bannwarth et al., 2014).        -  (ALS-FTD).      (Dols-Icardo et al., 2015; Johnson et al., 2014),   ,  p.P34S-  ,           (Marroquin et al., 2015).  CHCHD10  ; ,  CHCHD10  . ,     ,    - (),      ,     ,  CHCHD10      ()    (Bannwarth et al., 2014).       E.C.Genin et al. (2015),          ,      -.

        ,  .    ,  -   ,  - .    ,  -     ,     .     ,  ,         .      TDP-43,  - ,    ,      ,       .

    ,       ,    ,   -  , ,    .         ,  100000   (genomicsengland.co.uk)  Project Mine    (projectmine.com),         ,       -   ,       .            .

          -   ,  ,       ,      -,     (van Blitterswijk et al., 2012).      ,  14%   2,6%      1    -,          (Cady et al., 2015).      ,   ,  ,    ,                 ,         (Steinberg et al., 2015; Chesi et al., 2013).               - ,   WES- WGS-          ,        61% (Al-Chalabi et al., 2010).

      Ѡ . ,    -1         . ,            ( ,  ,   ).       ,    ,  .         2,       .        .      ,       ( , , )       ,     (, 2012).          (,    ).   ,         ,   .




4.    


       ࠖ      ,      .-.     .  ,      -             ()       ,     ,  -        (). ʠ        ,    ()     .         ,                     () ,   ,     (Rowland et al., 2001).               XX .       堖   .     ,         ,     (, ,   ..)  ,   .  , ,      ,    .   -      .   ,          .  -                       ,    .  ,       ࠖ 堫, ࠫ     ,      ,      .                 .    ,         -1,         .  -1    ,   ,   ,     .        ,  ,   -1,         ,     .         ,    ,    ,        , ,      .   ,        .             .     蠖 ,        . Ѡ , ,                  ,  . Ѡ ,        ,    ,         . Paul G. Ince (2000) ,    ,      . -,   ,   ,        (,   ) ,    .      ,   ,    ,         . -,         .          -       .                 .  ,     ,            ,   ,   -   ,      .

           :

          ;       ,       ;

         ,       ,     ;

        ,    VIII, X XII   ,       ;

    ,      ;

     ( )  ;

      ;

     (  ).

 5     ( ),               . ,           ,          -  .

          -  ()  . ,            ,              ,   ,      .           .








. 5.     (1),          (2)       (3)



,            ,          -   ,    ,   .   ,   ,     (DAMPs),   ,         ,   .

 ,   ,           .       ,      . ,    -6PGE2 ,            (, ,   ),         .  ,             ,   .

                 .        XIX .      XX .      (, 1957).       -        ,   .           .         -     ,   .         (ALS-,   ,    蠫    軠 motor neuron disease, MND inclusion dementia)       ,  .      ,     ,     ,       .     ,   ,                 (Ince, 2000):

a)          , , ,            ,    ?

b)       ?

c)     -  ,   ,   - (SOD1)    ?

d)           (,  X-     ,   )  ?

 invivo          ,        (-) ,    () .  ,  ,    ,   ,      ,      ,  invivo     .      ,      .   ,         ,   invivo   (  -  - )     (,   ,   ).           ,     , -       ,  ,  invivo   .



                 ,           (, 1957).           .   ,    ,  :

a)   ,      (  )         ;

b)      ,        .

     ,         ,     ,      .                . ,      ( ),   ,          .             ,        ,    .

      . ,         ,             .           5-   2- ,    ,   , , ,          (GFAP),    ,    .

          ,     ,        ( ., 2011).    ,    ,      .         ,   lamina propria ( ).      ,    (Maurice, Allan, 2001).      ,  .     () .      ,    .       -.   ,  ()      ,    ,    .    ,        .       .  Whitehouse     , ,       ,     (Whitehouse et al., 1983).

ʠ,      ,      ,     ,      . Ѡ         ,       . ,            ( ),     ,  ,             , , ,    .  ,      ,         .    P.G.Ince (2000),                        .

           ,      ()    SOD1-.       ,     .   P.G.Ince (2000),      ()  ,             .  ,      (Kamo et al., 1987),      ()          (GFAP).

    .           -    .          ,  . -,  ,    , ,         .   ,    ,    ,  ,   (  46),          (Chou, 1995). -,         . ,   ,   ,          ,       () .               .  ,   ,      ,       .           ,    .

   Brownnell (1970)   ,              ,  ,  ,  90.         ,      ,             .  ,          ,      ,    ,             ,   .

    ,       (Ince et al., 1996; Ince et al., 1998),  ,     CD68 (  ), ,              .    ,  ,    ,   ,     .                      (),        ,  ,       ,        .   , ,   -        蠫   .

  () .           ,          . ,        . -,      , -,      ,             (Hiranj, Iwata, 1978).    ,          ,   (Martin, 1999). -,         -        ,       (Tomlinson et al., 1997).       ( )          .               .

 ,             ,   ,     (Martin, 1999).        . -,         --   ,       . ,         -,    ,       (Portera-Cailliau et al., 1995). -,    ,   ,    ( ,       ) . ,          ,              .     ,     ,    :       ,    ,     ,           .      ()  ,   ,      (neuronal somata) ,       ( ) (Martin, 1999).

 ,         ,    50%      (Ince et al., 1995).      11,   B.E.Tomlinson  (    Amyotrophic Lateral Sclerosis   R.H.Brown, V. Meininger, M. Swash, 2000).         - ,  20 ,       100 (,   ).           L4,  ,    65 ,   2595.

   . -,       , ,        65-  (Tomlinson et al., 1977).     ,     , ,    ,     ,   ,   .  ,      , , ,   ,         (Ince, Appleton,  ).       95-  ,      . -,        .       95%,   ,         ,       , ,  ,         .  ,      ,   ,   ,             .         -   ,        - . ,       ,      ,       .          ,            .

-,               () .              :

a)    - ( ),         (Ivata, Hirano, 1978);               ;

b)   3-, 4- 6-  - ,    ,     .      ,      .




  .


   .

   ,     (https://www.litres.ru/pages/biblio_book/?art=67661411)  .

      Visa, MasterCard, Maestro,    ,   ,     ,  PayPal, WebMoney, ., QIWI ,       .



notes








1


http://zdravotvet.ru/bokovoj-amiotroficheskij-skleroz-simptomy-lechenie-diagnostika-prognoz/




2


https://www.dissercat.com/content/bokovoi-amiotroficheskii-skleroz-kliniko-elektroneiromiograficheskii-i-neiropsikhologicheski


