# Cardiología y enfermedades cardiovasculares

Varios autores

Con el objetivo de aportar a la educación médica continuada de la región, la Universidad Pontificia Bolivariana y la Clínica Cardio VID han decidido publicar el primer libro sobre cardiología y enfermedades cardiovasculares para abordar problemas de actualidad con la más alta calidad científica, en el que además se pueda compartir la experiencia de uno de los centros de atención cardiovascular y de los posgrados en esta área más tradicionales de la región y Colombia. Este libro es una obra escrita por médidcos cardiólogos clínicos y subespecialistas, cirujanos cardiovasculares, residentes de cardiología clínica, cardiología pediátrica, ecocardiografía, anestesiología cardiovascular, cirugía cardiovascular y medicina interna, que aborda problemas clínicos cotidianos de patologías cardiovasculares que permitirá que los lectores profundicen en ellos.

WG-300

S5-20

Simposio de enfermedades cardiovasculares (1 : 2020 : Medellín)

Cardiología y enfermedades cardiovasculares / Clara Inés Saldarriaga Giraldo, editora literaria – 1 edición – Medellín: UPB , 2020.

368 páginas: 17 x 24 cm.

ISBN: 978-958-764-841-6 / ISBN: 978-958-764-847-8 (versión e.pub)

1. Cardiología – Simposios – 2. Enfermedades Cardiovasculares – 3. Cardiología pediátrica – I. Saldarriaga Giraldo, Clara Inés, Editor – II. Título

CO-MdUPB / spa / rda


© Varios autores

© Editorial Universidad Pontificia Bolivariana

Vigilada Mineducación

Cardiología y enfermedades cardiovasculares

ISBN: 978-958-764-841-6

ISBN: 978-958-764-847-8 (versión e-pub)

Primera edición, 2020

Escuela de Ciencias de la Salud

Facultad de Medicina

Con el apoyo de Clínica Cardio VID

Gran Canciller UPB y Arzobispo de Medellín: Mons. Ricardo Tobón Restrepo

Rector General: Pbro. Julio Jairo Ceballos Sepúlveda

Vicerrector Académico: Álvaro Gómez Fernández

Decano Escuela de Ciencias de la Salud: Camilo Osorio Barker

Editor: Juan Carlos Rodas Montoya

Coordinación de Producción: Ana Milena Gómez Correa

Diagramación: Ana Milena Gómez Correa

Corrección de Estilo: Eduardo Franco

Ilustración portada: www.shutterstock.com

Dirección Editorial:

Editorial Universidad Pontificia Bolivariana, 2020

Correo electrónico: editorial@upb.edu.co

www.upb.edu.co

Telefax: (57)(4) 354 4565

A.A. 56006 – Medellín – Colombia

Radicado: 1996-02-06-20

Prohibida la reproducción total o parcial, en cualquier medio o para cualquier propósito, sin la autorización escrita de la Editorial Universidad Pontificia Bolivariana.

Diseño epub:

Hipertexto – Netizen Digital Solutions

## Prólogo

Antes de la inmunización y el descubrimiento de los antimicrobianos, la expectativa de vida de las personas era corta, y las principales causas de muertes se estaban relacionadas con patologías infectocontagiosas. Tras la aparición de los antibióticos, hubo una mayor oportunidad de prolongar por más años la expectativa de vida de la población.

Esa mayor longevidad, de la mano de la industrialización y el cambio de una población rural a una urbana, implicó una modificación de los estilos de vida, con aumento de afecciones crónicas como la diabetes, la hipertensión, la obesidad y el sedentarismo, que junto con el tabaquismo han hecho que la enfermedad cardiovascular sea desde hace muchos años la principal causa de muerte en el mundo y en Colombia.

Por eso, el cuidado de personas, ya sea con enfermedades que afectan el sistema cardiovascular, o bien con factores de riesgo que predisponen a estas, es una obligación de todos los actores del sistema en salud. Idealmente debería iniciarse por medidas preventivas que eviten o retrasen la aparición de estas enfermedades y en los pacientes ya afectados evitar la progresión y las complicaciones de estas, pues se relacionan no solo a mal pronóstico, sino también a una baja calidad de vida y un marcado costo económico y social.

La Clínica Cardio VID en una alianza estratégica con la Universidad Pontificia Bolivariana (UPB) para la formación de subespecialidades médicas cardiovasculares han sido agentes activos en este aspecto, con lo que han permitido y brindado una atención médica de calidad centrada en la dignidad de la persona, fundamentada sobre una base de los más altos valores éticos, religiosos y morales. Con el pasar de los años, esta alianza se ha consolidado y ha dado como resultado tener uno de los sitios de práctica más importantes para la formación del talento humano tanto en el ámbito clínico como en el quirúrgico en medicina cardiovascular en Colombia. Hoy nos enorgullece poder afirmar que en la Clínica Cardio VID en 1985 se realizó el primer trasplante cardiaco de adultos, en 1995 el primer trasplante cardiaco pediátrico y en 1997 el primer trasplante pulmonar. En la actualidad, es el centro de mayor experiencia en Colombia en trasplante cardiaco con más de 550 casos, el hospital de referencia en tromboendarterectomía pulmonar y trasplante pulmonar, y la institución con el programa nacional más grande de ventrículo único y de mayor experiencia en cardiopatías congénitas del adulto donde opera una de las clínicas más grandes de falla cardiaca en el país.

Esa unión entre la Clínica Cardio VID y la UPB se hace palpable hoy al realizar el primer libro de cardiología y enfermedades cardiovasculares con la participación de los estudiantes de todas las subespecialidades en el que se plasma toda la experiencia adquirida con el pasar de los años. Se trata de un gran reto, pues previamente ha existido un largo camino forjado por la excelencia asistencial y académica.

Con esta obra y las venideras, esperamos seguir contribuyendo tanto a la práctica clínica como a la investigación y a la educación continua, con el objetivo común del bienestar cardiovascular de nuestros pacientes, que son nuestra razón de ser y nuestra justificación.

Juan Carlos González

Clara Inés Saldarriaga Giraldo

Cristhian Felipe Ramírez Ramos

## Diabetes y enfermedad cardiovascular: aspectos actuales de su manejo

Cristhian Felipe Ramírez Ramos

Gustavo Adolfo Castilla Agudelo

Carlos Arturo Martínez Cano

Clara Inés Saldarriaga Giraldo

Resumen

La diabetes es una enfermedad prevalente con casos en aumento en todo el mundo directamente relacionadas con otras afecciones como la obesidad. Este trastorno impone un riesgo cardiovascular mayor a los pacientes que lo padecen y hace del infarto agudo de miocardio (IAM), de los eventos cerebrovasculares y de la enfermedad arterial periférica causas notorias de morbimortalidad. A lo largo de los últimos años se ha identificado un cambio en el paradigma del manejo de esta enfermedad que ha dejado de lado un enfoque glucocéntrico para hacer una aproximación integral del riesgo global y demás factores asociados. Los estudios recientes han aportado valiosa información de seguridad cardiovascular, pero lo más interesante es que han demostrado que algunos grupos farmacológicos tienen un beneficio adicional en esta población con disminución en trastornos cardiovasculares, con tal impacto que se están posesionando como la estrategia de manejo inicial de esta enfermedad.

Palabras clave: obesidad, diabetes mellitus, infarto del miocardio, enfermedades cardiovasculares.

Introducción

La diabetes mellitus se ha convertido en una de las condiciones más prevalentes en las últimas décadas de la mano de la pandemia de la obesidad y ahora es la séptima causa de muerte en los Estados Unidos y el mundo con 5,2 millones de muertes atribuidas de manera directa con una tasa de 82,4 por 100 000 personas (1). Además, este es un factor de riesgo mayor para desarrollar enfermedad cardiovascular, lo que aumenta las muertes relacionadas con esta enfermedad.

Como lo han descrito reportes de la Organización Mundial de la Salud (OMS), todos los tipos de la enfermedad (tipo 1, 2, gestacional y otros tipos específicos) han aumentado de manera exponencial en las últimas décadas en el mundo pasando de 108 millones (4,7 %) en 1980 a 425 millones en 2017 (8,5 %), y se estima que para 2045 serán 629 millones de personas con diabetes. En adición a estas alarmantes cifras de prevalencia, la enfermedad aún no se diagnostica en 193 millones de personas en el mundo, de las que 120 millones se encuentran en Asia y el oeste del Pacífico en relación con factores de acceso a cuidados de salud y la evolución silente de la enfermedad (1).

La enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (enfermedad coronaria, cerebrovascular, arterial periférica y aterosclerosis y aneurisma aórtico torácico o abdominal) es la principal causa de morbimortalidad en personas diabéticas y genera un estimado de USD 37,3 billones de costos anuales relacionados con su manejo (2). Enfermedades comunes que coexisten en pacientes diabéticos son claros factores de riesgo cardiovascular como la hipertensión y dislipidemia, con estudios clínicos que han demostrado que el manejo de todos estos previene o enlentece la enfermedad aterosclerótica.

Luego de la publicación en 2007 de un metanálisis del uso de rosiglitazona que mostró un aumento del riesgo de infarto de miocardio (43 %) y de muerte cardiovascular (3), las agencias reguladoras de medicamentos consideraron la necesidad de exigir estudios de seguridad cardiovascular en una población per se de alto riesgo antes de aprobar una nueva molécula. Aunque de manera inicial estos experimentos clínicos buscaron lograr un margen seguro de no inferioridad en comparación con el placebo cuando se adicionaban al manejo basal del paciente, los resultados han sido consistentes y han demostrado no solo seguridad, sino un beneficio en la salud cardiovascular, lo que en la actualidad ha generado un cambio en el paradigma en cuanto al manejo en este grupo especial de pacientes. Ahora el control de la diabetes debe lograrse no solo con medicamentos hipoglucemiantes, sino también con aquellos que han demostrado beneficios cardiovasculares (macrovasculares), lo que implica un trabajo articulado entre endocrinólogos y cardiólogos.

Morbilidad y mortalidad de la enfermedad cardiovascular en personas diabéticas

La muerte cardiovascular genera el 44 % de todas las defunciones en personas con diabetes tipo 1 y el 52 % en las personas con diabetes tipo 2. La diabetes tipo 2 aumenta de 2 a 6 veces el riesgo de muerte de etiología cardiovascular y la prevalencia ajustada a la edad de estadounidenses para enfermedad coronaria es el doble en personas diabéticas en comparación con aquellos que no presentan la afección (4). La presentación inicial de la enfermedad cardiovascular en diabetes comúnmente es la enfermedad arterial periférica (16,2 % o 3 veces más) e insuficiencia cardiaca (14,7 %) seguido de infarto de miocardio no fatal y angina. En el estudio del corazón de San Antonio que tuvo 4875 pacientes seguidos por 7-8 años, se demostró que los diabéticos tenían un incremento significativo de la mortalidad por todas las causas (RR 2,1 IC 95 % 1,3-3.5 hombres; RR 8,5 IC 95 % 2,8-25,2 para mujeres) (5). El riesgo de insuficiencia cardiaca se aumenta un 40 % en pacientes diabéticos en comparación con sus controles ajustados para la edad (OR 2,8 IC 95 % 2,2-3,6) y tienen de 2 a 3 veces más riesgo de desarrollar la enfermedad. En la encuesta nacional de salud y nutrición (NHANES, por sus siglas en inglés), el 26,3 % de los eventos cerebrovasculares se asociaron con diabetes con 2 veces aumento del riesgo para eventos isquémicos y el 50 % para eventos hemorrágicos (6). Las tasas de mortalidad posinfarto del miocardio son mayores en diabéticos que en personas sin la enfermedad y la tasa de muerte se elevada 4,4 veces en diabéticos sin otros factores de riesgo cardiovascular (7).

La diabetes mellitus como equivalente de riesgo coronario

Este aspecto es un asunto controversial. Previamente se ha comprobado que los pacientes diabéticos sin historia de infarto de miocardio tienen un riesgo de muerte por enfermedad coronaria similar a las personas sin diabetes, pero que han tenido un evento coronario tanto en hombres como e mujeres. Para las mujeres no diabéticas con enfermedad cardiaca isquémica, el riesgo de muerte fue de 3,39 (IC 95 % 3,08-3,73) y de 3,0 para las diabéticas sin enfermedad coronaria (IC 95 % 2,5-3,6) (8). Sin embargo, se han observado datos opuestos. Un metanálisis de 12 estudios con 45 108 pacientes demostró que los diabéticos sin historia de enfermedad coronaria tienen actualmente una baja tasa de eventos de enfermedad cardiaca isquémica en comparación con las personas que tienen dicha enfermedad establecida pero sin diabetes (9); otro estudio de riesgo global de enfermedad cardiovascular en adultos diabéticos en los Estados Unidos mostro que el 50 % de las mujeres y el 30 % de los hombres están en riesgo bajo e intermedio (menos del 20 % de eventos cardiovasculares a 10 años) (10). En la NHANES y el UKPDS (por sus siglas en inglés), el riesgo de enfermedad isquémica fue del 12,6 % para mujeres y del 11,6 % para hombres, y demostró que la diabetes no alcanza el equivalente de riesgo del 20 % a 10 años (11). En un estudio en California, la diabetes tampoco fue un equivalente de riesgo coronario, pues su exceso de riesgo fue de 1,7 (1,66-1,74) (12). En el estudio MESA (por sus siglas en inglés) basados en el calcio coronario, se mostró una variación de 10 veces en el riesgo de enfermedad coronaria en un rango que oscilaba del 0,4 al 4 % por año para riesgo de eventos anuales evidencia adicional en contra de ser un equivalente de enfermedad coronaria (13). El estudio REGARDS (por sus silgas en inglés) (14) también ha aportado datos para aclarar esta controversia al volver a demostrar que los diabéticos sin enfermedad coronaria tenían en su estudio en general menor riesgo de eventos cardiovasculares que aquellos no diabéticos con enfermedad coronaria establecida. Además, se encontró que entre los diabéticos sin enfermedad coronaria aquellos con afección grave definida como la necesidad de insulina en el manejo o la presencia de albuminuria tenían similar riesgo que aquellos con enfermedad coronaria establecida. Se concluye, entonces, que la gravedad de la diabetes se debe considerar cuando se quiere establecer si esta es o no equivalente a enfermedad coronaria.

Por todos estos motivos las guías recientes de diabetes y enfermedad cardiovascular establecen que aquellos pacientes diabéticos de muy alto riesgo, es decir, aquellos que tienen un riesgo de más del 20 % de muerte cardiovascular a 10 años son los que tienen diabetes con daño de órgano blanco (albuminuria, disfunción renal, retinopatía), diabéticos con tres o más factores de riesgo y diabéticos tipo 1 con más de 20 años de evolución (15).

Escenarios clínicos específicos

Enfermedad coronaria

Las anormalidades del metabolismo de la glucosa son comunes en pacientes con enfermedad coronaria estable y en síndrome coronario agudo (SCA) que se asocia a peor pronóstico. Aproximadamente el 20-30 % de los pacientes con enfermedad coronaria tiene diabetes y de la población restante hasta el 70 % se les puede diagnosticar diabetes o intolerancia a los hidratos de carbono cuando se realiza una curva de tolerancia (15).

Enfermedad arterial periférica

La enfermedad vascular periférica es una complicación frecuente en pacientes diabéticos y 30 % de los pacientes hospitalizados por enfermedad arterial la tienen de base. Una diabetes de larga duración, control subóptimo, coexistencia de otros factores de riesgo cardiovascular y daño de otros órganos aumenta la prevalencia. En pacientes diabéticos, esta enfermedad tiene un diagnóstico en general tardío relacionado con la neuropatía concomitante; esta última aumenta el riesgo de infección y explica la presentación clínica atípica vista en este grupo de pacientes (15).

Falla cardiaca

La diabetes es un importante factor de riesgo de falla cardiaca. En pruebas clínicas de medicamentos antidiabéticos, el 4-30 % de los participantes tiene falla cardiaca. La enfermedad sin diagnóstico es frecuente en datos observacionales de cohortes de pacientes diabéticos que indican que hasta el 28 % tienen falla cardiaca, el 25 % fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) reducida y el 75 % FEVI preservada. Los pacientes diabéticos sin falla cardiaca tienen 2 a 5 veces más de riesgo de desarrollar esta enfermedad. También el riesgo se incrementa con el aumento de la hemoglobina glicosilada que es del 20 al 40 % para aquellos con niveles entre el 5,5 y el 6,4 % (prediabéticos). La falla cardiaca en sí también aumenta la prevalencia de diabetes y otros estados disglicémicos, y se considera un factor de riesgo de diabetes mellitus. La información disponible de la prevalencia de diabetes en falla cardiaca muestra datos similares a los mencionados independiente de la FEVI. El 30-40 % de los pacientes con falla cardiaca han sido reportados diabéticos o prediabéticos en los estudios clínicos de falla cardiaca. La mortalidad cardiovascular que incluye la muerte por empeoramiento de falla cardiaca es del 50 al 90 % mayor en pacientes con las dos enfermedades independiente del fenotipo de la insuficiencia cardiaca. Los estudios han mostrado que la diabetes y la prediabetes no diagnosticadas en pacientes con falla cardiaca se asocian a mayor riesgo de muerte y eventos adversos. En pacientes con empeoramiento de insuficiencia cardiaca de FEVI reducida, el diagnóstico nuevo de prediabetes es un factor independiente de mayor riesgo de muerte global y cardiovascular. En pacientes con episodios de descompensación de falla cardiaca, la diabetes aumenta el riesgo de muerte intrahospitalaria como mortalidad global a un año de seguimiento y de rehospitalización (15).

Implicaciones de los resultados de beneficio cardiovascular de los ensayos clínicos contemporáneos

Agonistas del receptor de GLP-1 (péptido tipo 1 similar al glucagón)

Siete estudios clínicos han evaluado los efectos de este grupo de medicamentos en eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y pacientes de alto riesgo cardiovascular. El estudio ELIXA (por sus siglas en inglés) se realizó en 6068 pacientes de los cuales todos tenían enfermedad cardiovascular previa. El medicamento no fue inferior ni afectó los puntos evaluados (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, enfermedad cerebrovascular no fatal, hospitalización por angina inestable) en pacientes posterior a sufrir un evento coronario agudo (16). En el estudio EXSCEL (por sus siglas en inglés) que avaluó la seguridad del medicamento exenatida, se aleatorizaron 14 752 pacientes de los cuales el 73 % tenían historia de enfermedad cardiovascular. Los resultados mostraron no inferioridad en comparación con placebo con respecto a los resultados primarios evaluados (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, enfermedad cerebrovascular no fatal), con una tendencia numérica pero no significativa de disminución del 14 % en cuanto a estos para el grupo de tratamiento activo (17). En un análisis con intención a tratar, se evidenció una reducción importante en la mortalidad por todas las causas del 14 %, pero este resultado es considerado exploratorio. Para los pacientes del grupo de enfermedad cardiovascular conocida, mostraron una reducción relativa del riesgo del 10 % en el resultado primario (HR 0,9 IC 95 % 0,816-0,999). En el estudio LEADER (por sus siglas en inglés), 9340 pacientes con diabetes y alto riesgo cardiovascular (81 % con enfermedad cardiovascular previa) se aleatorizaron a recibir liraglutide o placebo. Todos los pacientes tenían una enfermedad de larga evolución y factores de riesgo cardiovascular bien controlados. Después de 3,1 años de seguimiento, el medicamento se asoció a una disminución del compuesto de muerte cardiovascular, infarto no fatal y enfermedad cerebrovascular (ECV) no fatal en un 13 %. Además, el medicamento disminuyó la muerte cardiovascular y la muerte global en el 22-15 %, respectivamente, con una disminución no significativa de los eventos de infarto y cerebrovasculares (18). Los análisis secundarios mostraron además tasas menores de desarrollo y progresión de enfermedad renal en el grupo de tratamiento activo. El estudio SUSTAIN-6 (por sus siglas en inglés), un ensayo clínico de fase III, aleatorizó 3297 pacientes diabéticos y de alto riesgo cardiovascular (73 % tenían historia de enfermedad cardiovascular) a recibir semaglutida o placebo. Después de 2,1 años de seguimiento, el grupo de tratamiento activo mostró una disminución del 26 % en desenlaces MACE (por sus siglas en inglés; los cuales eran infarto no fatal, enfermedad cerebrovascular no fatal, muerte cardiovascular) que fue dirigido en gran medida por una disminución del 39 % de eventos cerebrovasculares no fatales. También se encontró una reducción numérica no significativa de los eventos de infarto de miocardio. Además, los pacientes tuvieron reducción de los resultados secundarios de seguridad renal (19). En el experimento clínico de fase III PIONEER-6 (por sus siglas en inglés), 3182 pacientes de los cuales el 35 % tenían historia de enfermedad cardiovascular se aleatorizaron a la forma oral del compuesto comparado de nuevo con placebo. Se encontró que el medicamento fue no inferior y el grupo de tratamiento tuvo menos riesgo de muerte cardiovascular (12 eventos vs. 30 eventos placebo) y muerte global (23 eventos vs. 45 eventos placebo) en un seguimiento de 16 meses; sin embargo, por razones no claras, los pacientes del grupo de semaglutida presentaron un aumento de complicaciones en retina, lo que incluía hemorragia vítrea, ceguera y requerimiento de fotocoagulación o agentes intravitreos (20). El estudio Harmony (por sus siglas en inglés) aleatorizó 9463 pacientes de los cuales todos tenían historia de enfermedad cardiovascular a recibir albiglutida o placebo; aquí se presentó una disminución del 22 % en el compuesto de resultados cardiovasculares mayores (MACE) y de la tasa de infartos en un 25 % (21). Los metanálisis de los estudios anteriores muestran que este grupo de medicamentos disminuye MACE en un 12 % (HR 0,88 IC 95 % 0,84-0,94) (35). El estudio de seguridad de la dulaglutida REWIND (por sus siglas en inglés), realizado para evaluar los MACE en 9901 pacientes (31 % con historia de enfermedad cardiovascular) en comparación con placebo con una mediana de seguimiento de 5,4 años, encontró una disminución del 22 % del grupo de manejo activo (HR 0,88 IC 95 % 0,79-0,99) (23).

Inhibidor del cotrasportador 2 sodio-glucosa

Cuatro pruebas clínicas con estos medicamentos han sido publicadas. En el estudio EMPA-REG (por sus siglas en inglés), se incluyeron 7020 pacientes con diabetes de larga duración (57 % >10 años) y enfermedad cardiovascular a recibir empagliflozina o placebo con un seguimiento de 3,1 años. La población del estudio estaba bien tratada y tenía buen manejo de factores de riesgo cardiovascular. El medicamento mostró una disminución significativa (14 %) del compuesto de MACE (muerte cardiovascular, ECV e infarto no fatal) en comparación con placebo; este resultado fue dirigido por una disminución en las muertes cardiovasculares del 38 %. La reducción de los eventos fue numérica pero no significativa para los infartos, con un incremento también no significativo de eventos cerebrovasculares del 24 %. Los análisis secundarios además evidenciaron una disminución del 35 % de la hospitalización por falla cardiaca. La disminución de la muerte global fue del 32 %, lo que hace que se necesiten tratar 39 pacientes por 3 años para evitar una muerte (24). El programa CANVAS (por sus siglas en inglés) integró los datos de los estudios CANVAS y CANVAS-R en el que 10 142 pacientes con diabetes y alto riesgo cardiovascular (65 % tenían historia previa de enfermedad cardiovascular) se aleatorizaron a recibir canagliflozina o placebo con un seguimiento de 3,1 años. La disminución de los MACE fue del 14 %, pero no se afectaron los eventos. De manera similar a lo visto en el estudio EMPA-REG, se disminuyeron de manera importante las hospitalizaciones por falla cardiaca. Los pacientes presentaron un aumento no explicado de fracturas y amputaciones, algo no replicado en otros estudios (25). El estudio DECLARE-TIMI 58 (por sus siglas en inglés) reclutó a 17 160 pacientes (10 186 no tenían enfermedad cardiovascular) para evaluar la seguridad de la dapagliflozina. En los análisis de eficacia primarios, no se mostró disminución significativa en los MACE, sin embargo, el resultado combinado de muerte cardiovascular o hospitalizaciones por falla cardiaca sí se disminuyó de manera significativa (RRR 17 %), algo que fue dirigido por la disminución en las hospitalizaciones de falla cardiaca (27 %) (26). Este beneficio fue igual tanto en el grupo de enfermedad ateroesclerótica establecida como en el grupo sin evidencia de esta. El estudio CREDENCE (por sus siglas en inglés) evaluó la seguridad renal de la canagliflozina en 4401 pacientes con diabetes y nefropatía albuminúrica (tasa de filtración glomerular de 30 a 90 ml/min/1,73 m2), de los cuales el 65 % tenían historia de enfermedad cardiovascular establecida. Aquí se presentó un beneficio, pues los pacientes del grupo que recibió el medicamento presentaron reducción del 30 % en cuanto a los resultados renales. El análisis secundario preespecificado que incluía MACE también mostró impacto con una disminución del 20 % (HR 0,80 IC95 % 0,67-0,91) y de nuevo la hospitalización por falla cardiaca (HR 0,61 IC 95 % 0,47-0,80) fue inferior en un 39 % al compararlo con placebo (27).

Como se puede notar, por primera vez en la historia de esta enfermedad se tienen datos de pruebas con beneficios cardiovasculares derivados de medicamentos diseñados para el manejo metabólico. Con estos resultados tan claros, las sociedades científicas han empezado a realizar recomendaciones específicas en relación con el manejo como el diseño de algoritmos que parten de la consideración de si el paciente tiene historia de enfermedad cardiovascular aterosclerótica o está en muy alto o alto riesgo cardiovascular. Si es así e independiente si es un diagnóstico de novo o el paciente ya tenía tratamiento farmacológico, se da una recomendación a favor del uso de estos medicamentos que incluye el escenario de monoterapia sobre la metformina (15). Esta recomendación, si bien no se basa en estudios clínicos que comparen de manera directa el manejo inicial con este grupo de fármacos contra metformina, que ha sido la monoterapia que se ha recomendado por mucho tiempo en las diferentes guías de práctica clínica, parte de la observación de que la mayoría de los pacientes en estos estudios tenían manejo con metformina tanto para los grupos de tratamiento activo como para el grupo placebo, lo que hace muy poco probable que el beneficio notado sea por otros factores externos o diferentes de los fármacos probados.

Además, el beneficio en estos aspectos cardiovasculares va más allá de control glicémico, pues la disminución promedio de hemoglobina glicosilada en estos estudios ha sido en promedio un 0,5 %, con grupos de pacientes basalmente con buen control de otros factores de riesgo cardiovascular, lo que hace también poco probable que se deba a aspectos externos a la inclusión del nuevo tratamiento.

Se tiene el interrogante sobre si estos medicamentos pudieran servir para el manejo de pacientes no diabéticos con enfermedad ateroesclerótica establecida (prevención secundaria) o aquellos con alto y muy alto riesgo cardiovascular, pero sin un evento previo (prevención primaria), la respuesta a esta pregunta en cuestión seguramente se resolverá en los próximos años, pues hay en curso estudios en esta población de pacientes. Recientemente, se han publicado los resultados del estudio DAPA-HF (por sus siglas en inglés) realizado en pacientes con falla cardiaca de FEVI reducida con historia de diabetes mellitus o sin ella (28). Se comprobó un beneficio que fue consistente en toda la población (tanto diabéticos como no diabéticos) con una disminución en la hospitalización por falla cardiaca y muerte de origen cardiovascular (25 %), lo que refuerza observaciones de los estudios anteriores.

Hacen a su vez falta estudios de costoefectividad, en especial en el escenario de sistemas con recursos limitados como el nuestro; sin embargo, parecía lógico pensar que a largo plazo estos medicamentos que disminuyen hospitalizaciones, eventos relacionados con hospitalizaciones (infarto agudo del miocardio [IAM], enfermedad cerebrovascular) y muertes serán costo y socialmente efectivos.

Conclusiones

La diabetes y la enfermedad cardiovascular son dos enfermedades coexistentes e importantes causas de morbilidad y muerte en todo el mundo, sin ser diferente en nuestro país y nuestra región.

Los estudios contemporáneos que se diseñaron para evaluar la seguridad del tratamiento de los antidiabéticos han mostrado un beneficio consistente y notorio en este grupo de pacientes, que van más allá del control glicémico.

Con esto nos ha surgido la inquietud sobre su papel en el manejo del riesgo cardiovascular en pacientes de muy alto y alto riesgo no diabéticos, seguramente preguntas que se resolverán en un futuro no muy lejano con los estudios clínicos en curso y que tienen una muy alta probabilidad de generar un cambio en el paradigma de manejo de toda esta población.

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## Dislipidemias: metas de tratamiento

Carlos Arturo Martínez Cano

Cristhian Felipe Ramírez Ramos

Gustavo Adolfo Castilla Agudelo

Resumen

Es común encontrar en nuestra práctica clínica pacientes con dislipidemia que tienen mayor riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular ateroesclerótica, en especial enfermedad coronaria. Son múltiples las sociedades científicas en el mundo que han presentado su visión y recomendaciones respecto del manejo de esta afección cuando está asociada a la enfermedad cardiovascular, las cuales no se alejan de los conceptos fundamentales sobre la enfermedad. Las mayores diferencias se pueden resumir en estimación de riesgo, metas de tratamiento y aplicabilidad. Las recomendaciones en general están enfocadas en tres puntos: el primero es de acuerdo con la ausencia de enfermedad cardiovascular (prevención primaria), el segundo es en caso de presencia de esta (prevención secundaria) y el último ante el diagnóstico de trastornos congénitos o adquiridos de los lípidos. El enfoque del manejo del paciente con dislipidemia comprende los siguientes apartados: diagnóstico adecuado, descartar causas secundarias de dislipidemia y considerar causas genéticas, estratificación de riesgo cardiovascular, tratamiento según metas y finalmente monitorización de la respuesta al tratamiento y los efectos secundarios.

Palabras clave: dislipidemias, enfermedades cardiovasculares, LDL-colesterol, metas, inhibidores de hidroximetilglutaril-CoA reductasas.

Introducción

Las ateroesclerosis y sus complicaciones continúan siendo la principal causa de muerte en el mundo y generan una gran carga económica. La principal complicación de la ateroesclerosis es la enfermedad isquémica coronaria que termina siendo la principal causa de mortalidad en Colombia y en el mundo (1). Numerosos factores de riesgo para ateroesclerosis han sido identificados como dislipidemia, diabetes mellitus (DM), hipertensión arterial (HTA), tabaquismo, obesidad, entre otros, que al ser controlados permiten disminuir la carga de enfermedad (1). Según el estudio INTERHEART (por sus siglas en inglés), que estudió los principales factores de riesgo de infarto en diferentes poblaciones mundiales, las anormalidades lipídicas y el fumar fueron los dos principales factores de riesgo para infarto de miocardio (IM) (2).

La evidencia que el colesterol elevado se asocia con enfermedad ateroesclerótica viene de múltiples estudios tanto en animales como en humanos, estudios genéticos, epidemiológicos y ensayos clínicos (3-4). Algunos de estos estudios epidemiológicos muestran que el nivel óptimo de colesterol total (CT) es de 150 mg/dl y colesterol de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés) de 100 mg/d (5-6). Las poblaciones con niveles de colesterol en estos rangos tienen tasas de enfermedad ateroesclerótica bajas. Múltiples ensayos clínicos han demostrado que la disminución del nivel de colesterol por medio de medicamentos reduce las tasas de eventos cardiovasculares (7-8). Los datos de un metanálisis realizado con 26 ensayos clínicos de estatinas por parte del Cholesterol Treatment Trialists Collaboration (CTT) demuestran que por cada 1 mmol (39 mg/dl) de disminución de colesterol LDL hay una disminución relativa del riesgo de un evento cardiovascular mayor del 22 %, sin importar el valor basal de colesterol LDL, lo que significa que si se logra una disminución del colesterol LDL de 80 mg/dl la disminución del riesgo relativo puede llegar a un 40 % aproximadamente (7).

Un metanálisis y una revisión sistemática más recientemente publicados que evaluaron 300 000 participantes de 52 ensayos clínicos de medicamentos que incluyeron no solo estatinas sino también ezetimiba e inhibidores de proproteína convertasa de subtilisina/kexina tipo 9 (iPCSK-9) encontró una disminución relativa del riesgo de eventos vasculares mayores de un 19 % por cada 1 mmol de disminución de colesterol LDL, beneficio que se mantuvo aun en aquellos con un LDL basal menor de 80 mg/dl, el cual fue aun mayor en pacientes jóvenes y con menor riesgo cardiovascular. Estos datos confirman el beneficio de disminución de LDL con estatinas, ezetimiba o iPCSK9, y también demuestran que la disminución relativa del riesgo es proporcional a la reducción del colesterol LDL, aun con hipolipemiantes no estatinas, sin importar el nivel basal de este, lo que soporta el concepto de que mientras más bajo mejor (9).

Ahora bien, para comprender con mayor precisión este asunto, primero se mencionarán brevemente algunos conceptos básicos. Los lípidos circulantes se transportan en lipoproteínas que movilizan los lípidos a varios tejidos para ser usados como medio de energía, producción de hormonas esteroides y formación de ácidos biliares. Las lipoproteínas consisten en colesterol esterificado y no esterificado, triglicéridos (TAG, por sus siglas en inglés), fosfolípidos y proteínas. Estas pueden ser de diferentes tipos según su composición: quilomicrones (QM), lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, por sus siglas en inglés), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL, por sus siglas en inglés), lipoproteínas de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés) y lipoproteínas de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés). Para la génesis de la enfermedad ateroesclerótica, las más importantes son las que tienen en su corteza una apolipoproteína específica llamada ApoB-100, de modo que son las LDL las más representativas, aunque no las únicas, pues VLDL, IDL y lipoproteína (a) también contienen ApoB. Al aumentarse las LDL (principal aportante de ApoB), se depositan en la íntima arterial, son retenidas por los glucosaminoglucanos y oxidadas, favorecen inflamación y atraen monocitos que se convierten en macrófagos, que luego de fagocitar las LDL oxidadas se transforman en células espumosas; al lisarse liberan enzimas que afectan el endotelio. Las partículas de LDL más pequeñas como las presentes en personas con DM y síndrome metabólico atraviesan con mayor facilidad el endotelio, y son retenidas por mayor tiempo al unirse más ávidamente con los glucosaminoglucanos, razón por la que se ha considerado que esta población tiene una mayor potencial aterogénico (10-11).

Por ello, se considera que un tratamiento oportuno y eficaz de las dislipidemias es esencial para la prevención y el control de las enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas y a su vez disminuir la alta carga económica que generan. Con este capítulo, se buscará fortalecer el conocimiento del lector sobre el proceso de diagnóstico, seguimiento y tratamiento de pacientes con dislipidemia.

Abordaje inicial

El enfoque del tratamiento del paciente con dislipidemia comprende los siguientes apartados:

• Diagnóstico adecuado

• Descartar causas secundarias de dislipidemia y considerar causas genéticas

• Estratificación de riesgo cardiovascular

• Tratamiento según metas

• Monitorización de respuesta al tratamiento y efectos secundarios

Diagnóstico

El diagnóstico de las dislipidemias se basa en general en la medición de un perfil lipídico en una muestra con al menos 8-12 h de ayuno, que es necesario para evitar el efecto de la comida sobre los triglicéridos. Sin embargo, si no es posible, el perfil lipídico sin ayuno tiene similar capacidad de predicción de riesgo que el realizado con ayuno y puede ser utilizado para la valoración inicial (12).

El examen estándar se compone de CT, HDL, TAG y el cálculo del colesterol LDL a partir de la fórmula de Friedewald cuando el valor de TAG es menor a 400 mg/dl o medición directa del colesterol LDL cuando los TAG son >400 mg/dl. En este escenario, es frecuente no tener esta medición directa del LDL, por lo que una consideración práctica cuando no la tenemos, es calcular el colesterol no HDL (CT-HDL) y según este tomar decisiones de manejo (12).

El colesterol no HDL es usado como estimación de las lipoproteínas aterogénicas como las VLDL, remanentes de VLDL, IDL, LDL y lipoproteína (a), la última conocida como Lp(a); esta medición se considera un mejor indicador de riesgo que el LDL y tiene gran correlación con los niveles de ApoB. Sin embargo, dado que los estudios se han basado en el LDL como meta de tratamiento, este sigue siendo el primer objetivo de tratamiento, de modo que es el colesterol no HDL el segundo objetivo (12).

La ApoB es la apolipoproteína presente en las lipoproteínas aterogénicas, su medición no es rutinaria en nuestro medio, pero puede ser importante en pacientes con hipertrigliceridemia >200 mg/dl o diabéticos en quienes la medición del LDL tiene gran imprecisión y también puede asociarse con mayor presencia de LDL densas y pequeñas con menos colesterol pero mayor número de partículas ApoB, en especial en aquellos pacientes con TAG elevados y HDL bajas, enfermedad que también se ha llamado dislipidemia aterogénica (13). Las más recientes guías de dislipidemias europeas sugieren en caso de estar disponible la ApoB como alternativa al LDL para evaluación de riesgo y guía de manejo, y debe ser preferida sobre el colesterol no HDL en pacientes con TAG elevados, diabéticos, síndrome metabólico, obesidad y niveles bajos de colesterol LDL, dado que en estos grupos se ha encontrado una discordancia entre los niveles de LDL y ApoB de hasta un 20 %, de modo que son los primeros más bajos con la potencial subestimación del riesgo (14).

La medición de Lp(a) se sugiere en pacientes con enfermedad ateroesclerótica prematura o antecedente de un familiar en primer grado con esta; sin otra causa identificada, un nivel >50 mg/dl se considera elevado (15). Las más recientes recomendaciones europeas indican su medición al menos una vez en la vida de cada persona, para identificar aquellos que tienen un nivel heredado de Lp(a) extremadamente elevado >180 mg/dl con un riesgo de por vida muy elevado de enfermedad ateroesclerótica, equivalente a la de los pacientes con hipercolesterolemia familiar hereditaria; niveles no tan elevados pero >50 mg/dl también se asocian con mayores eventos y sirven como modificadores de riesgo cardiovascular en la población general (14).

Causas secundarias

Se debe interrogar al paciente sobre medicamentos, hábitos de vida, alimentación, consumo de licor y comorbilidades que puedan generar alteraciones lipídicas, asimismo se sugiere hacer rutinariamente medición de la función renal, tamización de diabetes TSH y transaminasas para evaluar causas secundarias y definir potenciales riesgos del tratamiento; otros exámenes de causas secundarias dependerán de la sospecha clínica (14) (tabla 2.1).

Tener todas estas consideraciones es de gran importancia, pues son causas potencialmente reversibles de dislipidemias en las que puede evitarse el uso innecesario de hipolipemiantes, con los potenciales riesgos y costos que esto genera.

Tabla 2.1. Causas secundarias de dislipidemias


Fracción lipídica alterada

Enfermedad


Colesterol total y LDL

Hipotiroidismo

Síndrome nefrótico

Mieloma múltiple

Esteroides anabólicos, progestágenos

Colestasis

Inhibidores de proteasa


Triglicéridos

Falla renal crónica

DM tipo 2

Obesidad

Consumo excesivo de alcohol

Hipotiroidismo

Tiazídicos, betabloqueadores

Corticoesteroides

Estrógenos

Inhibidores de proteasa


Causas genéticas

Estas se sospechan principalmente en pacientes con niveles muy elevados de LDL >190 mg/dl, TAG >500 mg/dl, historia personal o familiar de enfermedad ateroesclerótica a temprana edad, presencia de xantomas tendinosos, arco senil en <45 años. Esta consideración es importante, pues muchas de estas alteraciones genéticas tienen herencia autosómica dominante, lo que implica que puede estar presente hasta en un 50 % de los familiares y permitir un diagnóstico y tratamiento agresivo temprano en el paciente y otros miembros de la familia (16).

Estratificación de riesgo

El riesgo cardiovascular es posible calcularlo a través de diferentes escalas. La alternativa aceptada por las guías colombianas de dislipidemia es la escala de riesgo de Framingham modificada para estimar el riesgo relativo de enfermedad cardiovascular a 10 años. El estudio original de dicha escala fue realizado en los Estados Unidos donde siguieron a 5209 varones de 30 a 62 años en dos ocasiones: 1948 y 1971, y lograron determinar los principales factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares (17); aún esta población continúa en seguimiento con un número mayor. A partir de la escala de riesgo cardiovascular a 10 años, se pueden dividir los pacientes en varios subgrupos:

• Pacientes de bajo riesgo: <5 % de riesgo a 10 años

• Riesgo limítrofe: entre el 5 y el 7,5 % a 10 años

• Riesgo intermedio: entre el 7,5 y el 20 %

• Riesgo alto: >20 %

Lo anterior es solo un punto de partida, pues habrá que considerarse una serie de enfermedades que pueden aumentar este riesgo y, por tanto, modificar nuestra conducta (18) (tabla 2.2).

Tabla 2.2. Factores que aumentan el riesgo


Historia familiar de enfermedad cardiovascular (ECV) ateroesclerótica prematura (hombres <55 años, mujeres <65 años)


Hipercolesterolemia primaria LDL 160-189 mg/dl, no HDL 190-219 mg/dl


Síndrome metabólico


Enfermedad renal crónica (ERC) dep 15-59 m/min, microalbuminuria >30 mg/g


Enfermedad inflamatoria crónica, por ejemplo, psoriasis, artritis reumatoide, VIH


Historia menopausia <40 años, preeclampsia


Hipertrigliceridemia persistente >175 mg/dl


PCR ultrasensible >2 mg/l


Lp(a) >50 mg/dl, medir en historia familiar de ECV ateroesclerótica temprana


ApoB >130 mg/dl en pacientes con triglicéridos persistentemente >200 mg/dl


Índice tobillo brazo <0,9


Muñoz et al. en 2014 realizaron una validación de las escalas Framingham y PROCAM (por sus siglas en inglés) en población colombiana. Encontraron que la escala de Framingham sobreestima el riesgo cardiovascular en especial en las poblaciones de bajo y mediano riesgo, mientras que la escala de PROCAM tiene una calibración más ajustada a la población colombiana, con énfasis en que el origen de este puntaje se hizo basado en el seguimiento de hombres alemanes (población que difiere de forma importante de la de nuestro país). El PROCAM utilizado para población femenina debería ser multiplicado por 0,25 en mujeres no diabéticas (19).

Las guías actuales de manejo de dislipidemia en adultos recomienda el uso del modelo de Framingham original con la modificación de multiplicar el resultado por 0,75 para nuestra población (1), a pesar de que el modelo PROCAM tiene mejor desempeño en el momento de discriminar a los pacientes de alto y bajo riesgo en la población colombiana. La principal razón por la que los autores de la guía tomaron esta conducta fue porque la escala de Framingham es mucho más conocida y aplicada, de esta forma se busca homogeneizar el método de estadificación del riesgo.

Existen otras escalas para evaluar riesgo cardiovascular como score y ecuación de cohortes acumuladas, utilizadas en las guías europeas y estadounidenses. Estas están estandarizadas para tales poblaciones y algunas sugieren ajustes para cada país como la escala de Globorisk que proporciona herramientas de evaluación de riesgos recalibradas según la población evaluada (que incluye Colombia) y hacen posible la estimación del riesgo de enfermedad cardiovascular con mediciones de laboratorio o sin ellas (14,18,20). La dificultad con las escalas nombradas es que no han sido validadas en nuestra población. Dichas escalas se pueden encontrar fácilmente en las páginas oficiales de estas sociedades científicas, en versiones para PC y web, pero también contamos con aplicaciones para sistemas operativos iOS y Android en que se pueden emplear fácilmente.

En aquellos pacientes que están en riesgo limítrofe o intermedio, puede ser necesaria la realización de test adicionales para ayudar a reclasificar al paciente hacia un mayor o menor riesgo, lo que impactará la toma de decisiones, en especial sobre manejo farmacológico. Hasta el momento la mejor prueba para realizar esta reclasificación es el puntaje de calcio que es un marcador de ateroesclerosis subclínica e implica considerar tratamiento con estatinas, en especial cuando es >100 unidades Agatston (UA) o mayor del percentil 75 para la edad (18).

Poblaciones especiales

Hay otros grupos para los cuales no es necesario la aplicación de escalas de riesgo ni realización de pruebas adicionales, pues se consideran desde un principio como de alto o muy alto riesgo cardiovascular y, por tanto, se benefician del tratamiento hipolipemiante los pacientes diabéticos entre 40 y 75 años, los pacientes con niveles de colesterol LDL >190 en los cuales se debe sospechar dislipidemia familiar y en pacientes con enfermedad ateroesclerótica establecida (enfermedad cerebrovascular, coronaria, vascular periférica sintomática) (21).

Los pacientes menores de 40 años no están bien representados en las cohortes en las que se validaron las escalas de riesgo. Además, al aplicarles estas escalas la mayoría debido a su edad y pocos factores de riesgo serán considerados como de bajo riesgo cardiovascular, lo que les dará una falsa sensación de tranquilidad; para este grupo, los estadounidenses sugieren evaluar el riesgo cardiovascular de por vida media mediante calculadoras como la ASCVD Risk Calculator Plus (18). Se espera que si una persona menor de 50 años tiene sus factores de riesgo en niveles óptimos el riesgo cardiaco de por vida será <5 %, mientras que un paciente con un solo factor de riesgo en nivel subóptimo podría tener un riesgo de por vida >39 %, lo que implicaría tomar medidas de estilo de vida más estrictas y en algunos casos considerar uso de estatinas. Hasta el momento no hay ensayos clínicos de hipolipemiantes en prevención primaria en adultos jóvenes. Actualmente se está llevando a cabo el estudio ECAD (por sus siglas en inglés) con el que se pretende dar tratamiento con estatina a adultos entre 35 y 50 años sin enfermedad cardiovascular, con colesterol LDL >70 mg/dl, para disminuir eventos cardiovasculares ateroescleróticos mayores (22). La justificación del anterior estudio es lo que algunos han llamado prevención primordial, en la que se trata de evitar tener niveles subóptimos de colesterol LDL desde temprana edad. Lo anterior hace que la carga de placa ateroesclerótica sea menor; al tener menos tiempo de exposición al factor de riesgo, se sugiere el índice miligramos/año de colesterol LDL como medida de grado de exposición en el tiempo, en analogía con el índice paquetes/año, utilizado como medida de exposición en el tiempo al cigarrillo. Se estima que un índice miligramos/año de >5000, lo que equivale a un paciente de 40 años con un colesterol LDL promedio de 125 mg/dl, se asocia con alto riesgo de eventos cardiovasculares (23).

Tratamiento

La primera recomendación es la de resaltar el manejo no farmacológico que comprende los hábitos de vida saludables como ejercicio regular de moderada intensidad al menos 150 min semanales o 75 min si es vigoroso, abandono de cigarrillo, mantener un peso normal, consumo moderado de licor que equivale a un máximo diario de 20 g de alcohol en los hombres y 10 g en mujeres, dieta saludable como la dieta mediterránea que se basa en un mayor consumo de frutas, verduras, leguminosas, cereales y frutos secos, consumo de proteína animal preferiblemente carnes blancas como pollo o pescado y limitar el consumo de carnes rojas a dos veces por semana. Disminuir el consumo de ácidos grasos saturados como los que provienen de la grasa visible en las carnes, el aceite de palma, la mantequilla, las margarinas, la tocineta y la crema de leche, y mayor aporte de ácidos grasos monoinsaturados como los presentes en el aceite de oliva, canola, frutos secos como las nueces, avellanas, pistachos y almendras (24). En un ensayo clínico, se demostró que aquellos pacientes que recibieron una dieta mediterránea suplementada con aceite de oliva extravirgen comparada con una dieta baja en grasas tuvieron un 31 % de menores eventos cardiovasculares a un seguimiento de 4,8 años (25).

La segunda recomendación es el manejo de las comorbilidades como HTA, DM y obesidad, según las diferentes guías de manejo. La tercera recomendación es antes de definir un tratamiento farmacológico reconsiderar las causas secundarias de dislipidemia, como fue descrito. La cuarta recomendación es el manejo farmacológico de la dislipidemia; la meta del tratamiento se ajustará al riesgo cardiovascular de cada paciente y se hace en primera instancia con estatinas; si es necesario otro medicamento, se considerará el uso de ezetimiba como segunda línea y como tercera línea queda el uso de iPCSK9 como el alirocumab o evolocumab (13,21). El uso de fibratos y otros hipolipemiantes se hará en ciertas situaciones especiales. A continuación, se discutirá de manera más detallada las anteriores consideraciones.

Metas de tratamiento

La principal meta es la disminución del LDL según el riesgo cardiovascular con el uso de hipolipemiantes según su potencia (14,21) (tablas 2.3 y tabla 2.4).

Tabla 2.3. Potencia de las estatinas


Tabla 2.4. Potencia estimada de hipolipemiantes no estatinas


Medicamento o combinación

Porcentaje estimado disminución LDL


Ezetimibe

15-25 %


Ezetimibe más estatina alta intensidad

65 %


iPCSK9

60 %


iPCSK9 más estatina alta intensidad

75 %


iPCSK9 más estatina alta intensidad más ezetimibe

85 %


Pacientes de muy alto riesgo

Aquellos con enfermedad ateroesclerótica establecida que han tenido un evento cardiovascular agudo en el último año y múltiples eventos cardiovasculares o enfermedad ateroesclerótica asociada a múltiples enfermedades de riesgo (HTA, diabetes, >65 años, enfermedad renal crónica/ERC, tabaquismo, LDL persistentemente >100 mg/dl, historia de dislipidemia familiar, enfermedad ateroesclerótica prematura antes de 65 años en mujeres y 55 años en hombres). La meta del colesterol LDL es una disminución mayor del 50 % y menor de 55 mg/dl (13-14,21).

Pacientes de alto riesgo

Aquellos con enfermedad ateroesclerótica estable, sin eventos previos, pacientes que sin tener enfermedad ateroesclerótica tienen colesterol LDL mayor de 190 (en estos se debe sospechar dislipidemia familiar), pacientes con riesgo calculado a 10 años de más del 20 % y diabéticos con uno o más factores de riesgo. La meta de LDL para este grupo es una disminución >50 % y menor de 70 mg/dl (13-14,21).

Pacientes de riesgo moderado o intermedio

Aquellos con riesgo cardiovascular entre el 7,5 al 20 % y diabéticos de menos de 10 años de evolución de enfermedad, sin otro factor de riesgo. La meta de LDL para las guías estadounidenses es del 30 al 50 % y para los europeos y endocrinólogos estadounidenses es de menos del 100 mg/dl (13-14,21).

Pacientes con riesgo limítrofe

Aquellos con riesgo calculado entre el 5 y el 7,5 %. Esta categoría solo está establecida por las guías estadounidenses que sugieren evaluar los factores que puedan aumentar el riesgo como el puntaje de calcio y establecer una disminución de colesterol LDL del 30 % con estatinas de moderada intensidad (21) (tabla 2.3).

Pacientes de bajo riesgo

Aquellos con riesgo estimado menor del 5 %. En este grupo, las guías estadounidenses no dan ninguna meta de colesterol LDL, sino que consideran factores que puedan aumentar el riesgo y definen el tratamiento con estatinas de moderada intensidad (21). Las guías de los endocrinólogos estadounidenses sugieren una meta de LDL menor de 130 mg/dl (13) y las guías europeas una meta de LDL menor de 116 mg/dl (14). En esta categoría, están también algunos pacientes jóvenes con pocos factores de riesgo cardiovascular. Una estrategia que se propone en este grupo es evaluar el riesgo cardiovascular de por vida para definir quiénes se benefician de estrategias no farmacológicas más intensivas y en algunos casos considerar uso de estatinas; el estudio ECAD dará más evidencia al respecto (18,22).

Metas de otras fracciones lipídicas

La meta de tratamiento inicial es la del colesterol LDL debido a lo encontrado en los diferentes ensayos clínicos de tratamiento hipolipemiante; sin embargo, diferentes estudios demuestran que el potencial aterogénico está dado principalmente por las lipoproteínas ApoB debido a su potencial de cruzar la barrera endotelial, depositarse en la pared arterial y comenzar la formación de ateroma. El colesterol LDL es una medida del colesterol que es trasportado por las partículas de LDL que a su vez están conformadas por ApoB y son las partículas que más aportan al total de ApoB en el plasma. Sin embargo, otras lipoproteínas como las VLDL y IDL también contienen ApoB, son proaterogénicas y no están representadas en la medición de colesterol LDL, de tal manera que la mejor forma de evaluar y tratar el colesterol aterogénico sería guiándonos por medio de la concentración total de ApoB o por medio de la concentración de colesterol no HDL que tiene gran correlación con esta última; peso a ello, quedan como metas secundarias debido a que no han sido extensamente evaluadas en ensayos clínicos.

ApoB

Por lo anterior, se considera como la mejor alternativa al LDL para guiar el tratamiento y se prefiere aun sobre el colesterol no HDL en pacientes con TAG elevados, obesos, diabéticos y con niveles muy bajos de LDL. La meta a lograr es <65 mg/dl en pacientes de muy alto riesgo, <80 mg/dl en alto riesgo y <100 en riesgo intermedio (14).

Colesterol no HDL

Como se mencionó, este es un muy buen indicador de riesgo cardiovascular y tiene alta correlación con ApoB. La meta es tenerlo 30 mg/dl más que la meta específica de LDL según el riesgo: <85 mg/dl en muy alto riesgo, <100 mg/dl en alto riesgo y <130 mg/dl en riesgo intermedio. Tiene la ventaja de que su cálculo es muy fácil, no requiere medición de otras fracciones lipídicas, no aumenta costos y no se afecta por los triglicéridos. En las guías británicas, consideran el colesterol no HDL como la primera meta a cumplir y dejan el colesterol LDL como meta secundaria; en las guías europeas, se considera una meta secundaria a lograr luego de lograr la meta de colesterol LDL (8,13-14).

Colesterol HDL

No tiene una meta específica de tratamiento, pero idealmente debe ser mayor de 40 mg/dl y cuanto más elevado indica menor riesgo cardiovascular. Su modificación debe hacerse con terapias no farmacológicas como el ejercicio y evitar el tabaquismo. Hasta el momento no hay indicación de dar medicamentos con el objetivo único de elevar el colesterol HDL (13).

Triglicéridos

La meta ideal es menor de 150 mg/dl. Cuando se habla de hipertrigliceridemia, es importante dividirla en dos grupos.

• Hipertrigliceridemia moderada. Niveles entre 150 y 500 mg/dl que está asociada con niveles elevados de VLDL e IDL que se han considerado aterogénicas similar al LDL debido a su contenido de ApoB. Además, en pacientes con TAG mayores de 150 y HDL baja se ha demostrado el aumento de las LDL densas y pequeñas (también llamado fenotipo B de LDL), que se han asociado con mayor riesgo de ateroesclerosis. Una estrategia en estos casos cuando TAG son >150 o HDL <40 mg/dl (hallazgo usual en síndrome metabólico o diabetes) es la medición de ApoB que es más predictiva del riesgo cardiovascular residual en individuos con alto riesgo cardiovascular y puede ayudar a definir intensificación del tratamiento hipolipemiante independiente de los niveles de LDL o no HDL. El aumento del riesgo cardiovascular asociado con triglicéridos elevados es independiente de si son tomados con ayuno o sin él, de tal forma que este aumento de TAG sin ayuno no puede seguir siendo ignorado como un determinante de alto riesgo cardiovascular. Sin embargo, para evaluar la respuesta al tratamiento es necesario medir TAG en ayunas (13).

• Hipertrigliceridemia grave. Cuando es mayor de 500 mg/dl que se asocia con niveles elevados de quilomicrones, estos últimos con alto riesgo de provocar pancreatitis en especial cuando son >1000 mg/dl (21).

Lo primero que se debe hacer antes de definir tratamiento es descartar causas secundarias de hipertrigliceridemia como alcohol, diabetes, esteroides, tiazidas, antipsicóticos atípicos, secuestrantes de sales biliares, entre otros (tabla 2.1).

Una vez se han descartado causas secundarias, se considera tratamiento farmacológico.

Fibratos

Están claramente indicados en la hipertrigliceridemia grave >500 mg/dl y en especial cuando son >1000 mg/dl para disminuir riesgo de pancreatitis (21). La meta es disminuirlos <500 mg/dl, por lo que se sugiere uso de fenofibrato, pues aquellos que no cumplen la meta requerirán uso de estatinas y se pretende disminuir el riesgo de toxicidad con su combinación. El uso de fibratos en hipertrigliceridemias moderadas 150-500 mg/dl es limitado debido a que los estudios de disminución de riesgo cardiovascular con la disminución de TAG no han sido consistentes, por tal motivo si lo que se pretende es disminuir los eventos cardiovasculares deberán preferirse las estatinas en primera instancia (13). La Rosuvastatina y atorvastatina en pacientes con TAG entre 300 y 800 mg/dl han demostrado disminución de sus concentraciones de hasta un 45 % (26-27).

Estatinas

En casos con TAG >175-500 mg/dl en pacientes con aumento de riesgo cardiovascular, debe considerarse el tratamiento con estatinas (los fibratos no son primera opción en este caso), que disminuyen aquellas fracciones de lipoproteínas ApoB (aterogénicas) con alto contenido de triglicéridos VLDL y, por tanto, el riesgo cardiovascular; es importante resaltar que la intensidad de la terapia con estatinas en estos casos dependerá del riesgo cardiovascular global del paciente (21). En casos con TAG persistentemente >200 mg/dl a pesar del inicio y la intensificación de estatinas y en pacientes con alto riesgo cardiovascular, puede considerarse el uso de fibratos, en especial en aquellos que tienen asociados niveles de HDL bajos <40 mg/dl (28). Si va a utilizarse un fibrato adicional al manejo con estatina, debe ser fenofibrato para evitar toxicidad, pues este es el único que no aumenta los niveles de estatinas en sangre.

Ácidos grasos omega-3

Las presentaciones que han sido probadas en ensayos clínicos son formas altamente purificadas, con alto contenido de ácidos eicosapentaenoico (EPA, por sus siglas en inglés) y docosahexaenoico (DHA) de alrededor del 85 %. Las presentaciones de venta libre que se venden como suplementos tiene concentraciones variables de EPA y DHA menores del 50 % y no deben ser utilizadas con fines terapéuticos. Las presentaciones comerciales en dosis entre 2 y 4 g/día han demostrado disminuir TAG entre el 25 y el 34 %, VLDL entre el 20 y el 42 % y aumentos de HDL entre el 1 y el 3 % y del LDL entre el 5 y el 11 %. Los beneficios del tratamiento con omega-3 no han sido consistentes y, por tanto, no se consideran como primera línea de tratamiento. Un punto a favor de estos medicamentos es que los efectos adversos son muy escasos y no hay interacción con otros hipolipemiantes, por lo que se pueden utilizar en combinación con estatinas y fibratos (29). Recientemente un ensayo clínico llamado REDUCE IT (por sus siglas en inglés) demostró que el uso de 4 g/día de ácido etil eicosapentaenoico, un ácido altamente purificado de EPA (más del 95 % es etil eicosapentaenoico) en pacientes con enfermedad ateroesclerótica o diabéticos de alto riesgo, con hipertrigliceridemia moderada (entre 135 y 499 mg/dl) y niveles de LDL entre 41 y 100 mg/dl con dosis estables de estatinas, demostró disminución de eventos isquémicos y muerte cardiovascular en un 25 %; este resultado viene en contraposición con las conclusiones negativas de otros estudios con omega-3 (30-31). Otro estudio realizado en Japón llamado JELIS (por sus siglas en inglés) en pacientes con alto riesgo cardiovascular comparó el tratamiento con estatina de moderada intensidad más EPA en dosis de 1,8 g/día con estatina de moderada intensidad solamente; la intervención con EPA estuvo asociada con una disminución de eventos cardiovasculares mayores de un 19 %. Los resultados de los anteriores estudios han permitido que la FDA (por sus siglas en ingles) apruebe el uso de EPA como el primer medicamento para reducir los eventos cardiovasculares en pacientes de muy alto riesgo con hipertrigliceridemia moderada. El mecanismo por el que este medicamento reduce eventos cardiovasculares no es solo explicado por la disminución leve de los triglicéridos que fue de un 18 %, sino que se propone un efecto antiinflamatorio demostrado por la disminución de niveles de proteína C reactiva, efectos antiagregantes y anticoagulantes demostrados por un leve aumento del riesgo de sangrado. Otros estudios que están en marcha como el STRENGTH (por sus siglas en inglés) con epanova (combinación de EPA y DHA) y el EVAPORATE (por sus siglas en inglés) con vascepa (EPA) ayudarán a definir mejor el perfil de beneficio de estos medicamentos (32).

Las más recientes guías europeas recomiendan el uso de EPA en pacientes de alto riesgo con TAG entre 135 y 499 mg/dl a pesar de uso de estatinas (14).

Monitorización de respuesta al tratamiento y efectos secundarios

El seguimiento del perfil lipídico durante el tratamiento debe hacerse en intervalos de 4 a 12 semanas luego del inicio o modificación de la terapia y después de lograr la meta según el riesgo del paciente cada 3 a 12 meses para evaluar adherencia y seguridad. Si a pesar de dosis máximas de estatinas el LDL permanece fuera de las metas, se deben evaluar adherencia y efectos adversos a las estatinas que hacen al paciente suspender el medicamento o modificar su dosificación.

Luego de abordar las anteriores limitantes, de no lograrse la meta lipídica que se espera, se debe considerar tratamiento con otros medicamentos.

Ezetimiba

Cuando se habla de disminuir eventos cardiovasculares, el segundo medicamento a considerar es el ezetimiba, un inhibidor de absorción de colesterol que en el estudio IMPROVE-IT (por sus siglas en inglés) demostró que su adición a una estatina de moderada intensidad en pacientes de muy alto riesgo con enfermedad ateroesclerótica sintomática logró disminución de los eventos cardiovasculares mayores de un 7 % con excelente tolerancia (33). La reducción estimada del LDL con ezetimiba adicional a estatina es de hasta un 25 %, por ello, en pacientes que requieran una mayor disminución deberá considerarse otra alternativa como los inhibidores de la PCSK-9; sin embargo, debido a que la ezetimiba es un medicamento de bajo costo, que se encuentra disponible en formas genéricas y que es seguro, se establece como un segundo paso casi obligado luego de la estatina antes de considerar otras terapias. Además se ha establecido gran variabilidad individual en la respuesta y encontrado que ciertos pacientes pueden tener disminuciones de LDL mayores de las esperadas (34).

Inhibidores PCSK-9

Este es un nuevo grupo de medicamentos hipolipemiantes, anticuerpos monoclonales que inhiben la PCSK-9, una enzima responsable de la degradación del receptor del LDL, de tal manera que al inhibirla se evita la degradación del receptor LDL, por tanto, habrá más receptores disponibles en la célula hepática para captación y disminución de los niveles de LDL, que en diferentes estudios ha mostrado ser de alrededor de un 60 %. En los estudios FOURIER y ODYSSEY OUTCOMES (por sus siglas en inglés), tanto evolocumab como alirocumab demostraron disminución de un 15 % de eventos cardiovasculares mayores cuando se administraron a pacientes de muy alto riesgo cardiovascular, con enfermedad ateroesclerótica establecida, quienes continuaban con niveles de LDL >70 mg/dl o niveles de colesterol no HDL >100 mg/dl, a pesar de dosis máximas toleradas de estatinas con ezetimibe o sin él. Desafortunadamente el uso de ezetimibe fue cercano solo al 5 % en estos estudios, por este motivo y por razones de costos, los iPCSK-9 deberían considerarse como una tercera opción en pacientes de alto y muy alto riesgo, quienes luego de el uso de estatinas en dosis máxima más ezetimiba no logran metas de colesterol LDL (21-35).

También hay justificación para utilizarlos sin ezetimiba en aquellos pacientes con niveles de LDL más de un 25 % por encima de la meta, a pesar de dosis máxima tolerada de estatina, pues, como se dijo, este es el máximo porcentaje esperado de disminución de LDL con ezetimiba cuando se combina con estatinas (36).

Un reciente documento consenso de la Asociación de Lípidos de los Estados Unidos luego de hacer un análisis de costoefectividad recomienda primero adicionar ezetimibe a la terapia de estatina y después estimar el uso de iPCSK9, porque los considera costoefectivos en pacientes de riesgo extremo cuando el LDL permanece mayor de 70 mg/dl y en pacientes de alto riesgo cuando el LDL permanece mayor de 100 mg/dl.

Una nueva y prometedora estrategia es la del uso del inhibidor de ARN (por sus siglas en inglés) de doble cadena inclisiran, medicamento que inhibe la producción de la enzima PCSK9. Los datos recientes del estudio aleatorizado controlado con placebo fase 3 ORION 10 (por sus siglas en inglés), con pacientes con enfermedad ateroesclerótica y dosis máxima de estatina, pudieron demostrar que la aplicación cada 6 meses de inyecciones de este medicamento lograron disminuciones en promedio del 56 % del nivel de LDL vs. placebo, de modo que fue bien tolerado sin evidencia de toxicidad. Estudios similares, pero evaluando eventos cardiovasculares, serán necesarios antes del uso de esta nueva estrategia.

Secuestrantes de sales biliares

Antes de la introducción de las estatinas, estos medicamentos eran la piedra angular del tratamiento de las dislipidemias, ya que no se absorben, se unen a las sales biliares en el intestino delgado e impiden su absorción e incrementan de manera secundaria la producción de sales biliares por parte del hígado; para hacerlo debe aumentar la expresión de receptores de LDL y la captación de este en el hígado, con lo que se disminuyen las concentraciones séricas. Los agentes aprobados son el colesevelam, la colestiramina y el colestipol. La colesteramina en dosis máximas que equivalen a 16 g divididos en dos dosis al día logra bajar el colesterol LDL entre el 10 y el 15 % y aumentar el HDL entre el 6 y el 8 %. También pueden verse aumentos de niveles de triglicéridos menores del 11 %, por lo que se debe tener precaución en pacientes con hipertrigliceridemia. Las tasas de descontinuación son altas debido a efectos adversos principalmente gastrointestinales, constipación, flatulencia, náusea y dispepsia. Tienen alto potencial de alterar la absorción de otros medicamentos, de ahí la recomendación de administrar otros medicamentos 1 h antes o 4 h después del medicamento (36).

La colestiramina fue el primer fármaco hipolipemiante en demostrar disminución de mortalidad cardiovascular e infarto de miocardio en un estudio publicado en 1984 y comparada con placebo, cuando aún no se utilizaban las estatinas en el manejo de los pacientes con dislipidemias (37).

Efectos adversos

Hay una gran especulación sobre los riesgos del tratamiento con estatinas, tanto que algunos pacientes las suspenden o se niegan a recibirlas. También es habitual que reacciones adversas leves lleven a la suspensión del tratamiento, lo que le niega al paciente el beneficio comprobado del tratamiento.

El principal efecto adverso son los llamados síntomas musculares asociados a las estatinas o SAMS (por sus siglas en inglés); este nombre se utiliza porque los síntomas no necesariamente son provocados por las estatinas. En estudios observacionales se muestran prevalencias del 10 y el 29 %, dato que contrasta con lo reportado en los ensayos clínicos del 1 al 2 % (38-39); a este evento adverso se le ha adjudicado un efecto nocebo. El efecto nocebo se observa cuando eventos adversos subjetivos son más probablemente atribuidos al tratamiento que se cree causa daño. Este efecto ha sido corroborado por observaciones en ensayos clínicos en los que durante la fase ciega del estudio, cuando los pacientes ni los médicos saben quiénes reciben la estatina o placebo las tasas de SAMS son similares entre el placebo y la estatina; pero una vez se rompe el ciego y los pacientes saben que están asignados a la estatina el reporte de SAMS aumenta. Se ha creado un puntaje llamado índice clínico de SAMS o SAMS-CI para ayudar a estandarizar el diagnóstico; los SAMS son más, probablemente debido a la estatina cuando abarcan grupos musculares grandes, proximales y simétricos, que empiezan luego del inicio de la estatina y se resuelven rápidamente al suspenderlas.

Cuando se considera que los SAMS son por estatinas, lo primero que se debe hacer es medir una creatina-fosfocinasa (CPK). Con ella se definirá si hay miopatía cuando la CPK total es >10 veces el valor normal (incidencia estimada de 1 en 1000) o rabdomiólisis cuando es >10 veces y usualmente >40 veces asociada a lesión renal (incidencia estimada en 1 en 10 000). En los anteriores escenarios, es necesario suspender la estatina, asimismo, deben evaluarse otras causas frecuentes como uso de medicamentos que potencian efecto tóxico de las estatinas (tabla 2.5) y alteraciones tiroideas (40).

Lo más frecuente es no encontrar elevaciones de CPK total. En este caso, se debe tranquilizar al paciente y utilizar alternativas como disminuir la dosis o cambiar por otra estatina, incluso utilizar estatinas de larga acción como rosuvastatina o atorvastatina interdiario. Cuando estas estrategias fallan, se define como intolerancia a estatinas, caso en el que será necesario utilizar medicamentos no estatinas como ezetimiba o iPCSK9 (40).

Tabla 2.5. Fármacos que potencialmente interactúan con las estatinas metabolizadas por el citocromo P450 3A4 lo que aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis


Agentes antiinfecciosos

Calcioantagonistas

Otro


Itraconazol

Verapamilo

Ciclosporina


Ketoconazol

Diltiazem

Danazol


Posaconazol

Amlodipino

Amiodarona


Eritromicina


Ranolazina


Claritromicina


Jugo de uva


Inhibidores de la proteasa del VIH


Gemfibrozilo


Otro potencial efecto adverso real es el aumento en la incidencia de diabetes de aproximadamente un 9 % estimado de algunos metaanálisis. Aun en estos pacientes se demostró disminución de eventos cardiovasculares; dicho de otra manera, incluso con mayor incidencia de diabetes, los beneficios de la terapia superan los riesgos, un motivo para reforzar las recomendaciones de modificación de estilos de vida y hacer seguimiento periódico a los niveles de glucemia sin alterar la dosis de estatina (41).

La disfunción hepática es muy rara, por lo que no se sugiere hacer seguimiento rutinario periódico de transaminasas, sino que se recomienda hacer una medición inicial antes de dar tratamiento con estatinas o repetirlas cuando el paciente presente síntomas que hagan sospechar alguna alteración hepática; una elevación de transaminasas >3 veces el valor superior indica suspender la estatina mientras se hace una evaluación detallada.

Las alteraciones cognitivas son las que usualmente más controversia generan. Algunos modelos en animales sugieren que la reducción de síntesis de colesterol por debajo de un nivel crítico en oligodendrocitos lleva a inhibición de mielinización en el sistema nervioso central (SNC) y como consecuencia déficits cognitivos. Por su parte, algunos estudios observacionales han mostrado esta asociación, sin embargo, muchos tienen sesgos por su diseño observacional y por incluir individuos ancianos y con alteraciones cognitivas preexistentes; en contraposición, diferentes ensayos clínicos y metanálisis no indican una asociación entre uso de estatinas y disfunción cognitiva (41).

Con el advenimiento de tratamientos más efectivos para las dislipidemias, se han logrado disminuciones marcadas del nivel del LDL, lo que también ha generado dudas sobre su seguridad. En el estudio IMPROVE-IT (por sus siglas en inglés) con simvastatina más ezetimibe en el que compararon los pacientes que lograron niveles de LDL <30 mg/dl vs. aquellos con LDL >30 mg/dl, los desenlaces de seguridad a 6 años fueron similares en ambos grupos. Con los iPCSK9, se han logrado disminuciones mayores de los niveles de LDL. Por su parte, los análisis de seguridad del estudio FOURIER (por sus siglas en inglés) no mostraron diferencias en seguridad con niveles de LDL <20 mg/dl. A un subgrupo de pacientes del estudio FOURIER con evolocumab más estatina se les hizo seguimiento con baterías neuropsicológicas y a 19 meses no se apreciaron diferencias en la función cognitiva, y no hubo ninguna asociación entre los niveles de colesterol LDL y cambios cognitivos (42). Los resultados del estudio ODYSSEY OUTCOMES (por sus siglas en inglés) con alirocumab más estatina tampoco mostraron diferencias en seguridad comparados con placebo, aun en los pacientes con los menores niveles de colesterol LDL (43).

Conclusiones

Para realizar un adecuado enfoque del paciente con dislipidemia, es esencial valorar los antecedentes patológicos y el riesgo cardiovascular de cada paciente, y así estadificarlo y definir metas de tratamiento. Como la meta principal común de todas las guías es disminuir LDL, el primer fármaco de elección son las estatinas. Si es necesario otro medicamento, se considerará el uso de ezetimibe como segunda línea y como tercera línea queda el empleo de iPCSK9 como el alirocumab o evolocumab.

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## Falla cardiaca con fracción de eyección preservada

Cristhian Felipe Ramírez Ramos

Clara Inés Saldarriaga Giraldo

Resumen

La importancia clínica de la falla cardiaca con fracción de eyección preservada del ventrículo izquierdo (FCFep) es cada vez mayor. Se espera que sea el fenotipo dominante de la enfermedad. La mejoría en el entendimiento de la enfermedad ha mostrado que es una afección heterogénea en la que se da una interrelación genética, enfermedades del estilo de vida y alta carga de trastornos crónicos. Esta enfermedad se caracteriza por disfunción diastólica, alteración de la compliance e hipocinesia con síntomas como disnea, intolerancia al ejercicio y fatiga. La mortalidad y la tasa de supervivencia acumulada son iguales que para los pacientes con falla cardiaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida. Ningún agente terapéutico ha mostrado efectividad en este subtipo de pacientes, por lo que en la actualidad se investiga de manera activa para poder ofrecer medidas que modifiquen su curso.

Palabras clave: insuficiencia cardiaca, disnea, obesidad, diabetes mellitus, anciano.

Introducción

Aproximadamente 6,5 millones de personas en los Estados Unidos se estima tienen falla cardiaca y se espera que para 2030 se incremente en un 46 % (1); la mitad de estas personas tienen falla cardiaca con fracción de eyección preservada (2). A pesar de que la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) usada para definir la falla cardiaca preservada ha variado, las últimas guías restringen esta definición a pacientes con FEVI >50 %; los pacientes que tienen FEVI entre el 41y el 49 % son catalogados por tener falla cardiaca con fracción de eyección en rango intermedio y aquellos con FEVI <40 % son denominados por tener una falla cardiaca con fracción de eyección reducida (3). Esto es importante, pues la FEVI ha emergido como marcador fenotípico que indica el mecanismo fisiopatológico (4) y lo más importante de respuesta terapéutica (5). Se espera que la falla cardiaca con FEVI preservada sea el fenotipo dominante, con un aumento en la prevalencia del 1 % al año (6). Esta entidad tiene una tasa de mortalidad similar a la falla cardiaca de FEVI reducida como también comporte los signos y síntomas (disnea, intolerancia al ejercicio y congestión) (7). Sin embargo, nuestro entendimiento de los mecanismos de base han sido incompletos, lo que ha limitado y además se ha convertido en una barrera no solo para el tratamiento, sino también para una diagnóstico temprano y confiable. A la fecha, los tratamientos que han mostrado ser efectivos en pacientes con falla cardiaca de FEVI reducida han fallado por mostrar un beneficio en la supervivencia de la enfermedad seguramente siendo un reflejo de la heterogeneidad de esta (8).

Definición

Además del criterio de FEVI ya mencionado, otros criterios estimados en la definición de la enfermedad son signos y síntomas de falla cardiaca y además evidencia objetiva de disfunción diastólica (ecocardiográfica o bioquímica) (3). Por lo general, la enfermedad se considera cuando se han excluido otras causas cardiacas y no cardiacas que pueden generar sintomatología similar con función ventricular >50 % (pericarditis constrictiva, cardiomiopatías infiltrativas, enfermedad valvular e hipertensión pulmonar) (9).

Epidemiología

Incidencia

En 2015, Gerber et al. reportaron la incidencia específica para edad y sexo en Olmsted, Minnesota (10). La incidencia global de la enfermedad declinó de 315,8 por 100 000 habitantes en 2000 a 29,3 por 100 000 en 2010, que corresponde a un 37,5 % de disminución en el periodo del estudio. El decline fue mayor para falla cardiaca con FEVI reducida que la preservada (–45 % vs. –28 %). La proporción de casos incidentes se incrementó del 47,8 % en 2000-2003 a 56,9 % en 2004-2007 y el 52,3 % en 2008-2010. Ho et al. (8) reportaron los resultados de tres estudios de cohortes que incluyeron el estudio de Framingham, el estudio de prevención de la enfermedad en estadio final renal y vascular (PREVEND, por sus siglas en inglés) y el estudio de salud CHS (por sus siglas en inglés). Los tres involucraron poblaciones con diferentes características basales incluida la edad, por lo que la incidencia acumulada de la enfermedad de manera global y la proporción de pacientes con falla cardiaca de FEVI preservada varió en relación con esta característica, de modo que es más alta para la cohorte CHS (53 %; edad media basal 73 años), más baja en la cohorte PREVEND (37 %; edad media basal 49 años) e intermedia para la cohorte de Framingham (46 %; edad media basal de 58 años) (11).

Prevalencia

Un único estudio proporcionó estimados de prevalencia de falla cardiaca de FEVI reducida y preservada por edad y sexo en una cohorte comunitaria (12). En esta comunidad del sudeste europeo, para ambos tipos de falla cardiaca la prevalencia se incrementó con la edad, pero a cualquier edad dada la prevalencia de falla cardiaca de FEVI preservada fue mayor en mujeres que en hombres y su incremento fue más rápido con la edad en comparación con la falla cardiaca de FEVI reducida. Este y otros estudios han reportado un mayor porcentaje de mujeres que hombres en esta forma de la enfermedad (11).

Fisiopatología

En lo macroscópico, la falla cardiaca de FEVI preservada se distingue de la de FEVI reducida en virtud del remodelado concéntrico del ventrículo izquierdo (VI), donde hay un incremento en el grosor y de la masa de la cavidad, lo que genera hipertrofia (13). El siguiente paso es la aparición del marcador fisiopatológico distintivo: la rigidez tisular aumentada de la cavidad. Como resultado de esto, se altera la relajación y se aumentan las presiones de llenado al fin de la diástole. Para mantener el volumen latido y una mecánica eficiente, se incrementa el rendimiento sistólico, y así mantener la fracción de eyección (14). El llenado diastólico ventricular también cambia: en corazones sanos, a medida que la cavidad se relajada temprano en la diástole, se crea una presión negativa que succiona sangre de la aurícula izquierda (AI) y se produce entre el 70 y el 80 % del llenado del ventrículo durante esta fase; el restante 20-30 % se procede en la contracción auricular. Con el empeoramiento progresivo de la disfunción diastólica, el llenado durante la diástole temprana se disminuye y la presión se aumenta en la aurícula, lo que genera dilatación de esta cavidad y el llenado se produce por una presión más positiva que negativa. Los cambios estructurales y funcionales descritos toman varios años en desarrollarse y cuando el paciente se diagnostica según estos hallazgos está en una etapa avanzada de la enfermedad (15).

El paradigma de entendimiento actual soporta el papel de la inflamación sistémica de las comorbilidades como un iniciador clave de la enfermedad. El primer estadio es la inflamación del endotelio que reduce la biodisponibilidad del óxido nítrico, un factor clave regulador de la vasodilatación y relajación del músculo liso. Su acción es mediada por la vía de señalización óxido nítrico-guanilato ciclasa soluble-monofosfato de guanosina cíclico, conocida en la actualidad como una vía clave en la regulación de la función cardiaca que media efectos en los ámbitos inotrópico, cronotrópico y lusitrópico (16). En pacientes con falla cardiaca, los niveles bajos de óxido nítrico reducen la cantidad de monofosfato de guanilato cíclico y la actividad de la proteína cinasa G, lo que promueve la hipertrofia y el retraso en la relajación miocárdica. Su impacto directo en la función cardiaca se agrava por los efectos de la molécula (óxido nítrico) en la circulación sistémica, lo que altera la precarga y poscarga (17). Otra consecuencia de la disfunción en la circulación sistémica se aprecia en el músculo esquelético donde la disfunción del endotelio genera la intolerancia al ejercicio vista de manera común en estos pacientes (18). La microcirculación coronaria también se compromete por la inflamación endotelial, algo constatado en biopsias miocárdicas y lo que explica el dolor torácico que se produce por la disminución de la perfusión y las alteraciones microvasculares (19). Junto con estos cambios, la inflamación cardiaca inicia procesos fibróticos que también se han evidenciado en especímenes miocárdicos de pacientes con falla cardiaca de FEVI preservada (20). Como se nota, esta enfermedad se conoce en la actualidad como un síndrome sistémico más que como una afección cardiaca aislada, algo que seguramente podrá guiarnos a encontrar un tratamiento efectivo.

Comorbilidades

Los pacientes tienen a ser mayores (75 años), mujeres (55-73 %) y a tener múltiples comorbilidades como hipertensión (75 %), obesidad/sobrepeso (>80 %), diabetes (40 %) y enfermedad renal (25-50 %) (21). Estas enfermedades son factores de riesgo mayor de la enfermedad. Es importante resaltar que ellas comparten vínculos comunes (p. ej., inflamación sistémica), lo que se cree introduce un origen extramiocárdico en la progresión de la enfermedad, algo no existente en los pacientes con el fenotipo de FEVI reducida. Según esta hipótesis, y como se mencionó, la inflamación induce un daño miocárdico por medio de anormalidades estructurales y funcionales (hipertrofia, fibrosis, alteración de la relación y disfunción microvascular coronaria) (19).

Estos pacientes no son tamizados para enfermedad cardiaca hasta que tienen síntomas y esto es a menudo tardío en la evolución, a pesar de las asociaciones conocidas con la falla cardiaca de FEVI preservada y estas enfermedades. Los pacientes con diabetes tienen 10 veces incremento de riesgo de muerte y la supervivencia a 5 años es del 15,5 % cuando tienen síntomas de falla cardiaca (22). Los pacientes obesos tampoco reciben atención hasta que aparecen los síntomas de falla cardiaca. Sabemos que la obesidad incrementa la rigidez aórtica y la carga miocárdica que aumenta la hipertrofia. Un estudio de pacientes con falla cardiaca de FEVI preservada demostró que los pacientes con obesidad abdominal tenían un resultado peor en cuanto a mortalidad por todas las causas (mayor) en comparación con los no obesos (23), lo que resalta la importancia de esta asociación.

Diagnóstico

Previamente se han publicado criterios de diagnóstico que se han ido refinando a la par de los avances recientes en investigación con un algoritmo que, además de los parámetros ecocardiográficos, incluye la medición de los péptidos natriuréticos y la evaluación funcional por medio de la prueba de estrés diastólico, según un consenso publicado de manera reciente por la asociación de falla cardiaca de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC, por sus siglas en inglés) (24).

Paso 1 (P): Evaluación pretest

Este se debe realizar en cualquier paciente que se presente con signos o síntomas compatibles con diagnóstico de falla cardiaca. Requiere una historia clínica y demográfica, electrocardiograma (ECG), pruebas sanguíneas básicas, ecocardiografía estándar, además de estudios en busca de arritmias, isquemia, enfermedad pulmonar en base individual de cada paciente. Los péptidos se pueden obtener si están disponibles (24).

Signos y síntomas

La disnea de ejercicio tiene buena sensibilidad para el diagnóstico, pero solo el 50 % de los pacientes la presentan. Los pacientes manifiestan disnea con ejercicio o fatiga fuera de proporción de las anormalidades en reposo (24).

ECG

Los pacientes pueden tener signos de hipertrofia ventricular izquierda (Sokolov-Lyon >3,5 mV) o signos de dilatación de la AI, pero no son patognomónicos y el valor diagnóstico es pobre. Lo más importante es detectar fibrilación auricular (FA) que es altamente predictor de la enfermedad (24).

Pruebas de laboratorio recomendadas

Sodio, potasio, urea, creatinina, función hepática, hemoglobina glicosilada, TSH (por sus siglas en inglés), hemograma ferritina y saturación de transferrina. La anemia asociada agrava los síntomas y la intolerancia al ejercicio (24).

Péptidos natriuréticos

Niveles <125 pg/ml de NT-proBNP o <35 pg/ml para BNP tiene un valor predictivo negativo del 95 al 99 % para excluir falla cardiaca. Aproximadamente el 20 % de los pacientes tiene niveles debajo de estos puntos de corte y diagnóstico de la enfermedad por pruebas invasivas, por lo que limita su utilidad (24).

ECG

Debe realizarse en todo paciente con disnea y sospecha de falla cardiaca a menos que tenga todos los siguientes ausentes o negativos: edad >70 en hombres o >60 en mujeres, obesidad o sobrepeso, síndrome metabólico o diabetes mellitus, inactividad física o desacondicionamiento, hipertensión arterial (HTA), FA, anormalidades del ECG, péptidos elevados (>125 pg/ml de NT-proBNP o >35 pg/ml para BNP). Esta técnica ayuda a excluir otros diagnósticos como hipertensión pulmonar, enfermedad valvular, falla cardiaca de fracción de eyección reducida o derrame pericárdico. Debe medirse la FEVI en imágenes biplanares o en tres dimensiones y utilizar el 50 % como punto de corte, pues hay pocas variaciones reportadas. Los hallazgos que soportan el diagnóstico de esta enfermedad son un VI no dilatado con FEVI normal, remodelado concéntrico o hipertrofia, dilatación de la AI. Sin embargo, la ausencia de anormalidades estructurales no excluye esta enfermedad (24).

Prueba de ejercicio

Proporciona información de capacidad de ejercicio (disminuida con una carga pico de trabajo menor del 75 % para la edad), la respuesta de presión y la frecuencia cardiaca (FC). Entre el 33 y el 77 % de los pacientes con falla cardiaca preservada tienen incompetencia cronotrópica. La recuperación disminuida de la frecuencia cardiaca posejercicio tiene valor pronóstico. La caminata a los 6 min puede ser una opción en pacientes mayores considerando anormal una distancia de <300 m. En casos seleccionados, se podría realizar una prueba cardiopulmonar integrada o ergoespirometría considerando una capacidad de ejercicio disminuida cuando el consumo pico de oxígeno es <20 ml/kg/min o ineficiencia ventilatoria con una pendiente ventilación-producción de dióxido de carbono VE/VCO >30. Esta última prueba tiene valor limitado para distinguir de causas no cardiacas, por lo que no es un elemento típico en el diagnóstico (24).

Paso 2 (E): ECG comprehensiva y péptidos

Se recomiendan criterios mayores (mayor especificidad) y menores (mayor sensibilidad) por diferentes puntos de corte, esto derivado de comparaciones con parámetros invasivos:

• è (velocidad diastólica temprana máxima anular mitral): Refleja el estiramiento del VI, influido por la precarga.

• Radio E (velocidad máxima de influjo mitral durante la diástole temprana)/è: Correlaciona con la rigidez y fibrosis de VI, influido poco por el volumen, pero sí por la severidad de la hipertrofia del VI.

• Presión sistólica de la arteria pulmonar: Predictor de mortalidad.

• Strain longitudinal global: Predice hospitalizaciones, muerte cardiovascular y paro cardiaco. Se correlaciona con mediciones invasivas de rigidez del VI y con niveles de péptidos.

• Volumen indexado de la aurícula izquierda (LAVI, por sus siglas en inglés): Predice muerte, falla cardiaca, FA y enfermedad cerebrovascular isquémica.

Cuando se obtienen estos valores, se realiza el cálculo de escala, en atención a que varias características en criterios mayores o menores de un mismo dominio no son aditivas. Con valores mayores o iguales a 5, se considera que el paciente tiene falla cardiaca; si este es menor de 1, es poco probable; y valores entre 2 y 4 requieren continuar en el paso 3 del algoritmo (24) (tabla 3.1).

Tabla 3.1. Paso 2 (E): valores para considerar en el cálculo de la escala


TR: regurgitación tricuspídea; PASP: presión sistólica de la arteria pulmonar. LAVI: volumen indexado de aurícula izquierda. LVMI: masa indexada del ventrículo izquierdo. RWT: grosor relativo de la pared. *mayores de 75 años los valores son è septal <5 cms/s y èlateral <7cms/s. + pacientes con FA >40 ml/m2 como criterio mayor y entre 34 y 40 ml/m2 como criterio menor.

Fuente: Burkert Pieske et al. How to diagnose heart failure with preserved ejection fraction: the HFA–PEFF diagnostic algorithm: a consensus recommendation from the Heart Failure Association (HFA) of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal (2019) 00, 1–21 doi:10.1093/eurheartj/ehz641

Paso 3 (F1): Pruebas funcionales

Ecocardiograma de estrés ejercicio: la prueba de estrés diastólico

En personas con falla cardiaca con fracción de eyección preservada, la alteración de la relajación diastólica temprana, el reducido incremento de la succión y la pobre compliance del VI generan un incremento inadecuado del volumen latido y del gasto cardiaco durante el ejercicio, lo que se traduce en aumento de las presiones de llenado de la cavidad y de la presión sistólica pulmonar. Lo anterior explica el hecho de que muchos pacientes tienen síntomas principalmente durante el ejercicio y realizar una ecocardiografía en estas enfermedades podría desenmascarar una disfunción diastólica o sistólica del VI. Los parámetros que han sido estudiados son la relación E/è y la velocidad de regurgitación tricuspídea que indican incremento en la presión en cuña capilar pulmonar media y de la presión sistólica de arteria pulmonar, respectivamente.

Las imágenes se pueden obtener en una prueba realizada en bicicleta en posición semisupina o su alternativa sería en banda o en una bicicleta vertical (23).

Se recomienda un protocolo escalonado iniciando con 25W a 60 r. p. m. con incrementos de 25 W cada 3 min hasta que el paciente alcance su trabajo máximo predicho y o frecuencia cardiaca máxima y o síntomas limitantes. Los valores deben medirse basal durante cada estadio de ejercicio y durante el estadio submáximo antes de la fusión de las velocidades E y A, o durante los primeros 2 min en la fase de recuperación cuando las velocidades E y A ya no están fusionadas y las presiones de llenado aún están altas. Valores de radio E/è mayores o iguales a 15 durante el ejercicio máximo con una velocidad de regurgitación >3,4 m/s o sin ella son considerados anormales (24). Solo el cambio en la regurgitación no debe usarse, pues este valor puede reflejar la respuesta hiperdinámica al ejercicio. Si cumple los dos criterios, se suman 3 puntos al cálculo realizado; si solo se cumple el radio E/è, se adicionan 2 puntos. Si al efectuar estas valoraciones adicionales el paciente suma 5 o más puntos, se confirma el diagnóstico de la enfermedad. Si el puntaje permanece menor de 5, se recomienda realizar una prueba invasiva. Las limitaciones de la prueba reportadas se relacionan con que el 10 % de los sujetos durante ejercicio submáximo y el 20 % en el máximo nivel no se pueden realizar mediciones del radio E/è con valores del 50 % para la velocidad de regurgitación. La tasa de falsos positivos puede llegar al 20 % en controles sanos (24).

Pruebas invasivas en reposo y ejercicio

La presión de fin de diástole de ventrículo izquierdo (LVEDP, por sus siglas en inglés) medida por cateterismo durante reposo en posición supina aporta importante información en pacientes con disnea no explicada. Los valores mayores o iguales a 16 mmHg confirman como causa una falla cardiaca preservada. Si las mediciones del VI no están disponibles, se puede considerar el cateterismo derecho; la presión en cuña capilar pulmonar media (mPCWP) mayor o igual a 15 es evidencia definitiva de falla cardiaca preservada. Si estos valores son normales, no se excluye la enfermedad debido a que, como se mencionó, las alteraciones en algunos pacientes solo se presentan durante el ejercicio, por lo que ante valores en reposo normales en pacientes con sospecha de falla cardiaca y escala intermedia o si las pruebas de estrés fueron no diagnosticas se recomienda realizar un cateterismo derecho en ejercicio según la disponibilidad. Los puntos de corte en sujetos sanos son <25 para LVEDP y <20-23 para PCWP. Las presiones medias de PCWP en reposo altas y un incremento patológico predicen pobres resultados: la mortalidad a 10 años es del 6,6 % si en reposo la PCWP media fue <12 mmHg y en el ejercicio máximo <25 mmHg, del 28,2 % para valores bajos en reposo y altos en ejercicio y del 35,2 % para los que tienen presiones altas en reposo y durante el ejercicio (24).

Paso 4 (F2): Etiología final

Siempre considerar etiologías específicas, pues algunas enfermedades que pueden presentarse como una falla cardiaca FEVI preservada incluyen cardiomiopatía hipertrófica, miocarditis y cardiomiopatía inflamatoria crónica, enfermedades autoinmunes, cardiomiopatías infiltrativas y no infiltrativas, fibrosis endomiocárdica adquirida e idiopática, enfermedad de depósito y otros desórdenes genéticos asociados a distrofias musculares. Otras raras causas incluyen origen tóxico, radicación o enfermedades metabólicas por alteraciones hormonales y nutricionales. Los estudios pueden incluir prueba de esfuerzo, resonancia magnética cardiaca o en casos más seleccionados gammagrafía Tc-DPD, biopsia miocárdica o PET-CT (24).

Tratamiento

Contrario a la forma de la enfermedad con FEVI reducida, actualmente no hay agentes modificadores de la enfermedad que mejoren los resultados clínicos en este grupo de pacientes. Varias pruebas clínicas con medicamentos como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (PEP-CHF trial con perindopril), antagonistas del receptor de angiotensina (CHARM-preserved con candesartán, I-PRESERVE con irbesartán) y betabloqueadores (J-DHF trial con carvedilol, ELANDD trial con nebivolol) fallaron por demostrar beneficio alguno. Sin embargo, se ha generado un debate intenso con respecto a las razones de la falta de eficacia, entre estos diseños subóptimos de los ensayos clínicos y atenuación inadecuada de la vía fisiopatológica de la enfermedad. Mientras muchos de los resultados primarios han generado resultados neutros, hay varios resultados secundarios en los que se ha encontrado mejoría (25). En la prueba clínica TOPCAT (por sus siglas en inglés) se aleatorizaron 3445 pacientes a recibir bajas dosis de espironolactona (30 mg/día) o placebo; aquí se encontró un resultado neutro para el resultado primario (muerte cardiovascular, hospitalización por falla cardiaca, paro cardiaco abortado); sin embargo, en el grupo de la espironolactona, se encontró evidencia en disminución de las hospitalizaciones por falla cardiaca (12 % vs. 14,2 % HR 0,83 IC 95 0,69-0,99; P0,04) (26). Los análisis posteriores del estudio generaron controversia, pues los pacientes eran muy heterogéneos con evidencia de falta de disfunción diastólica en un 30 % de la población (27) y la observación de resultados diferentes para poblaciones de centros de los Estados Unidos y Rusia (28). El estudio del suero recolectado de estos últimos demostró mayores tasas de niveles no detectables de canrenona, el metabolito activo de la espironolactona, lo que sugiere falta de adherencia al protocolo o ausencia de toma de medicamento (29). Un análisis subgrupo de los participantes con niveles elevados de péptido natriuréticos (BNP, por sus siglas en inglés) logró disminuir el compuesto del resultado primario (26).

Solomon et al. en 2012 reportaron un ensayo clínico con un compuesto denominado LCZ696 (hoy conocido como sacubitril/valsartán) que bloqueaba el sistema renina-angiotensina-aldosterona y la neprilisina, una enzima endógena que degrada los péptidos natriuréticos funcionales, donde se logro en pacientes con FEVI >45 % una disminución en los péptidos como en los parámetros clínicos a 12 semanas en comparación con la monoterapia con valsartán (30). Con estos resultados, se realizó el estudio PARAGON-HF (por sus siglas en inglés) que aleatorizó 4822 pacientes (2407 en el grupo sacubitril/valsartán y 2389 pacientes a recibir valsartán) con el objetivo de analizar su impacto en hospitalizaciones y muerte cardiovascular. Los resultados no mostraron beneficio de la terapia en comparación con valsartán (31).

Así las cosas, el manejo actual recomendado por las guías de práctica clínica está dirigido a manejo de las enfermedades de base del pacientes y al alivio de la congestión con diuréticos cuando está presente (3) según las recomendaciones de la guía europea. Sin embargo, menciona pero no recomienda que si se busca disminuir hospitalización hay alguna evidencia con nebivolol, digoxina, espironolactona y candesartán; y si se busca impacto en mortalidad, el nebivolol demostró disminución del compuesto de muerte y hospitalización cardiovascular.

Conclusiones

La falla cardiaca con fracción de eyección preservada no representa una enfermedad, sino que es un desorden sistémico y una compilación de muchas enfermedades que generan inflamación crónica y alteración de la función diastólica. Mientras hay muchas pruebas en curso, no hay evidencia de medicamentos modificadores de la enfermedad en la actualidad. Los médicos deben dirigir de manera acuciosa el tratamiento de las enfermedades de base y las causas reversibles. El mejor entendimiento en la fisiopatología permitirá en el futuro diseñar estrategias de manejo que beneficien este gran grupo de pacientes.

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## Falla cardiaca avanzada

Carolina Pemberthy López

Catalina Gallego Muñoz

Resumen

La falla cardiaca avanzada se presenta en pacientes con diagnóstico de insuficiencia cardiaca y síntomas refractarios al tratamiento convencional. Su identificación y valoración del riesgo individual de cada paciente permite definir las estrategias de tratamiento que van desde el uso de terapia inotrópica intermitente, dispositivos de asistencia ventricular, trasplante cardiaco, hasta cuidado paliativo.

Palabras clave: falla cardiaca, trasplante cardiaco, dispositivos de asistencia ventricular, inotrópico.

Introducción

En la actualidad, la incidencia de falla cardiaca continúa en aumento, de la misma manera que las formas avanzadas de la enfermedad, es decir, el estadio D de la clasificación de la Asociación Americana del Corazón (AHA, por sus siglas en inglés). Aunque la definición de la insuficiencia cardiaca avanzada ha ido modificándose con el paso del tiempo, su definición y criterios diagnósticos se han perfeccionado. La importancia del reconocimiento y diagnóstico de la insuficiencia cardiaca avanzada radica no solo en su mal pronóstico a corto plazo, sino también en el compromiso de la calidad de vida de estos pacientes y en lo limitado de las opciones de manejo.

A continuación, se presenta la definición actual de insuficiencia cardiaca avanzada, su clasificación y las opciones de tratamiento disponibles, desde la terapia farmacológica como la inotropía, hasta los dispositivos de asistencia ventricular, trasplante cardiaco y cuidado paliativo.

Definición

La última definición de falla cardiaca avanzada abarca síntomas refractarios al tratamiento convencional, independiente de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), asociado a elevación de los péptidos natriuréticos. Existen además unas características que son sugestivas de esta etapa, entre ellas (1):

• Necesidad de soporte inotrópico para alivio sintomático o perfusión de órganos.

• Dos hospitalizaciones o visitas no planeadas por falla cardiaca en los últimos doce meses.

• Disfunción ventricular derecha, empeoramiento de la insuficiencia cardiaca derecha e hipertensión pulmonar.

• Refractariedad al diurético o empeoramiento de la función renal.

• Limitación circulatoria (hipotensión arterial) para el uso de medicamentos bloqueadores neurohormonales.

• Clase funcional avanzada III/IV.

• Incremento de la mortalidad con escalas de modelos de sobrevida.

• Hiponatremia persistente.

• Arritmia ventricular refractaria (manejo farmacológico o múltiples descargas de cardiodesfibrilador implantable).

• Caquexia cardiaca.

• Incapacidad para realizar actividades de la vida diaria.

Por tanto, se tendrán presentes los siguientes criterios para considerar falla cardiaca avanzada (2):

• Síntomas graves y persistentes (clase funcional NYHA III-IV).

• Disfunción cardiaca grave definida como FEVI ≤30 %, falla cardiaca derecha aislada, anormalidades congénitas y valvulares inoperables y disfunción diastólica grave con elevación de péptidos natriuréticos (BNP o NT-proBNP).

• Hospitalizaciones recurrentes o consultas no planeadas en el último año por episodios de congestión (pulmonar o sistémica), bajo gasto o arritmias ventriculares malignas.

• Necesidad de ciclos intermitentes de soporte inotrópico.

• Capacidad limitada de ejercicio de origen cardiovascular (prueba de caminata de 6 min <300m, VO2 <14 ml/kg/min o menor del 50 % del predicho para la edad).

Clasificación

La clasificación de la falla cardiaca avanzada más utilizada es la derivada del registro INTERMACS (por sus siglas en inglés), que también sirve para guiar el tratamiento de acuerdo con el nivel en el que se clasifique el paciente (3) (tabla 4.1).

Tratamiento farmacológico

Los diferentes medicamentos usados para manejar la falla cardiaca en general pueden controlar los signos y síntomas. Sin embargo, en falla cardiaca avanzada su uso es un reto, pues frecuentemente los pacientes son intolerantes o refractarios, o la asociación con síndrome cardiorrenal puede limitar el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II), receptor de la angiotensina (ARNI) y antialdosterónicos. Por tanto, se mantendrán los medicamentos mientras puedan ser tolerados y no existan contraindicaciones para su uso (1) (tabla 4.2).

Tabla 4.1. Fases INTERMACS para la clasificación de pacientes con falla cardiaca avanzada


DAVI: dispositivo de asistencia ventricular izquierda; SVE: soporte vital extracorpóreo; ECMO: membrana de oxigenación extracorpórea.

Tabla 4.2. Contraindicaciones para medicamentos orales


Medicamento

Contraindicaciones


Betabloqueador

Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado en paciente sin marcapasos, isquemia crítica de miembros inferiores, asma no controlada.


IECA/ARNI/ARA II/antialdosterónico

Potasio >5,5 meq/l, depuración de creatinina <30 ml/min


IECA: inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; ARNI: receptor de la angiotensina; ARA II: antagonista de receptor de angiotensina II.

El manejo de la congestión también se convierte en un reto, pues con frecuencia estos pacientes presentan resistencia a diuréticos, lo que implica el uso de diferentes estrategias para control de signos y síntomas. Esto además es importante, pues el uso de dosis altas de diuréticos se asocia a mayor mortalidad en falla cardiaca y representa un marcador de mal pronóstico (4).

La resistencia a diuréticos se puede definir como (5):

• Congestión persistente a pesar de dosis adecuadas y crecientes de diurético, con más de 80 mg/día de furosemida.

• Fracción excretada de sodio <0,2 %.

• Incapacidad de excretar al menos 90 mmol de sodio luego de 72 h posteriores a una dosis oral de 160 mg de furosemida dos veces por día.

En el manejo de resistencia a diuréticos, se debe considerar inicialmente causas como diagnóstico incorrecto, falta de adherencia, dosis bajas, mala absorción, tasa de filtración glomerular baja, disminución del volumen extravascular efectivo, activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y uso concomitante de AINE. Es clave evaluar los factores que pueden influir en la acción de los diuréticos; se debe restringir la ingesta de líquidos, tener aporte adecuado de potasio, aumentar la frecuencia de administración de los diuréticos, optimizar el manejo de la falla cardiaca y evitar el uso de AINE e inotrópicos negativos (6-7).

Identificar la hipoalbuminemia es importante, pues interfiere con la acción de la furosemida al dificultar su captación y secreción. Sin embargo, a diferencia de la cirrosis y el síndrome nefrótico, la administración de furosemida concomitante con albumina no tiene evidencia en personas con falla cardiaca (6).

Dentro de las estrategias de tratamiento están titular y escalonar la terapia diurética (aumentar dosis, combinación de diuréticos) y reemplazar los diuréticos de asa administrados por vía oral a la vía parenteral (1) (tabla 4.3).

Tabla 4.3. Dosis de diuréticos


Diurético

Dosis inicial (mg)

Dosis diaria habitual (mg)


Furosemida

20-40

40-240


Torasemida

5-10

10-20


Hidroclorotiazida

25

12,5-50


Clortalidona

12,5

25-50


Indapamida

2,5

2,5-5


Espironolactona

12,5-25

25-50


Eplerenona

12,5-25

25-50


Amilorida

2,5-5

5-10


Acetazolamida

250

250-375


La eficacia de las altas dosis de diuréticos orales comparadas con dosis menores no se ha demostrado en ensayos con gran poder estadístico (8); sin embargo, en atención al aumento del umbral de respuesta y la absorción errática en estados congestivos, se acepta el incremento de la dosis oral.

El cambio de diurético permitiría vencer algunas limitaciones farmacocinéticas. La bumetanida y torasemida tienen una biodisponibilidad del 80 al 100 %, mientras con furosemida es un 40 % sumada a una absorción errática. En cuanto a la vida media, es similar para bumetanida (1-2 h) y furosemida (1,5-3 h), pero más larga con torasemida (3-6 h), lo que permite disminuir la retención de sodio posdiurético (9).

La otra estrategia es la combinación de diuréticos, cuya elección se debe hacer basado en factores específicos de los pacientes y el potencial de riesgos secundarios, pues no hay datos que comparen las diferentes opciones.

Las tiazidas permiten superar el aumento de la avidez de sodio distal que se presenta con el uso crónico de diuréticos de asa, aunque su potencia diurética es un 30-40 % la de diuréticos de asa en monoterapia. También se unen a proteínas, por lo que requieren adecuado flujo sanguíneo renal. Como efecto adverso a considerar limitan la excreción de agua libre, pueden causar una importante pérdida de sodio y potasio, por lo que se deben evaluar sus niveles durante el tratamiento, y ser retirados en caso de hiponatremia grave (9).

Los cambios hemodinámicos de la falla cardiaca llevan a reducción del flujo sanguíneo renal con aumento en la fracción de filtración correspondiente y de forma secundaria a un incremento de la avidez proximal de sodio. La acetazolamida es un inhibidor de la anhidrasa carbónica que bloquea la reabsorción proximal de bicarbonato de sodio, lo que permite superar este mecanismo fisiopatológico. Un estudio observacional en pacientes con falla cardiaca aguda y sobrecarga importante de volumen encontró que la adición de acetazolamida mejora la eficacia del diurético de asa y las tiazidas (10). A pesar de este beneficio, estudios pequeños reportan deterioro de la función renal y la experiencia de su uso en falla cardiaca es limitada (1). Finalmente, el cambio de diurético de asa oral por venoso permite superar la absorción errática por edema intestinal que se presenta con la forma oral. El aumento de la dosis es importante para lograr el umbral en la respuesta natriurética; además la administración frecuente puede causar natriuresis adicional. Por tanto, los pacientes que vienen con uso crónico de diurético de asa deben recibir al menos la dosis oral que reciben ambulatoriamente, pero de forma intravenosa (9). El estudio DOSE-AHF (por sus siglas en inglés) demostró que dosis altas (2,5 veces la dosis ambulatoria, equivalente al menos a 80 mg/día) en comparación con dosis bajas (dosis ambulatoria) tiene un efecto benéfico en alivio de disnea, cambios en peso y pérdida de líquidos, a expensas de un deterioro de la función renal que no implica peores desenlaces (11). En cuanto a la frecuencia, en general se administran múltiples dosis (2-3 veces/día).

Manejo de inotrópicos

El uso de inotrópicos está indicado en pacientes con choque cardiogénico, en lista de espera para dispositivo de asistencia ventricular o trasplante cardiaco o como infusión continua para cuidados paliativos de pacientes no elegibles para otras opciones de tratamiento. En falla cardiaca avanzada, el uso de inotrópico intravenoso intermitente ha ganado espacio, de la mano del reconocimiento de una transición gradual desde el tratamiento curativo-terapéutico al cuidado paliativo, en atención a que estos pacientes experimentan un deterioro progresivo y son hospitalizados frecuentemente (12).

Las infusiones continuas de medicamentos como milrinone o dobutamina pueden mejorar síntomas, calidad de vida y disminuir hospitalizaciones, pero no tienen beneficio en la supervivencia (13). Sin embargo, un estudio reciente que evaluó la efectividad de un programa inotrópico domiciliario para falla cardiaca avanzada en manejo paliativo informó una supervivencia a 9 meses (14).

El levosimendán también se ha evaluado en este contexto. El estudio LION-HEART (por sus siglas en inglés) aleatorizó pacientes a levosimendán (0,2 mcg/kg/min por 6 h c/2 semanas por 12 semanas) versus placebo en un hospital día y demostró reducción en niveles de NT-proBNP, hospitalizaciones y deterioro de la calidad de vida (15).

Esta terapia usualmente se administra en programa de hospital día y en algunos países de forma domiciliaria, aunque en nuestro medio usualmente implica una hospitalización. En consideración a lo anterior, es imprescindible discutir los objetivos de la atención y la viabilidad del tratamiento con pacientes y familias antes del inicio de la terapia inotrópica intermitente (1).

Manejo de la congestión

Se recurre a uso de furosemida intravenosa para corregir la sobrecarga y reducir hospitalizaciones; esta se puede administrar en el servicio de urgencias o dentro de un plan de atención domiciliaria. También hay datos que respaldan el uso de furosemida subcutánea, en especial en pacientes resistentes a diuréticos orales que desean permanecer en casa. Al respecto, existe una nueva formulación amortiguada de furosemida con pH neutro particularmente adecuada para administración subcutánea; en el estudio se administraron 80 mg/5 h mediante un sistema de bomba de infusión, y se logró una diuresis y cambio efectivo de peso similar al manejo intravenoso, sin diferencias en eventos adversos (16).

En caso de persistencia de síntomas a pesar de dosis elevadas de furosemida, espironolactona en dosis diurética (más de 50 mg) y tiazidas, podría beneficiarse de ultrafiltración o diálisis peritoneal (1).

Asistencia ventricular

Los pacientes con falla cardiaca avanzada tienen mal pronóstico a corto plazo, por lo que el trasplante se convierte en una opción a considerar. Sin embargo, la falta de donantes, largos periodos en lista de espera y el mayor número de pacientes inestables llevaron a la creación de dispositivos de asistencia ventricular (DAV). Estos permiten brindar asistencias parciales o totales de uno o los dos ventrículos, incluso del corazón y los pulmones. Siempre se debe tener claro para qué se implanta un DAV, por lo que existen diferentes escenarios para indicar su uso (tabla 4.4):

• Puente a decisión: Situación clínica incierta que no permite conocer datos clave (paro cardiaco previo, sedación, intubación).

• Puente a recuperación: Ante una injuria aguda potencialmente reversible.

• Puente a trasplante cardiaco: Pacientes en lista de espera que se deterioran.

• Puente a considerar trasplante cardiaco: Pacientes que aún no han sido evaluados para esta indicación o cuando existe una contraindicación potencialmente reversible.

• Puente a destino: Alternativa al trasplante cardiaco en pacientes no candidatos.

¿A quién se le implanta un DAV?

Pacientes con falla cardiaca avanzada refractarios a manejo óptimo que requieren trasplante cardiaco o en aquellos con riesgo de muerte en lista de espera para trasplante o con contraindicaciones. Abarcan pacientes con dependencia de inotrópicos (INTERMACS 2 y 3) o pacientes que no toleran titulación de terapia médica, comprometen la función renal y requieren hospitalizaciones frecuentes por descompensación (INTERMACS 4 y 5) (1,17).

Tabla 4.4. Tipos de DAV


¿Cómo es el manejo luego de implantar un DAV?

En general, se continúan los medicamentos para falla cardiaca, aunque usualmente se pueden disminuir o suspender los diuréticos. El tratamiento neurohormonal se debe titular hasta las dosis máximas recomendadas y mantener presión arterial media <90 mmHg. Todos requieren anticoagulación con warfarina en busca de INR 2-3, más antiagregación plaquetaria con aspirina. Es necesario control y seguimiento por un grupo interdisciplinario de falla cardiaca avanzada (18).

¿Cuáles son las complicaciones?

Las complicaciones tienen diferentes frecuencias según el dispositivo, pero en general se consideran trombosis de la bomba, accidente cerebrovascular, infección del punto de entrada de la línea de acceso y hemorragia gastrointestinal.

Trasplante

A pesar de los recursos disponibles para el manejo de falla cardiaca avanzada, la mortalidad aún es elevada. Para un grupo de pacientes con síntomas resistentes a pesar de manejo óptimo, el trasplante cardiaco se convierte en una alternativa de tratamiento que mejora la sobrevida y calidad de vida, pero esto depende directamente de la adecuada selección del paciente (1). Dentro de las indicaciones están:

1. Edad menor de 70 años.

2. Falla cardiaca avanzada irreversible, en clase funcional NYHA IV, sin posibilidad de manejo con alternativas terapéuticas diferentes del trasplante cardiaco y que presenten síntomas refractarios a terapia médica máxima.

3. Choque cardiogénico dependiente de soporte inotrópico, soporte circulatorio con balón de contrapulsación intraaórtica o dispositivo de asistencia ventricular.

4. Angina persistente/refractaria: Síntomas graves de isquemia a pesar de manejo médico óptimo máximo tolerado, que limitan en forma permanente las actividades diarias y que no tienen posibilidad de revascularización (quirúrgica o percutánea).

5. Arritmias ventriculares recurrentes, malignas o tormenta arrítmica, refractaria a todas las terapias aceptadas.

6. VO2 por prueba de esfuerzo cardiopulmonar <12 ml/kg/min en manejo con betabloqueador y <14 ml/kg/min en pacientes intolerantes a betabloqueador.

7. Pacientes en clase funcional NYHA III con factores asociados a mayor mortalidad a corto plazo:

a. Ingresos repetidos en el hospital por progresión de los síntomas en los últimos meses.

b. Deterioro inicial de la función renal o hepática.

c. Factores de riesgo hemodinámicos asociados a mortalidad precoz elevada:

– FEVI <25 %

– Presión capilar pulmonar >24 mmHg.

– VO2 <50 % del predicho para edad y sexo durante ejercicio anaeróbico (RER ≥ 1,05).

– Riesgo de mortalidad elevado según score de sobrevida HFSS (por sus siglas en inglés).

Se deben evaluar también las contraindicaciones que abarcan:

1. Absolutas:

a. Edad mayor de 70 años.

b. Hipertensión pulmonar no reactiva: Gradiente transpulmonar > 15 mmHg o resistencia vascular pulmonar >5 unidades Wood.

c. Neoplasia activa o con posibilidad de recidiva.

d. Infección activa no controlada.

2. Relativas:

a. Enfermedad sistémica

b. Enfermedad renal crónica o irreversible: creatinina basal >2 mg/dl o depuración renal <30 ml/min.

c. Diabetes mellitus con afectación multiorgánica grave.

d. Soporte psicosocial inadecuado (se evaluará en conjunto con trabajo social).

e. Consumo de sustancias tóxicas (se evaluará en conjunto con trabajo social y psiquiatría).

f. Periodo mínimo de 6 meses sin consumo de alcohol documentado por especialista o institución especializada y pertenecer a un programa de rehabilitación.

g. Periodo mínimo de seis meses sin consumo de sustancias psicoactivas documentado por especialista o institución especializada y estar en un programa de rehabilitación.

h. El consumo de cigarrillo requiere evaluación por especialista o institución especializada y en programa de apoyo a fumadores.

i. Obesidad mórbida: Índice de masa corporal mayor de 35 (peso seco). Se recomienda la pérdida de peso hasta alcanzar un índice de masa corporal <30.

j. Embolia pulmonar aguda: Dentro de los primeros 30 días posteriores al evento.

k. Ataque cerebrovascular isquémico/hemorrágico: Dentro de los primeros 30 días posteriores al evento.

l. Hipersensibilización o presencia de autoanticuerpos en rangos elevados (LSA >10-30 %).

Terapia paliativa

Está dirigida a pacientes que por comorbilidades o criterios de exclusión no son candidatos a terapias avanzadas (trasplante cardiaco, DAV) o aquellos pacientes que no aceptan estas terapias. La introducción del manejo paliativo debe iniciar desde que se conoce el diagnóstico, al discutir aspectos del tratamiento y pronóstico con el paciente y dar a entender que de no tener resultado las terapias o no poder acceder a estas se tendría que recurrir al manejo paliativo.

En falla cardiaca, este tratamiento comprende dos pilares: disminuir el sufrimiento (manejo y control de síntomas) y tener una comunicación asertiva con el paciente y su familia (tomar decisiones y planear la ejecución de las decisiones aceptadas).

Para las manifestaciones más frecuentes se dispone de manejo farmacológico y no farmacológico:

• Dolor: Usar la escala analgésica. Hay opciones invasivas para controlar el dolor de etiologías como la angina de difícil control.

• Depresión: Identificarla a tiempo e iniciar tratamiento, usualmente con inhibidores de la recaptación de serotonina.

• Disnea: Cuando es refractaria se utilizan infusiones intermitentes de inotrópicos y terapias con menos solidez en los estudios como aplicación de aire directo y uso de opioides.

En aquellos pacientes portadores de cardiodesfibrilador implantable, se debe discutir con el paciente y su familia sobre el momento de desactivar el dispositivo.

Otras terapias

Solución salina hipertónica

Se ha demostrado que favorece la reducción de peso, la reducción en tiempo de hospitalización, el riesgo de descompensaciones y el aumento de la diuresis, además la reducción de la lesión renal aguda respecto de pacientes manejados solo con diuréticos (19).

Diálisis peritoneal

De los pacientes con falla cardiaca avanzada el 20 % desarrollan síndrome cardiorrenal y no logran depleción adecuada del volumen con el manejo diurético convencional. En este grupo, se puede indicar la diálisis peritoneal independiente del grado de uremia. Esto permite reducir los días de hospitalización y mejorar la clase funcional, así como la función ventricular (20).

Conclusiones

La falla cardiaca avanzada es una epidemia que afecta aproximadamente al 5 % de la población con falla cardiaca. El entendimiento de la historia natural y los signos pronósticos asociados con esta enfermedad se requieren para lograr una evaluación en el tiempo adecuado para instaurar terapias avanzadas o tratamiento de final de la vida que sean consistentes con los valores del paciente, sus preferencias y objetivos.

Referencias

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## Titulación de medicamentos en falla cardiaca: cuáles, cómo y cuándo

Carolina Pemberthy López

Resumen

La falla cardiaca con fracción de eyección reducida es una enfermedad que impacta de forma significativa la calidad de vida, morbilidad y mortalidad. Por ello, es fundamental usar adecuadamente las diferentes terapias farmacológicas disponibles, de acuerdo con la condición clínica del paciente y en atención a la existencia de contraindicaciones que limiten su uso. Además, es clave un adecuado seguimiento clínico y paraclínico para lograr el beneficio buscado y reducir los efectos adversos.

Palabras clave: insuficiencia cardiaca, fracción de eyección, tratamiento farmacológico, antagonistas neurohormonales.

Introducción

La falla cardiaca es una enfermedad que va en incremento, consume una cantidad significativa de recursos, aumenta la morbilidad y mortalidad e impacta la calidad de vida (1). Por ello es importante conocer las diferentes terapias disponibles, sus contraindicaciones y la forma adecuada de titular cada uno de estos medicamentos.

Las terapias disponibles para falla cardiaca con fracción de eyección reducida (HFrEF) incluyen inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA, por sus siglas en inglés), bloqueadores de receptor de angiotensina (ARA II), betabloqueadores, diuréticos de asa, antagonistas de receptores de minerolocorticoides (ARM) e hidralazina/dinitrato de isosorbide. Todas, excepto los diuréticos de asa, han demostrado mejoría de síntomas, reducción de las hospitalizaciones o beneficio en la sobrevida (2) (tabla 5.1). Los últimos medicamentos incluidos en el arsenal terapéutico son los inhibidores de neprilisina y del receptor de angiotensina (ARNI) y la ivabradina (3).

Tabla 5.1. Tratamiento médico en HFrEF: magnitud del beneficio demostrado en RCT


RR: riesgo relativo; FC: falla cardiaca.

¿Cuál medicamento iniciar y cuándo?

En pacientes con HFrEF de novo sintomáticos, se recomienda iniciar betabloqueadores en combinación con IECA (nivel de evidencia I) (4-5). Por su parte, los ARA II se deben usar en pacientes sintomáticos que no toleran los IECA (deben ser tratados con betabloqueador y antialdosterónico) (nivel de evidencia I). En momento de iniciar se debe considerar que los IECA/ARA II son mejor tolerados en pacientes aun con signos congestivos (cuando la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona es menor). Por su parte, los betabloqueadores se toleran mejor cuando el paciente está menos congestivo y con mejor frecuencia cardiaca en reposo (1); se deben usar los que tienen evidencia clínica.

Los antagonistas del receptor de mineralocorticoides se recomiendan en todo paciente con HFrEF sintomático (a pesar de tratamiento con un IECA/ARA II y un betabloqueador) y fracción de eyección ≤35 %, para reducir mortalidad y hospitalizaciones (5) (nivel de evidencia I). No es necesario alcanzar las dosis objetivo o máximas toleradas de otros medicamentos antes de iniciarlo. Las dosis de los estudios clínicos son suficientes para lograr eficacia clínica sin influir la presión arterial.

Inhibidor de neprilisina y del receptor de angiotensina

La neprilisina es una enzima que inactiva varios péptidos vasoactivos como los péptidos natriuréticos, además de la angiotensina II. Por tanto, este medicamento aumenta los niveles de angiotensina, lo que explica su administración concomitante con un ARA II; no se combinan con IECA por mayor riesgo de angioedema (6-7).

El estudio PARADIGM HF (por sus siglas en inglés) evaluó el sacubitril/valsartán en pacientes con falla cardiaca crónica, clase funcional NYHA II-IV con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤40 %, dosis estable de IECA/ARA II y terapia médica óptima. Se excluyeron aquellos con historia de angioedema, filtración glomerular <30 ml/min/1,73 m2, hipotensión sintomática o falla cardiaca descompensada. Se demostró una reducción del 20 % en hospitalizaciones por falla cardiaca o mortalidad cardiovascular. La hipotensión fue más frecuente con sacubitril/valsartán, pero sin repercusión en la función renal; y el angioedema fue numéricamente mayor, pero no estadísticamente significativo (8).

Las guías actuales recomiendan que en pacientes con clase funcional NYHA II o III que toleran IECA o ARA II se deben pasar a manejo con ARNI para reducir además el riesgo de hospitalización por falla cardiaca y muerte (3,5). Las guías europeas recomiendan que el paciente debe estar en manejo previo con IECA, betabloqueador y ARM para considerar el cambio a sacubitril/valsartán (nivel de evidencia I). Sin embargo, las guías estadounidenses plantean que no es mandatario el uso de ARM antes del inicio de ARNI.

Cuando se hace la transición desde IECA, es necesario suspenderlo 36 h antes del ARNI para evitar angioedema, lo que no es necesario cuando se cambia desde un ARA II (9).

Existen unos escenarios especiales para el inicio de ARNI como los pacientes hospitalizados con falla cardiaca descompensada, aquellos con diagnóstico de novo de falla cardiaca e inicio del medicamento sin uso previo de IECA/ARA II. Al respecto, el estudio PIONEER-HF (por sus siglas en inglés) (10) demostró que en pacientes hospitalizados por falla cardiaca descompensada con HFrEF el inicio de sacubitril/valsartán lleva a una mayor reducción del NT-proBNP versus enalapril. En tal estudio, alrededor del 30 % tenían diagnóstico de novo y más del 50 % no venían recibiendo IECA/ARA II; sin embargo, no se diseñó para evaluar desenlaces clínicos cardiovasculares. Hasta ahora no hay una recomendación formal de acuerdo con guías en este grupo de pacientes (tabla 5.2).

Tabla 5.2. Indicaciones para usar ivabradina y ARNI


Indicaciones para usar ARNI

Indicaciones para usar ivabradina


• FEVI ≤40 %

• Clase NYHA II o III

• FEVI ≤35 %

• Dosis máximas toleradas de betabloqueador

• Ritmo sinusal con frecuencia cardiaca en reposo ≥70 lpm

• NYHA II o III


Ivabradina

Es un inhibidor de la corriente If que participa en la actividad del nodo sinoatrial y reduce la frecuencia cardiaca en pacientes en ritmo sinusal, sin afectar la presión arterial (PA). El estudio SHIFT (por sus siglas en inglés) que incluyó pacientes en NYHA II-III demostró que adicionar ivabradina a la terapia médica óptima reduce las hospitalizaciones por falla cardiaca (11). Antes de iniciar algún medicamento con efecto cronotrópico negativo, la dosis del betabloqueador debe ser optimizada. La ivabradina está indicada en pacientes sintomáticos con FEVI ≤35 %, en ritmo sinusal y con frecuencia cardiaca ≥70 lpm, a pesar de tratamiento con dosis de betabloqueador basadas en la evidencia (o la dosis máxima tolerada), IECA y antialdosterónico o en aquellos que no toleran o tienen contraindicados los betabloqueadores (nivel de evidencia IIa) (5). Se debe considerar que la ivabradina solo está indicada en pacientes en ritmo sinusal, no en aquellos con fibrilación auricular (FA), con estimulación atrial del 100 % o pacientes inestables. Como efectos adversos, se ha evidenciado más bradicardia, desarrollo de fibrilación auricular y visión borrosa transitoria (11).

Una alternativa menos usada es la hidralazina/dinitrato de isosorbide cuyo beneficio se estudió en pacientes afrodescendientes con HFrEF en manejo médico convencional y NYHA III-IV, y demostró una reducción en mortalidad del 43 %, primera hospitalización por falla cardiaca en un 33 % y mejoría en calidad de vida (12). Las guías actuales platean que se puede considerar en pacientes negros con FEVI ≤35 % o FEVI <45 % combinada con dilatación del ventrículo izquierdo (VI) y en NYHA III-IV, a pesar de tratamiento con un IECA, betabloqueador y antagonista de aldosterona (Nivel de evidencia IIa) (5).