# Доклады МОИП. Серия «Геронтология». Том 66

В. И. Донцов

НЕЗАКОННОЕ ПОТРЕБЛЕНИЕ НАРКОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ, ПСИХОТРОПНЫХ ВЕЩЕСТВ, ИХ АНАЛОГОВ ПРИЧИНЯЕТ ВРЕД ЗДОРОВЬЮ, ИХ НЕЗАКОННЫЙ ОБОРОТ ЗАПРЕЩЕН И ВЛЕЧЕТ УСТАНОВЛЕННУЮ ЗАКОНОДАТЕЛЬСТВОМ ОТВЕТСТВЕННОСТЬ.В сборнике представлены научные статьи авторов на основе докладов, прочитанных на заседаниях Секции геронтологии Московского общества испытателей природы за 2018—2019 гг. Работы посвящены теоретическим, экспериментальным и клиническим аспектам старения.

В. И. Донцов Редактор

ISBN 978-5-0050-4330-6 (т. 66)

ISBN 978-5-0050-4331-3

Создано в интеллектуальной издательской системе Ridero


Доклады МОИП. Том 66. Секция Геронтологии.

Редакционная коллегия:

Сборник статей. – М.: Издательство Ridero, 2019. 144 с.

Издание выпускается ежегодно.

Издание рецензируемое, представлено в РИНЦ.

УДК 613.98; 612.67/.68

ББК 28.071 53.4

В сборнике представлены научные статьи авторов на основе

докладов, прочитанных на заседаниях Секции геронтологии

Московского общества испытателей природы за 2018—2019 гг.

Работы посвящены теоретическим, экспериментальным и клиническим аспектам старения.

В.М.Новоселов, председатель секции, ответственный редактор;

В. И. Донцов, д.м.н., научный редактор;

В.Н.Крутько, к.б.н., д.т.н., профессор, редактор;

В подготовке издания принимали участие:

– НП «Национальный геронтологический центр»;

– Лаб. экспериментальной и прикладной геронтологии

– Лаб. системного анализа и информационных технологий в медицине и экологии Федерального исследовательского центра «Информатика и управление» РАН (ФИЦ ИУ РАН).

Электронный адрес редакции:

novoselovvm@mail.ru

## ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ

### РАЗВИТИЕ ТИПИЧНЫХ ДЛЯ ОБЫЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СИНДРОМОВ В ХОДЕ ЕСТЕСТВЕННОГО СТАРЕНИЯ И ПРАВОМЕРНОСТЬ ИХ КОРРЕКЦИИ ОБЫЧНЫМИ МЕДИЦИНСКИМИ СРЕДСТВАМИ. В. Н. Крутько, В. И. Донцов

Общий подход к старению возможен только на основании общей Системной теории старения. Системная теория старения основана на Общей Модели старения биосистем. Эта модель включает Синдромы старения как важнейший уровень развития старения организма. Эти синдрому типичны также для любых заболеваний. Это позволяет их диагносцировать, лечить и проводить их профилактику как для любого заболевания. Дополнительным является развитие Возрастных заболеваний, что также требует их диагностику и профилактику. Все это позволяет обычному врачу относиться к проявлениям старения как к проявлениям заболеваний. Это делает воздействие на старение доступным и понятным для клинического врача.

В последнее время в геронтологии развивается направление, рассматривающее старение как болезнь (Blumenthal, 2006; Donmez and Guarente, 2010; Marengoni et al., 2011; Bulterijs, 2012; Gems, 2014; Rattan, 2014; Zhavoronkov and Bhullar, 2015; Bulterijs et al., 2016; Lustgarten, 2016; Zhavoronkov and Moskalev, 2016; Moskalev et al, 2017). При старении закономерно наблюдается снижение жизнеспособности и развитие типичных патологических состояний, прежде всего «возрастных заболеваний», а также типично снижение работоспособности, объема адаптации, физической силы и интеллектуальных возможностей. Кроме этого, к настоящему времени накоплена значительное количество экспериментальных данных о «средствах против старения» – геропротекторах (Spindler, 2012; Rattan, 2014; Krut’ko at al., 2016; Moskalev at al, 2016, 2017). Быстро развивается новая область практической медицины – «anti-aging medicine».

Целью публикации является показ тесной взаимосвязи и даже идентичности главных синдромов естественного старения типичных для обычных заболеваний, а также возможности целенаправленно влиять на естественное старение средствами современной медицины.

Привлекательной является идея назвать старение заболеванием, что открывает возможности поиска лечения от него.

Однако, под заболеванием традиционно понимается зависимая от конкретной причины патология, которая всегда касается только части популяции и поддается лечению, направленному на саму причину заболевания. К тому же, целый ряд типичных патологий не относят к собственно заболеваниям: травмы, отравления и последствия болезней и травм (шрамы, хромота и пр.).

Не относят к заболеваниям также включение (половое созревание) и выключение (климакс) полового цикла, и даже тяжело протекающий климакс не называют заболеванием

Не может быть названо заболеванием характерное для всей популяции состояние, которое является частью жизненного цикла – онтогенеза и не имеет частной причины – этиологии заболевания.

Наличие целой группы средств против старения – геропротекторов, также не является основанием считать старение заболеванием, так как назначение лекарственных средств может и не быть связано собственно с заболеванием: использование витаминов и микроэлементов для профилактики весенне-летнего снижения иммунитета, трав-адаптогенов, прием кофеина в кофе и чае, никотина в табаке и пр. Такое направление в медицине, как диетология, также напрямую не связано с лечением заболеваний и оперирует продуктами пищи.

В то же время, кроме тривиальной связи старения с «возрастными заболеваниями», возможен другой подход к связи старения и заболеваний, открывающий для практических врачей возможность влияния непосредственно на процесс старения, тогда как в настоящее время практические врачи не рассматривают старение как состояние, требующее каких-либо специальных воздействий, и ограничиваются фактически лишь лечением и профилактикой «возрастных заболеваний» – представление о старении как естественном и неизбежном процессе тормозит развитие и применение средств против него.

Предлагаемый нами подход базируется на том, что в ходе естественного старения развиваются типичные для обычных типичных заболеваний синдромы и патологические процессы.

Наличие средств в медицине, влияющих на эти синдромы, а также средств против старения – геропротекторов, делает правомерным и необходимым своевременную профилактику и коррекцию собственно старения, то есть, к естественному старению можно относиться как к обычному полисиндромному заболеванию.

Множественность известных механизмов старения привела к созданию сотен теорий старения и множеству частных подходов к воздействиям на старение, которые в целом сводятся к вариантам теорий стохастических повреждений или запрограммированного в ходе естественного развития снижения регенерации тканей (Hayflick, 2007; Kirkwood and Melov, 2011; Walker, 2011; Rando and Chang, 2012; Khokhlov, 2013; Dontsov and Krut`ko, 2015; Jones, 2015; Khalyavkin and Krut’ko, 2015; Liochev, 2015; Pinto and Moraes, 2015).

Однако, такие подходы, являясь чисто феноменологическими, не привели к прорывным достижениям в решении вышеупомянутых вопросов.

Развиваемая нами «Общая системная теория старения» (Dontsov, 1998; Krut’ko at al, 2009) позволяет перейти от частных и феноменологических представлений к общей модели старения, связывающей его фундаментальную причину – рост энтропии в не полностью открытых системах с иерархически организованной системой его взаимосвязанных главных механизмов.

При этом оказывается, что важную роль в развитии естественного старения играют хорошо известные в медицине синдромы, которые можно диагностировать и на которые можно воздействовать обычными медицинскими средствами.

В ходе естественного старения развиваются типичные для обычных заболеваний синдромы: дистрофии, гипоксии и склероза тканей, интоксикации, стресса и др.

Кроме того, при старении закономерно развиваются типичные патологические процессы или предшествующие им состояния: предиабета, атеросклероза, стенокардии, ишемии тканей, остеопороза и пр., что требует их профилактики и коррекции.

Такой синдромный подход к воздействию на процессы естественного старения, при наличии хорошо известных влияющих на эти синдромы медицинских средств, дает практическому врачу в руки инструмент воздействия на собственно старение и делает такое воздействие правомерным и необходимым с научной, практической и юридической точек зрения.

Такой подход делает легитимным исследования и практическое внедрение в медицинскую практику т.н. геропротекторов – особого класса фармакологических средств и различных методов, главным эффектом применения которых является увеличение продолжи-тельности жизни (Spindler, 2012; Rattan, 2014; Krut’ko at al., 2016; Moskalev at al, 2016, 2017).

В связи с этим, геропротекторы могут в перспективе рассматриваться как средства, назначаемые по медицинским показаниям, и так и могут быть введены в Фармакопею.

Влияния на главные механизмы старения ограничены.

элементов является фундаментальным лимитирующим механизмом для старения биосистем и может быть скорректирована только протезированием (пример – в стоматологии). Стохастическая гибель

Регуляторный механизм старения является наиболее доступным. Влияния на него осуществляются путем воздействия на конкретные регуляторные центры и факторы регуляции. Оптимальным является воздействие на механизмы самообновления клеток: на ростовые факторы крови и на центральные механизмы регуляции, например, на иммунные механизмы контроля клеточного роста и на гипоталамические механизмы контроля роста и развития. Влияния на токсический механизм старения сводятся к стимуляции систем выведения и метаболизма токсинов.

Гораздо более разнообразными и эффективными могут быть влияния на синдромы, развивающиеся закономерно при естественном старении. Синдромный принцип описания является одним из оснований медицины и подробно изучается в патофизиологии, где выделяются типичные патологические процессы.

Организм реагирует на любые внешние и внутренние воздействия, а также на изменения своих внутренних структур и функций, не бесконечным числом способов, а вполне определенным и ограниченным числом типовых реакций – синдромов.

Эти синдромы хорошо изучены в медицине, также как и лечебные влияния на них. Многие из этих синдромов являются характерными для естественного старения и в то же время хорошо знакомы врачам. Эти синдромы взаимосвязаны. Поэтому корректирующее воздействие на один синдром влияет позитивно на другие синдромы и всю картину старения. В большинстве случаев влияния на старение в экспериментах на животных, и, в отдельных случаях, в исследованиях на людях, сводятся к воздействию на самый низший уровень – на частные проявления старения.

Так, например, при снижении уровня ферментов в кишечнике назначают препараты ферментов для приема внутрь, при снижении уровня гормонов, назначают гормональные препараты и т. д.

Между тем, наиболее эффективными воздействиями на старение могли бы быть воздействия на более высоком уровне – уровне синдромов, так как синдромная терапия хорошо разработана в медицине и оперирует огромным количеством лечебных и профилактических средств.

Уже в настоящее время врачами используется целый ряд средств, главным показанием для которых являются нарушения, тесно ассоциированные с возрастом пациента: антиишемические, антиатеросклеротические, ноотропные, иммуностимуляторы и др. Они, однако, продолжают рассматриваться как лечебные средства, назначаемые при наличии диагноза того или иного заболевания. Возможные эффекты влияния данных средств на процессы старения выходят за пределы интересов практических врачей.

Между тем, для ряда популярных фармакологических средств в экспериментах на животных обнаружен специфический эффект – повышение продолжительности жизни (ПЖ), т.е. эффект торможения старения или «геропротекторный эффект» (Spindler, 2012; Gems, 2014; Krut’ko et al, 2016; Moskalev et al, 2016, 2017).. Этот эффект показан, в частности, для аспирина (Strong et al. 2008; Flurkey et al., 2010), метформина (Barzilai, 2016), рапамицина (Harrison et al. 2009) и ряда других средств (Spindler, 2012; Moskalev, 2015, 2016).

Повышение ПЖ и длительности репродуктивного периода у мышей показано при добавлении к корму предшественника катехоламинов ДОФА в больших дозах (500 мг/кг).

Имеются данные о том, что применение известного ингибитора моноаминооксидазы депренила увеличивает продолжительность жизни мышей, крыс и собак. Введение долгоживущим мышам Balb/c гормона роста (30 мкг/мышь 2 раза в неделю), с 17-месячного возраста в течение 13 недель увеличивало ПЖ и уменьшало смертность животных в течение всего периода инъекций с 67% в контроле до 7% в подопытной группе (Khansari and Gustad, 1991).

За популярным антидиабетическим лекарством – метформином прочно утвердилось представление как о средстве, миметирующем калорий-ограниченную диету, которая остается наиболее признанным в геронтологии средством продления жизни (Nikolai et al, 2015; Kalra et al, 2016; Roth and Ingram, 2016).

Повышение ПЖ показано нами при введении старым мышам альфа-фетопротеина (Krut’ko at el., 2016).

Развиваемая нами общая системная теория старения позволяет выделить 4 уровня общности/детальности описания его причин и механизмов:

1) фундаментальная причина старения живых и неживых систем – закон возрастания энтропии в не полностью открытых системах;

2) главные общие механизмы старения (стохастическая гибель не обновляемых структур организма, неполное выведение внешних и внутренних интоксикантов, ухудшение качества регуляции функций организма и регуляторное снижение самообновления);

3) уровень возрастных синдромов;

4) уровень конечных частных проявлений процессов старения. Чем выше уровень воздействия, тем масштабнее и больше эффект сдерживания старения.

Наиболее эффективными являются влияния на синдромы старения, т.к. естественное старение проявляется рядом типичных синдромов, которые в то же время типичны для современной клинической медицины. Для них имеются стандартизированные средства диагностики и коррекции.

К естественному старению можно относиться как к обычному полисиндромному заболеванию, что открывает возможность своевременной профилактики и коррекции старения официально разрешенными средствами, доступными обычному врачу.

Подход к естественному старению как к полисиндромному заболеванию дает основания для ввода наиболее эффективных средств коррекции этого заболевания – геропротекторов в современную Фармакопею.

Babaeva A.G. Reparative processes and immunity. Izv Akad Nauk Ser Biol. 1999. 3: 261—269. Review. Russian.

Babaeva A.G., Zuev V.A. Transfer of signs of aging to young mice by splenic lymphoid cells from old syngeneic donors..Bull. exp. biol. med. 2007. 1441: 89—90.

Barzilai N., Crandall J.P., Kritchevsky S.B. and Espeland, M.A. Metformin as a Tool to Target Aging. Cell Metab. 2016. 236: 1060—1065.

Blumenthal H.T. The aging-dise as e dichotomy: true or false J. Gerontol. Med. Sci. 2006. 58A: 138—145.

Bulterijs S. The future of longevity. Pan Eur. Netw. 2012. 5: 116—117.

Bulterijs S., Hull R.S., Bjork V.C. et al. It is time to classify biological aging as a disease. Front. Genet. 2016. 6: 205.

Donmez G., Guarente L. Aging and disease: connections to sirtuins. Aging Cell. 2010. 9, 285—290.

Dontsov V.I. Lymphocyte regulation of cellular growth in somatic tissues and a new immune theory of aging. Fiziol Cheloveka. 1998. 241: 82—87. Russian.

Dontsov V.I., Krut`ko V.N. Biological age as a method for systematic assessment of ontogenetic changes in the state of an organism. Russian journal of developmental biology. 2015. 465: 246—253.

Flurkey K., Astle C.M., Harrison D.E. Life Extension by Diet Restriction and N-Acetyl-L-Cysteine in Genetically Heterogeneous Mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2010. 65A: 1275—1284

Gems D. What is an anti-aging treatment? Exp. Gerontol. 2014. 58: 14—18.

Harrison D.E., Strong R., Sharp Z.D. et al. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature. 2009. 460, 392—395.

Hayflick L. Entropy explains aging, genetic determinism explains longevity, and undefined terminology explains misunderstanding both. PloS. Genet. 2007. 3: 220—224.

Jones, D. P. Redox theory of aging. Redox Biol. 2015. 5: 71—79.

Kalra S., Jacob J.J., Gupta Y. Newer antidiabetic drugs and calorie restriction mimicry. Indian J Endocrinol Metab.2016. 201: 142—146.

Khansari D.H., Gustad T. Effect of long-term, low-dose growth hormone therapy on immune function and life expectancy of mice. Mech. Ageing Dev. 1991. 57: 87—100.

Khalyavkin A.V., Krut’ko V.N. Early Thymus Involution-Manifestation of an Aging Program or a Program of Development? Biochemistry Moscow. 2015. 8012: 1622—1625.

Khokhlov A.N. Impairment of regeneration in aging: appropriateness or stochastics?// Biogerontology. 2013. 146: 703—708.

Kirkwood T.B., Melov S. On the programmed/non-programmed nature of ageing within the life history. 2011. Curr. biol. 2118: 701—707.

Krut’ko V.N, Dontsov V.I., Zakhar’iashcheva O.V. The system theory of aging: methodological principles, basic tenets and applications. Aviakosm Ekolog Med. 2009. 431: 12—19. Review. Russian.

Krut’ko V.N., Dontsov V.I., Khalyavkin A.V. Effect of alphafetoprotein on lifespan of old mice. Biochemistry Moscow. 2016. 8112: 1477—1479.

Liochev S.I. Which is the most significant cause of aging? Antioxidants Basel.2015. 174: 793—810.

Lustgarten M.S. Classifying Aging As a Disease: The Role of Microbes. Front Genet. 2016. 1, 7: 212; eCollection 2016.

Marengoni A., Angleman S., Melis R. et al. Aging with multimorbidity: a systematic review of the literature. Ageing Res. Rev. 2011. 1 (10): 430—439.

Moskalev A., Chernyagina E., Tsvetkov V. et al. Developing criteria for evaluation of geroprotectors as a key stage toward translation to the clinic. Aging Cell. 2016. 15: 407—415.

Moskalev A., Chernyagina E., Kudryavtseva1 A. et al. Geroprotectors: A Unified Concept and Screening Approaches. Aging and Disease.2017. 834: 1—10.

Nikolai S., Pallauf K., Huebbe P. et al. Energy restriction and potential energy restriction mimetics. Nutr Res Rev. 2015. 282: 100—120.

Rattan S.I.S. Aging is not a disease: implications for intervention. Aging Dis. 2014. 5: 196—202.

Pinto M., Moraes C.T. Mechanisms linking mtDNA damage and aging.Free Radic Biol Med. 2015. 85: 250—258.

Rando T.A., Chang H.Y. Aging, rejuvenation, and epigenetic reprogramming: resetting the aging clock. Cell. 2012. 1481—2: 46—57.

Roth G.S., Ingram D.K. Manipulation of health span and function by dietary caloric restriction mimetics. Ann N Y Acad Sci. 2016. 3631: 5—10.

Spindler S.R. Review of the literature and suggestions for the design of rodent survival studies for the identification of compounds that increase health and life span. Age. 2012. 341: 111—120.

Strong R., Miller R.A., Astle C.M. et al. Nordihydroguaiaretic acid and aspirin increase lifespan of genetically heterogeneous male mice. Aging Cell. 2008. 7: 641—650

Zhavoronkov A., Bhullar B. Classifying aging as a disease in the context of ICD-11. Front Genet. 2015. 4, 6: 326.

Zhavoronkov A., Moskalev A. Editorial: Should We Treat Aging as a Disease? Academic, Pharmaceutical, Healthcare Policy, and Pension Fund Perspectives. Front Genet. 2016. 16, 7: 17.

Walker R. F. Developmental theory of aging revisited: focus on causal and mechanistic links between development and senescence. Rejuvenation res. 2011. 144: 429—436.

A General approach to aging is possible only on the basis of the General System theory of aging. The system theory of aging is based on the General Model of aging of Biosystems. This model includes aging Syndromes as the most important level of aging development and is the same as the typical syndromes for any disease. This allows us to diagnose, treat and prevent aging syndomes as syndromes of any disease. Additional is the development of Age-related diseases, which also requires diagnosis and prevention also during aging. All this allows an ordinary doctor to treat the manifestations of aging as manifestations of diseases. This makes the effects on aging accessible and understandable to the Clinician.

Введение

Старение и болезнь – общее и различия

Перспективы и пути воздействия на старение и значимость синдромного подхода

Геропротекторы, как естественный раздел фармакопеи

Заключение

Литература

A DEVELOPMENT THE TYPICAL FOR COMMON DISEASE SYNDROMES IN THE COURSE OF NATURAL AGING AND THE VALIDITY OF THEIR CORRECTION USUAL MEDICAL MEANS
V. N. Krut’ko, V. I. Dontsov

### СТАРОСТЬ КАК ВОЗРАСТ-ЗАВИСИМОЕ ОБЩЕСИСТЕМНОЕ МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ, ПАТОГЕНЕЗ КОТОРОГО СООТВЕТСТВУЕТ БИОЛОГИЧЕСКОМУ ПРОЦЕССУ СТАРЕНИЯ. Б. А. Кауров

Обсуждается вопрос о взаимоотношении таких понятий как «старость» и «болезнь». Сделана попытка рассмотреть этот вопрос с формальной точки зрения, исходя из присущих этим понятиям свойств. Показано, что старость можно рассматривать как общесистемное мультифакториальное возраст-зависимое заболевание, так как оно соответствует всем формальным критериям, предъявляемым для признания данного состояния болезнью. Также показана взаимосвязь старости с другими возраст-зависимыми заболеваниями и онтогенезом.

В геронтологическом обществе периодически возникают споры о том, является ли старость заболеванием или нет. Результаты последний такой дискуссии недавно были опубликованы в журнале «Успехи геронтологии» [1—5].

Я не буду комментировать мнение ее участников и отсылаю всех желающих с ними ознакомиться к этому журналу. Ранее я уже излагал свой взгляд по эту проблему в статье «О соотношении понятий „болезнь“ и „старость“» [6]. Здесь же я подойду к этому вопросу сугубо с формальной стороны.

Болезнь для врачей это патологическое состояние, имеющее свои специфические атрибуты в виде этиологии, патогенеза, клиники и лечения. Клинические проявления старости всем хорошо известны. Поэтому я не буду на них останавливаться. Патогенез старости тоже в общих чертах известен. На молекулярном уровне он проявляется, в частности, в снижении активности систем репарации ДНК, противодействия окислительному стрессу и др.; на клеточном уровне – в снижении регенерационного потенциала и др.; на морфологическом уровне – в гипотрофии, атрофия, дистрофия тканей и др.; на физиологическом уровне – в снижении функциональной активности разных систем организма.

Возрастные изменения на всех уровнях взаимосвязаны и могут в определенной степени формально быть описаны в виде семантической сети причинно-следственных событий.

Остаются вопросы в отношении этиологии и лечение старости. Чаще всего для болезней пытаются найти одну основную причину.

Ярким примером такой парадигмы являются инфекционные и наследственные заболевания с монопричиной. Однако врачи уже давно начали сомневаться в истинности этой парадигмы. Поэтому несколько десятков лет назад был выделен особый класс так называемых мультифакториальных заболеваний.

Их причиной стали считать специфическую совокупность генетических и средовых факторов. К этой группе были отнесены такие возраст-зависимые заболевания (ВЗЗ) как ИБС, гипертоническая болезнь, сахарный диабет и др. Для каждой из них в настоящее время нашли кучу разных генетических факторов, число которых постоянно растет. Последнее обстоятельство вызвало разочарование врачей, находившихся до этого в состоянии некой эйфории в своем желании найти для каждого такого заболевания один или всего несколько соответствующих генетических факторов.

К сожалению, их не оказалось. Для старости до настоящего времени также не нашли каких-либо уникальных генов старения, но найдены десятки разных генетических факторов, влияющих в разной степени на процесс старения человека.

Также хорошо известно, что многие средовые факторы могут оказывать существенное воздействие на процесс старения человека. Что касается лечение старости как заболевания, то его пока нет. Однако, для некоторых ВЗЗ его тоже нет и даже не предвидится.

Например, на борьбу с болезнью Альцгеймера уже потрачены многие сотни миллионов, если не миллиарды, долларов и в настоящее время инвесторы отказались от дальнейшего финансирования этого направления в виду его бесперспективности. Тем не менее, от этого данное заболевание не потеряло свой статус болезни. Старость может иметь, как и многие другие болезни, аналоги хронической и острой формы. Например, естественное старение может быть аналогом хронической формы, а преждевременное старение в виде прогерии или синдрома Вернера – её острой формы. Полиморфизм клинических проявлений старости обусловлен как раз мультифакториальным характером этого заболевания.

Рассмотрим еще такой важный вопрос как взаимоотношение старости в статусе ВЗЗ с другими ВЗЗ. Так как старость формально можно считать общесистемным ВЗЗ, то другие ВЗЗ могут рассматриваться как возможные специфические проявления старости по типу отношения частного к общему. Возрастные изменения структуры ряда белков могут вызвать аутоиммунные реакции, обусловливающие появление в том числе отдельных форм старческих артритов. Снижение функциональной активности иммунной системы с возрастом может вызвать ряд тяжелых последствий.

В частности, уменьшение ее надзорной функции за поддержанием клеточного гомеостаза способствует развитию рака.

Ослабление иммунитета уменьшает устойчивость организма к разным инфекциям и способствует развитию разных воспалительных реакций, вызывающих смертельно опасные для пожилого человека заболевания, например, пневмонию. Последняя, как хорошо известно, стоит в первом ряду как причина смерти у пожилых людей. Возрастное утолщение стенки артериальных сосудов может способствовать развитию атеросклероза, инфаркта и инсульта.

И таких случаев, когда нельзя однозначно сказать, чем вызвано данное патологическое состояние – естественным проявлением старения или болезнью, независимой от него, немало. Однако само название ВЗЗ уже указывает на то, что эти заболевания зависят от возраста, то есть могут быть следствием естественного процесса старения. Более того, многие патологические процессы, претендующие на статус болезни, могут в действительности быть компенсационными изменениями, наступающими вследствие естественных возрастных изменений. Поэтому патогенетический поиск способов лечения старости будет одновременно способствовать поиску средств лечения других ВЗЗ. И ещё. Известно, что начало старения ассоциируется с увеличением вероятности смерти, начинающейся примерно в возрасте 11 – 14 лет. Однако, болезнь Альцгеймера тоже может начинаться за несколько десятилетий до своего клинического проявления. Можно упомянуть и так называемое физиологическое старение без выраженной возрастной патологии. Но многие болезни могут проявляться как в тяжелой, так и в легкой форме без выраженной симптоматики.

Поэтому физиологическое старение, если оно существует в действительности, можно считать легкой формой старости как ВЗЗ.

И, наконец, осталось рассмотреть ещё один вопрос о взаимосвязи старости как общесистемного ВЗЗ с онтогенезом. Последний определяет индивидуальный путь РАЗВИТИЯ особи от зиготы до смерти. Но как раз этого РАЗВИТИЯ в старости и нет. Для эволюции имеет значение только один полноценный репродуктивный период РАЗВИТИЯ. Поэтому в дикой природе старых животных практически не наблюдаются ввиду их эволюционной бесполезности. Старость – это деструктивное состояние, вызванное избыточностью систем гомеостатической адаптации, т.е. эволюционная не норма, которую человек искусственно вывел за границы эволюционного возрастного барьера. Поэтому, с этой точки зрения, старость – это возрастная патология, которая формально укладывается в рамки общесистемного ВЗЗ.

Естественно, старость есть следствие предшествующих возрастных изменений, начало которых, как уже сказано выше, формально можно связать с началом демографического увеличения вероятности смерти. Однако, до периода старости эти изменения нельзя считать уже болезнью. Например, первые признаки болезни Альцгеймера, как также уже было отмечено выше, могут быть обнаружены за несколько десятилетий до её клинического проявления, на основании которого и ставят окончательный диагноз. Но при этом мы же не называем этот период, предшествующий постановке окончательного диагноза, «альцгеймерением». Тоже касается и других известных ВЗЗ, в патогенезе которых могут быть обнаружены соответствующим ранние маркеры задолго до появления выраженной клинической картины. Это всё имеет отношение только к особенностям их патогенеза. При наличии таких ранних признаков необходимо заниматься профилактикой соответствующих ВЗЗ для предупреждения их дальнейшего развития в полноценное заболевание. В случае, например, того же атеросклероза следовать рекомендациям ЗОЖ и т.п.. Так и в случае старости до её выраженного проявления мы должны заниматься её профилактикой разными известными способами и искать новые, в том числе с использованием соответствующих биотехнологий. Но это будет именно профилактика старости, а не её лечение, так как в 20—40 лет старости как таковой ещё нет даже при наличии ее отдельных признаков. Что касается лечения самой старости как ВЗЗ, то оно только частично будет совпадать с лечением других ВЗЗ, так как при этом обязательно будет учитываться её общесистемный характер, но главный упор, конечно, должен быть сделан прежде всего на её профилактику.

Таким образом, исходя из вышеизложенного, старость, начало развития которой формально совпадает с увеличением вероятности демографической смертности, вполне можно считать возраст-зависимым общесистемым мультифакториальным заболеванием, так как оно обладает всеми формальными признаками мультифакторных заболеваний. Однако, ее отличие от других ВЗЗ состоит только в одном принципиально важном обстоятельстве, которое формально НЕ ВХОДИТ в число обязательных атрибутов для признания какого-то патологического процесса болезнью. Старость как болезнь наступает абсолютно у всех жителей планеты. Если это обстоятельство не учитывать, то старость формально вполне можно рассматривать как ВЗЗ и на этом основании включить её как возрастзависимое общесистемное мультифакториальное заболевание в очередную редакцию МКБ. И ещё несколько замечаний своим потенциальным оппонентам. В природе нет таких понятий как «норма» и «патология», «здоровье» и «болезнь», «старость» и «омоложение». Они придуманы людьми, чтобы отличить одни проявления природы от других и чтобы при общении между собой было понятно, о чём идёт речь. Поэтому все вышеперечисленные понятия есть следствия условной договорённости между людьми.

Например, всем известно, что со временем все вещи теряют свои исходные свойства. Формально этот процесс изнашивания можно также назвать словом «старение», так как и в случае старения человека, мы имеем дело с одинаковой сущностью – потерей (утратой) со временем исходных функциональных характеристик объектов (человека или вещи). Иначе говоря, в природе есть независимые первичные сущности и есть их вторичная интерпретация людьми, зависящая от многих условий.

В действительности организм человека как первичная сущность со временем под действием разных эндо- и экзогенных факторов переходит из одного состояния со своими специфическими характеристиками и параметрами в другое с соответствующими изменениями последних. Люди же эти изменения стали интерпретировать на свой лад и давать им соответствующие названия (термины), в том числе такие как «старость» и «болезнь». Наверное, впервые на это обратил внимание выдающийся патолог прошлого века академик И.В.Давыдовский. В своих работах по общей патологии [7] он считал, что ВЗЗ могут быть только клиническим проявлением возрастных общепатологических процессов.

1. Ответ на вопрос: «Старость – это болезнь или нет» зависит от того, с какой позиции на него отмечать. С медицинской точки зрения, на формальном уровне её вполне можно считать общесистемным мультифакториальным ВЗЗ, патогенез которого, с биологической точки зрения, соответствует естественному процессу старения.

2. Дискуссия на эту тему, на мой взгляд, лишена какого-либо реального практического смысла, так как её итог зависит только от однозначного понимания и принятия всеми учеными самих исходных терминов, а этого как раз, к сожалению, не наблюдается.

1. Новоселов В. М. Является ли старение болезнью? // Успехи геронтологии. 2017. 30 (6): 836—840.

2. Гаврилов Л. А., Гаврилова Н. С. Является ли старение болезнью? Точка зрения биодемографов // Успехи геронтологии. 2017 30 (6): 841—842.

3. Москалев А. А. Является ли старение болезнью? Точка зрения генетика // Успехи геронтологии. 2017. 30 (6): 843—844.

4. Голубев А. Г. Является ли старение болезнью? Точка зрения биогеронтолога: старость не болезнь// Успехи геронтологии.2017.30 (6): 845—847.

5. Мякотных В. С. Является ли старение болезнью? Точка зрения врача-гериатра // Успехи геронтологии. 2017. 30 (6): 848—850.

6. Кауров Б. А. О соотношении понятий «старость» и «болезнь»// Клиническая геронтология. 2012. 18 (9—10): 55.

7. Давыдовский И. В. Общая патология человека. 2-е изд. М.: Медицина; 1969. 612 с.

The question of the relationship between such concepts as «old age» and «disease”is discussed. An attempt is made to consider this issue from a formal point of view, based on the inherent properties of these concepts. It is shown that old age can be considered as a system-wide multifactorial age-dependent disease, since it meets all the formal criteria for the recognition of this condition as a disease. The interrelation of old age with other age-dependent diseases and ontogenesis is also shown.

Введение

Общие признаки для старости и болезни

Взаимоотношение старости с другими возраст-зависимыми заболеваниями.

Взаимосвязь старости с онтогенезом.

Заключение

Выводы

Литература

AGING AS AN AGE-DEPENDENT SYSTEM-WIDE MULTIFACTORIAL DISEASE, THE PATHOGENESIS OF WHICH CORRESPONDS TO THE BIOLOGICAL PROPROCESS OF AGING.
B. A. Kaurov

### ВАЖНОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ И ТЕОРЕТИЧЕСКИХ МОДЕЛЕЙ ДЛЯ ПОНИМАНИЯ МЕХАНИЗМОВ РАЗВИТИЯ, СТАРЕНИЯ И ВОЗРАСТНЫХ ПАТОЛОГИЙ. В. И. Гудошников

Представлены доводы, подтверждающие важность экспериментальных и теоретических моделей для изучения морфофункциональных и молекулярных механизмов онтогенеза и болезней, связанных с возрастом. На примерах, относящихся к артериальной гипертензии, показано действие перинатальных явлений импринтинга / программирования и эмбеддинга в рамках парадигмы онтогенетической природы здоровья и болезней (DOHaD), с участием эндо- и экзогенных глюкокортикоидов. В заключение приводится обоснование необходимости организации региональных центров DOHaD, с целью консолидации исследований в этой важной области.

Прежде всего, хотелось бы отметить, что с самого начала автор данной статьи предпочитал рассматривать старение в комплексе с развитием, в рамках единого онтогенеза. Кроме того, следует иметь в виду, что представленные мнения являются результатом многолетних исследований автора в условиях in vitro, in vivo и in populo, а именно, на клеточных культурах, в опытах на лабораторных животных и наконец, в человеческих популяциях различных регионов и стран. Что объединяет все эти, весьма разнородные изыскания?

Чтобы понять такое парадоксальное сочетание методических подходов, следует начать с исторических аспектов конца 80-х годов прошлого века, когда автору довелось разрабатывать клеточные культуры печени крыс. Для выделения изолированных гепатоцитов необходимо использовать дорогостоящую коллагеназу, избирательно разрушающую межклеточный матрикс на основе коллагена.

К сожалению, для получения изолированных гепатоцитов взрослых крыс приходится применять перфузию печени in situ, что связано с весьма высоким расходом коллагеназы. Проведя многие дни в «Ленинке», автор наконец-то наткнулся на работы по гепатоцитам плодов крыс, для выделения которых можно было использовать не перфузию, а инкубацию в растворе коллагеназы, со значительно меньшим раасходом этого фермента.

Однако, вскоре получения первых результатов встал закономерный вопрос: а насколько зрелыми можно считать гепатоциты плодов? Таким образом, пришлось все-таки применить перфузию печени, но для экономии коллагеназы были выбраны предпубертатные крысята. Это положило начало экпериментальным моделям гепатоцитов крыс на разных стадиях развития для сравнительного изучения клеточных реакций на различные гормоны и другие биорегуляторы [1, 9].

Дотошный читатель, возможно, сразу воскликнет: а где же тут геронтология? Такому читателю придется набраться немного терпения, ведь все вскоре станет ясно. Как только руководство лаборатории, где работал автор, прочувствовало интерес к такого рода сравнительным исследованиям, вскоре было получено «добро» и на проведение сходных экспериментов с клеточными культурами гипофиза крыс, причем к счастью, для выделения изолированных клеток в данном случае используется трипсин, не столь дорогой, как коллагеназа.

Результаты таких экспериментов превзошли все ожидания: удалось выращивать и испытывать клеточные культуры гипофиза крыс, полученные на разных стадиях развития, практически в идентичных условиях параллельных рядов 96-луночных панелей.

Поскольку лаборатория, где работал автор, располагала также радиоиммунологическими методами определения пролактина, соматотропного гормона (СТГ) и сывороточного альбумина (СА) крыс, то это позволило оценивать клеточные реакции печени (СА) и гипофиза (СТГ, пролактин) по секреции данных белков, в сочетании с определением биосинтеза ДНК, суммарных РНК и белков по включению меченых предшественников в кислотонерастворимый материал клеток [1, 4, 7—14].

Исследования, проведенные с участием автора в конце 80-х и начале 90-х годов прошлого века, показали, что культивируемые клетки печени и гипофиза в перинатальном периоде развития обладают высокой, а иногда и повышенной чувствительностью к различным гормонам и другим биорегуляторам [7, 8]. В частности, в одной из работ на клеточных культурах гипофиза было показано, что клетки гипофиза неонатальных крысят реагировали на глюкокортикоиды (ГК) более выраженным подавлением биосинтеза ДНК и суммарных белков, по сравнению с клетками предпубертатных и взрослых животных [7]. Поэтому, по приезду в Бразилию, первой мыслью автора было проверить, а не наблюдается ли сходное явление in vivo? Оказалось, что трех инъекций синтетического ГК дексаметазона в неонатальном периоде было достаточно для необратимого (или частично обратимого) подавления соматического роста крыс, тогда как те же инъекции ГК вызывали лишь небольшую и кратковременную задержку роста у предпубертатных крысят [15].

«Ну а где же тут старение или хотя бы возрастные патологии?» – спросит дотошный и нетерпеливый читатель. Оказывается, также приблизительно с конца 80-х годов прошлого века, т.е. параллельно с нашими опытами на клеточных культурах и in vivo, группа английских эпидемиологов во главе с Дэвидом Баркером (David J.P. Barker) провела серию работ, согласно результатам которых выходило, что неблагоприятные условия в конце беременности у человека (хроническое недоедание, стресс) могут привести к внутриутробной задержке роста и следовательно, к меньшему весу тела при рождении и в годовалом возрасте, что соответствовало, через посредство явлений импринтинга / программирования, повышенному риску хронических заболеваний (сердечно-сосудистых, метаболических) уже во взрослом состоянии и в старости (см. обсуждение в [6]).

Более того, гормональными медиаторами этих явлений были названы именно гормоны стресса, эндогенные ГК. Чуть позже были высказаны предположения, что фармакотерапия синтетическими ГК (дексаметазоном, бетаметазоном) в конце беременности и у недоношенных новорожденных может вызывать сходные явления, которые мы недавно назвали фармакотоксикологическими явлениями импринтинга / программирования. Вдобавок, мы ввели также понятие фарматоксикологического эмбеддинга (embedding), которое имеет место уже в постнатальном онтогенезе и отличается кумулятивным характером, а в качестве примера мы упомянули фармакотерапию бронхиальной астмы у детей, в том числе и ингаляционными формами ГК [18].

Более активное участие автора в обсуждении механизмов старения и возрастных патологий началось с 2005 г., путем выявления и обсуждения возрастной динамики и половых различий заболеваемости и смертности, при экстрагировании относительных показателей из эпидемиологических баз данных южного региона Бразилии, а также Аргентины и Чили [20, 21].

А какая же связь с экспериментальными моделями in vitro и in vivo? Все дело в том, что выявление высокой и даже повышенной чувствительности клеток печени и гипофиза к ГК и другим гормонам и биорегуляторам в перинатальном периоде развития позволяет утверждать, что поддержание хорошо сбалансированного гормонального статуса (например, соотношения ГК и СТГ) уже в раннем онтогенезе и в последующей жизни чрезвычайно важно для нормального протекания морфофункциональных процессов и напротив, нарушения гормонального статуса способны повысить риск хронических возрастных заболеваний, начиная уже с перинатального периода, а возможно, даже и раньше [3].

Чтобы лучше проиллюстрировать это положение, рассмотрим ситуацию с артериальной гипертензией. Многочисленными исследованиями на человеческих популяциях самых разных стран и регионов было показано, что меньший вес ребенка при рождении повышает риск увеличенного артериального давления в последующей жизни [6]. Разумеется, уже очень скоро нашлись отдельные критики этих работ, пытаясь утверждать, что возможно тривиальное объяснение полученных результатов методологическими деталями статистической обработки данных. Однако, именно в этот критический момент разработки парадигмы онтогенетической природы здоровья и болезней (DOHaD) на помощь эпидемиологам пришли экспериментальные модели. Действительно, на разных видах животных (особенно у крыс и овец) было вскоре убедительно показано, что неблагоприятные условия во время беременности также способны вызывать повышенное артериальное давление в последующем онтогенезе.

Более того, в отличие от эпидемиологических исследований, весьма ограниченных в своем методическом арсенале ввиду жестких этических принципов, на экспериментальных моделях лабораторных животных были исследованы морфофункциональные, гормональные и молекулярные механизмы явлений импринтинга/ программирования. Не будем в данной работе вдаваться во все подробности обнаруженных механизмов, но приведем, по крайней мере, основные детали, полученные на экспериментальной модели поддержания беременных животных на диете с пониженным вдвое содержанием суммарных белков (с 18 до 9%), особенно во 2-й половине беременности.

Оказалось, что такое экспериментальное воздействие (которое вполне возможно, к сожалению, и в «естественных» условиях человеческих популяций слаборазвитых стран) может привести к нарушению нефрогенеза и в результате этого, к уменьшению числа нефронов – функциональных единиц почек, а впоследствии также к гиперфильтрации оставшихся нефронов и их преждевременному износу, с пониженной выживаемостью потомства уже во взрослом состоянии, среднем возрасте и особенно в старости. Более того, исследованиями Саймона Лэнгли-Эванса (Simon Langley-Evans) и его коллег в Англии было показано, что воздействие диеты с пониженным содержанием белка во время беременности может, по крайней мере отчасти, объясняться опосредующим влиянием эндогенных ГК, т.е. гормональных медиаторов явлений импринтинга / программирования [24]. На основании всех этих данных, мы предложили ранее разрабатывать две теоретические модели: онто- и филопатогенетическую (к сожалению, пока что без математического моделирования и компьютерной симуляции).

Онтопатогенетическая модель предусматривает развитие этиопатогенетических факторов и явлений на протяжении всего пре- и постнатального онтогенеза или, по крайней мере, большей его части [18]. И действительно, одной из групп исследователей удалось убедительно показать, что всего двухдневное воздействие дексаметазона в ранней беременности у овец было достаточно для повышенного артериального давления у потомства уже во взрослом состоянии [25]. Как восклицают представители этой группы, сроки воздействия дексаметазона на овцах соответствуют всего 2-месячной беременности у женщин, то есть когда многие из будущих матерей еще и не догадываются о том, что уже беременны!

Кроме того, весь постнатальный онтогенез может быть разделен на отдельные стадии, с одной стороны, согласно возрастной динамике хронических патологий [16], а с другой стороны, в соответствии с фазами постнатального развития, с различными механизмами клеточного роста (на основе гиперплазии, гипертрофии и их сочетания) [17]. Более того, у женщин динамика возрастных патологий явно указывает на ускоренное старение с наступлением менопаузы (а может быть, даже и раньше), согласно возрастным изменениям фракции женского пола в заболеваемости и смертности от ряда хронических заболеваний [5].

Наконец, хотелось бы напоследок уделить немного внимания филопатогенетической модели и эволюционным механизмам старения. Эта модель предусматривает обсуждение транс-, интер- и мультигенерационного наследования риска заболеваний, т.е. из поколения в поколение (например, от дедушек и бабушек к внукам и внучкам). Любопытно, что такое наследование (равно как и явления импринтинга / программирования) может иметь не генетический, а эпигенетический характер. Пока что мы находимся в самом начале развития этой теоретической модели, но уже ясно, что с эволюционной точки зрения, ГК могут являться посредниками импринтинга / программирования только у позвоночных, поскольку у беспозвоночных даже нет ни рецепторов, ни ферментов биосинтеза этих стероидных гормонов [22]. В связи с этим, рассуждения о роли стресса в явлениях гормезиса и аллостаза при старении следует рассматривать дифференцированно, подразделяя стресс на так называемый физиологический стресс на уровне целого организма с участием ГК и исключительно у позвоночных, и на клеточный стресс, имеющий место уже у одноклеточных и протекающий с участием так называемых белков стресса, главным образом белков теплового шока (HSP) и металлотионеинов [2]. К сожалению, взаимодействие физиологического и клеточного стресса изучено пока что совершенно недостаточно, но благодаря стараниям ряда исследователей, в том числе и бразильских, уже становится ясно, что HSP могут выделяться из клеток во внеклеточную среду, а соотношение уровней HSP внутри и вне клеток может изменяться, например, при метаболических расстройствах (см. обсуждение в [19]).

Тем не менее, предстоит еще много исследовательских усилий для характеризации взаимодействий физиологического и клеточного стресса. Ясно, однако, другое: упор некоторых исследователей на изучение старения у беспозвоночных (например, у плодовых мушек или нематод) может привести к результатам, весьма далеким от старения позвоночных, для изучения которого неизбежно использование сравнительно короткоживущих млекопитающих, главным образом крыс и мышей (по крайней мере, в том, что касается роли физиологического стресса и ГК). Так что, особенно нетерпеливым читателям следует учитывать, что для разработки онто- и филопатогенетических моделей на основе экспериментальных работ могут уйти многие годы, если не десятилетия, но полученные данные, в сочетании с результатами ретроспективных эпидемиологических исследований, могут пролить свет на некоторые механизмы старения и возрастных патологий.

Следовательно, как экспериментальные, так и теоретические модели чрезвычайно важны, поэтому и применяются весьма активно в парадигме онтогенетической природы здоровья и болезней (DOHaD). На наш взгляд, для интенсификации таких исследований необходимо создание региональных центров DOHaD, которые способствовали бы как эпидемиологическим разработкам, так и исследованиям на основе экспериментальных моделей [23]. Для этого, разумеется, необходима, прежде всего, финансовая помощь со стороны различных организаций, а также моральная поддержка от всех биомедицинских исследователей, в том числе геронтологов и гериатров.

1. Баранова И. Н., Гудошников В. И., Федотов В. П. Гормональная регуляция продукции сывороточного альбумина культивируемыми гепатоцитами крыс в пре- и постнатальном периоде развития // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1990. Т.109. No.6. С.581—583.

2. Гудошников В. И. Роль белков и гормонов стресса в биорегуляции онтогенеза // Проблемы эндокринологии. 2015. Т.61. No.4. С.49—53.

3. Гудошников В. И. Роль гормонов в перинатальном и раннем постнатальном развитии: Возможное участие в явлениях импринтинга / программирования // Онтогенез. 2015. Т.46. No.5. С.285—294.

4. Гудошников В. И., Мамаева Т. В., Федотов В. П. Влияние стероидных гормонов и норадреналина на секрецию соматотропного гормона первичными культурами гипофизоцитов крыс различного возраста // Проблемы эндокринологии. 1994. Т.40. No.1. С.39—41.

5. Гудошников В. И., Прохоров Л. Ю. Ускоренное старение с нааступлением менопаузы: Возможная связь с гормональными изменениями и белками стресса // Проблемы старения и долголетия (Киев). 2012. Т.21. No.3. С.274—279.

6. Гудошников В. И., Прохоров Л. Ю. Важный вклад перинатального питания и гормонального импринтинга / программирования в патогенез зависимых от возраста заболеваний // Проблемы старения и долголетия (Киев). 2016. Т.25. No.1. С.50—58.

7. Гудошников В. И., Федотов В. П. Повышенная чувствительность гипофизарных клеток неонатальных крысят к кортикостероидам // Проблемы эндокринологии. 1992. Т.38. No.1. С.61—64.

8. Гудошников В. И., Федотов В. П. Повышенная чувствительность гипофизарных клеток неонатальных крысят к бромокриптину и мелатонину // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1993. Т.115. No.2. С.197—199.