Эрик Кандель
Расстроенная психика. Что рассказывает о нас необычный мозг
Нейроны: структурные единицы мозга
Открытия Брока и Вернике показали, где в мозге локализованы те или иные психические функции, но не объяснили, как мозг их выполняет. Врачи не смогли ответить на основополагающие вопросы: какова биологическая организация мозга и каковы принципы его работы?
Биологи уже установили, что тело состоит из отдельных клеток, но мозг казался иным. Изучая ткани мозга под микроскопом, они видели беспорядочные переплетения, у которых нельзя было вычленить ни начала, ни конца. Поэтому многие ученые представляли нервную систему единой, сплошной сетью из переплетенных волокон и сомневались в существовании отдельных нервных клеток.
Затем в 1873 году итальянский врач Камилло Гольджи совершил открытие, которое буквально перевернуло представления о мозге. Вводя в срезы мозга растворы дихромата калия и нитрата серебра, он наблюдал, как небольшая часть клеток – по причине, не установленной до сих пор, – вбирала в себя краситель и становилась черной: из непроглядного массива нервной ткани вдруг выступала изящная, элегантная структура отдельных нейронов (рис. 1.2).
Рис. 1.2. Окрашивание по Гольджи
Первым ученым, который извлек пользу из открытия Гольджи, был молодой испанец Сантьяго Рамон-и-Кахаль. В конце XIX века он применил метод Гольджи к мозговым тканям новорожденных животных. Это был мудрый шаг: на ранних стадиях развития в мозге меньше нейронов и форма их проще, поэтому по сравнению с нейронами зрелого мозга рассматривать их легче. Окрашивая по Гольджи фрагменты недоразвитого мозга, Рамон-и-Кахаль получил возможность различать клетки и изучать их по отдельности.
Одни клетки напоминали развесистые кроны старых деревьев, другие увенчивались компактными “кустиками”, а “ветви” третьих, изогнувшись, устремлялись в невидимые области мозга – Рамон-и-Кахаль видел, что формы этих клеток значительно отличались от простых, строго определенных форм других клеток тела. Несмотря на такое поразительное многообразие нейронов, Кахаль установил, что у каждого из них есть четыре основных анатомических компонента (рис. 1.3): тело клетки, дендриты, аксон и пресинаптические терминали, которые оканчиваются тем, что мы сейчас называем синапсами. Основной компонент нейрона – это тело, которое содержит ядро (хранилище генов клетки) и бо́льшую часть цитоплазмы. Многочисленные тонкие отростки клетки, напоминающие небольшие ветки дерева, – это дендриты. Они получают информацию от других нервных клеток. Единственный толстый отросток называется аксоном. Он передает информацию в другие клетки, при этом его длина может достигать целого метра. На конце аксона находятся пресинаптические терминали, которые формируют синапсы с дендритами клеток-мишеней и передают им информацию через узкий зазор, называемый синаптической щелью. Мишенями могут быть соседние клетки, клетки из других областей мозга или даже мышечные клетки на периферии тела.
Рис. 1.3. Строение нейрона
Рис. 1.4. Четыре принципа нейронной доктрины Рамон-и-Кахаля
В конце концов Рамон-и-Кахаль объединил всю эту информацию в теорию, которая теперь называется нейронной доктриной (рис. 1.4). Ее составляют четыре принципа. Первый гласит, что каждый нейрон представляет собой отдельный элемент, который служит основной структурной и сигнальной единицей мозга. Второй – что нейроны взаимодействуют друг с другом только посредством синапсов. Таким образом они формируют сложные нейронные сети, которые позволяют им передавать информацию от одной клетки к другой. Третий принцип постулирует, что нейроны образуют контакты лишь с избранными нейронами-мишенями, расположенными в определенных местах. Такая специфичность контактов объясняет поразительно точное функционирование сетей, предназначенных для выполнения сложнейших задач вроде восприятия, деятельности и мышления. Четвертый принцип вытекает из первых трех и гласит, что информация движется лишь в одном направлении – от дендритов к телу клетки, от тела к аксону, от аксона к синапсу. Теперь эту направленность информационного потока в мозге мы называем принципом динамической поляризации.
То, что Рамон-и-Кахаль, изучая под микроскопом ограниченные множества нейронов, сумел представить, как работает вся нервная система, можно назвать экстраординарным проявлением научной интуиции. В 1906 году Гольджи и Рамон-и-Кахалю присудили Нобелевскую премию по физиологии и медицине: Гольджи – за его метод окраски, а Кахалю – за выяснение с помощью этого метода принципов строения и работы нейронов. Поразительно, но сделанные Рамон-и-Кахалем в 1900 году выводы считаются верными и по сей день.
Тайный язык нейронов
Чтобы обрабатывать информацию и тем самым определять поведение организма, нейроны должны взаимодействовать с другими нейронами и остальными клетками тела. Это необходимое условие для правильной работы мозга. Но как же нейроны разговаривают друг с другом? Ответить на этот вопрос удалось не сразу.
Эдгар Эдриан, пионер электрофизиологических исследований нервной системы и нобелевский лауреат 1932 года по физиологии и медицине, в 1928 году обнажил один из множества малых нервов – пучков аксонов – в шее пребывающего под наркозом кролика. Затем он удалил из нерва все аксоны, кроме двух-трех, и подключил электрод к оставшимся. Всякий раз, когда кролик делал вдох, Эдриан наблюдал всплеск электрической активности. Подключив к электроду громкоговоритель, он услышал частые щелчки, напоминающие передачу кода Морзе. Эти щелчки были электрическим сигналом, потенциалом действия, фундаментальным элементом нейронного общения. Эдриан слушал язык нейронов… Но что генерировало потенциалы действия, которые слушал Эдриан? Внутренняя поверхность мембраны, окутывающей нейрон вместе с его аксоном, заряжена относительно внешней поверхности отрицательно. Слабый отрицательный заряд возникает из-за неравномерного распределения ионов – электрически заряженных атомов – по поверхностям клеточной мембраны. В итоге каждый нейрон представляет собой крошечную батарейку, запасающую электричество, которое можно высвободить в любой момент.
Когда нейрон возбуждается – под действием фотона, звуковой волны или других нейронов, – на его поверхности открываются микроскопические ворота, называемые ионными каналами, которые позволяют ионам перемещаться через мембрану в ту или иную сторону[8]. Свободный ток ионов изменяет электрическую полярность клеточной мембраны, обращая заряд внутри нейрона с отрицательного на положительный и высвобождая электрическую энергию нейрона.
Быстрая разрядка заставляет нейрон генерировать потенциал действия. Этот электрический сигнал стремительно распространяется по нейрону, от тела клетки к кончику аксона. Когда ученые говорят, что нейроны какой-то области мозга активны, они имеют в виду, что эти нейроны “стреляют” потенциалами действия. Все, что мы видим, слышим, осязаем и думаем, начинается с крошечных всплесков электрической активности, прокатывающихся с одного конца нейрона до другого.
Далее Эдриан записал электрические сигналы отдельных аксонов зрительного нерва жабы. Он усилил сигналы таким образом, чтобы их в виде двухмерного графика смогла отобразить одна из ранних моделей осциллографа. Так Эдриан открыл, что потенциалы действия отдельно взятого нейрона довольно стабильны по величине, форме и продолжительности – это всегда одинаково небольшие всплески напряжения. Эдриан также обнаружил, что нейрон отвечает на стимулы по принципу “всё или ничего”: либо генерирует полномасштабный потенциал действия, либо не генерирует никакого. Единожды возникнув, потенциал действия без ослабления проходит от дендритов принимающей клетки к ее телу, а затем по аксону до синапса. Довольно любопытно наблюдать за этим, скажем, у жирафа, чьи нейроны протягивают свои аксоны на несколько метров – от спинного мозга к мышцам стоп.
Поскольку потенциалы действия – это события из разряда “всё или ничего”, возникает два интересных вопроса. Во-первых, как нейрон, реагирующий на сенсорные стимулы, сообщает об их интенсивности? Как он отличает легкое касание от сильного удара, а приглушенный свет от яркого? Во-вторых, используют ли нейроны, передающие информацию от разных органов чувств – зрения, осязания, вкуса, обоняния и слуха, – разные типы сигналов?
Эдриан обнаружил, что нейрон сообщает об интенсивности стимула, меняя не силу или продолжительность потенциалов действия, а частоту их генерации. Слабый стимул заставляет клетку дать лишь несколько редких “залпов”, тогда как сильный провоцирует “стрельбу” высокочастотными очередями. Более того, Эдриан научился определять длительность стимуляции по продолжительности генерации потенциалов действия (рис. 1.5).
Рис. 1.5. Частота и продолжительность потенциалов действия определяют силу химической сигнализации нейрона.
Продолжил Эдгар Эдриан тем, что записал потенциалы действия нейронов в глазах, коже, языке и ушах и проверил, есть ли между ними разница. Оказалось, что все сигналы похожи – вне зависимости от того, откуда они исходят и какую сенсорную информацию передают. А вот чем отличается зрение от осязания или вкус от слуха, так это тем, что их сигналы бегут по разным нейронным путям к разным местам назначения. Иными словами, каждый тип сенсорной информации передается по собственному нейронному пути в соответствующую область мозга.
Но как потенциал действия одного нейрона возбуждает потенциал действия следующего нейрона в цепочке? Два молодых британских ученых, Генри Дейл и Вильгельм Фельдберг, заметили, что, когда потенциал действия достигает конца аксона передающей, или пресинаптической, клетки, происходит нечто удивительное: клетка выплескивает в синаптическую щель химические вещества. Эти вещества, позже названные нейромедиаторами, пересекают синаптическую щель и попадают на рецепторы дендритов принимающей, или постсинаптической, клетки. Каждый нейрон передает информацию, устанавливая тысячи синаптических связей со своими клетками-мишенями, и сам получает информацию через тысячи контактов с другими нейронами. Принимающий нейрон суммирует все полученные сигналы и, если они достаточно сильны, преобразует их в новый потенциал действия, новый электрический сигнал из разряда “всё или ничего” и передает его всем клеткам-мишеням, с которыми установил контакт. Далее процесс повторяется. Таким образом нейроны почти мгновенно передают информацию другим нервным и мышечным клеткам, причем даже на большие расстояния.
Сам по себе этот простой вычислительный процесс не слишком впечатляет, однако когда сотни тысяч нейронов передают сигналы по нейронным сетям из одной области мозга в другую, рождаются восприятие, движение, мышление и эмоции. Вычислительная природа мозга снабжает нас одновременно и “дорожной картой”, и логикой анализа болезней мозга. Иными словами, изучая дефекты нейронных сетей, мы можем нащупать разгадки тайн мозга – разобраться, как электрические сети генерируют восприятие, память и сознание. Соответственно, болезни мозга дают нам возможность увидеть, как мозговые процессы формируют психику и как это вычислительное чудо порождает большинство наших переживаний и элементов поведения.
Разрыв между психиатрией и неврологией
Несмотря на многочисленные успехи науки о мозге в XIX веке – успехи, которые заложили основу современной неврологии, – психиатры и исследователи зависимостей не уделяли должного внимания анатомии мозга. Почему?
Психические и аддиктивные расстройства[9] очень долго считались принципиально отличными от неврологических. Если патологоанатомы при вскрытии изучали мозг пациента и находили очевидные повреждения – например, вызванные инсультом, травмой головы, сифилисом и другими инфекциями мозга, – они относили расстройство к биологическим, или неврологическим. Если же они не видели явных анатомических повреждений, то признавали расстройство функциональным, или психическим.
Патологоанатомов поражало, что большинство психических расстройств – шизофрения, депрессия, биполярное расстройство и тревожные состояния – не оставляют скоплений отмерших клеток или прорех в мозге. Раз очевидных повреждений не было, врачи полагали, что эти расстройства либо экстракорпоральны (поражают “душу”, а не тело), либо по выраженности не достигают порога обнаружения.
Поскольку психические и аддиктивные расстройства не повреждали мозг явно, их считали поведенческими, а следовательно, поддающимися контролю со стороны пациента – именно против этих моралистических, немедицинских представлений выступал Пинель. Подобные воззрения привели психиатров к заключению, что социальные и функциональные детерминанты психических расстройств действуют на иной “уровень психики”, нежели биологические детерминанты неврологических расстройств. То же самое касалось и отклонений от господствовавших тогда норм гетеросексуального влечения, поведения и выражения чувств.
Многие ученые считали мозг и психику сущностями раздельными, поэтому психиатры и исследователи зависимостей даже не пытались установить связь эмоциональных и поведенческих трудностей своих пациентов с дисфункцией или нетипичным строением нейронных сетей их мозга. Из-за этого психиатры десятки лет не могли понять, как изучение электрических цепей поможет им разобраться в хитросплетениях человеческого поведения и сознания. Даже в 1990 году делить психические расстройства на органические и функциональные было вполне обычным делом, а некоторые используют эту устаревшую терминологию по сей день. Распрощаться с декартовским дуализмом души и тела оказалось очень сложно, поскольку эта концепция отражает наше восприятие самих себя.
Современные подходы к болезням мозга
В конце XX века сформировалась новая биология психики, основанная на предположении, что именно мозг опосредует все психические процессы человека – от бессознательных процессов, управляющих нашими движениями, когда мы бьем по мячу для гольфа, до сложных творческих процессов, обеспечивающих сочинение концерта для фортепиано, и социальных процессов, позволяющих нам взаимодействовать друг с другом. Теперь психиатры считают нашу психику совокупностью функций, выполняемых мозгом, а все психические и аддиктивные расстройства признают болезнями мозга.
Современные представления основаны на трех научных прорывах. Первым стало появление генетики психических и аддиктивных расстройств, связанное с именем немецкого психиатра Франца Каллманна, который в 1936 году эмигрировал из Германии в США и впоследствии работал в Колумбийском университете. Каллманн задокументировал роль наследственности в таких психических болезнях, как шизофрения и биполярное расстройство, показав тем самым их биологическую природу.
Второй прорыв – разработка методов нейровизуализации, показавших, что разные психические расстройства поражают разные системы мозга. Теперь, например, можно выявлять, какие области мозга работают некорректно у людей, страдающих депрессией. Кроме того, визуализация позволила наблюдать за действием лекарств на мозг и даже фиксировать изменения от лечения медицинскими препаратами или психотерапией.
И наконец, третий прорыв – разработка способов моделирования болезней на животных. Ученые создают животные модели, манипулируя генами животных и наблюдая за производимым эффектом. Животные модели просто бесценны для изучения психических расстройств, поскольку дают понять, как гены, окружающая среда и комбинация этих факторов могут нарушать развитие мозга, обучение и поведение. Эти модели, например мыши, особенно полезны для исследования выученных страхов[10] и тревожности, поскольку эти состояния встречаются у животных и в естественных условиях. Но мыши пригодны и для изучения депрессии или шизофрении, если помещать в их мозг измененные гены, участвующие в развитии этих заболеваний у людей.
Давайте сначала рассмотрим генетику психических расстройств, затем перейдем к визуализации мозговых функций, а уж потом – к животным моделям.
Генетика
Каким бы поразительным ни казался мозг, он все равно остается органом тела: как и все биологические структуры, он формируется и регулируется генами. Гены – отдельные отрезки ДНК, обладающие двумя удивительными характеристиками: они обеспечивают клетки инструкциями по созданию нового организма с нуля и передаются от поколения к поколению, перенося тем самым эти инструкции потомству организма. Каждый из генов предоставляет свою копию почти каждой клетке тела, а также будущим поколениям.
У каждого из нас примерно 21 тысяча генов, и около половины из них экспрессируется в мозге. Говоря, что ген “экспрессируется”, мы имеем в виду, что он активен и руководит синтезом белков. Каждый ген кодирует конкретный белок, то есть содержит инструкции по его синтезу. Белки определяют строение, функции и другие биологические характеристики каждой клетки нашего тела.
Как правило, гены реплицируются[11] без проблем, однако случаются сбои, и тогда возникают мутации. Мутация гена случайно может оказаться полезной для организма, но может привести и к перепроизводству, потере или некорректной работе белка, который кодируется измененным геном, а это ставит под угрозу структуру и функции клетки и даже здоровье организма.
Каждый ген человека представлен в двух копиях: одна досталась ему от матери, другая – от отца. Эти пары генов располагаются в четком порядке на 23 парах хромосом[12], благодаря чему ученые могут идентифицировать каждый ген по его локусу – положению на конкретной хромосоме.
Материнскую и отцовскую копии каждого гена называют аллелями. Два аллеля одного гена обычно незначительно отличаются друг от друга: каждый из них представлен определенной последовательностью нуклеотидов – четырех молекул, из которых составляется код ДНК. Так, последовательность нуклеотидов в генах, которые вы унаследовали от матери, не обязательно полностью совпадает с последовательностью нуклеотидов в генах, унаследованных от отца. Более того, унаследованные вами нуклеотидные последовательности – это не идеальные копии родительских последовательностей: при копировании генов в ходе их передачи потомству возникают случайные различия. А они ведут к вариациям во внешнем виде и поведении.
Несмотря на множество вариаций, которые дают нам ощущение индивидуальности, генетическая составляющая, или гено́м, двух любых людей совпадает более чем на 99 %. Различия между людьми обусловлены случайной вариабельностью одного или нескольких генов, которые они наследуют от родителей (хотя бывают и редкие исключения, о которых мы поговорим в главе 2).
Если почти каждая клетка нашего тела содержит инструкции для всех остальных, то как одна клетка становится клеткой почки, а другая – клеткой сердца? Или, если говорить о мозге, как одна клетка становится нейроном гиппокампа, вовлеченным в процессы памяти, а другая – мотонейроном спинного мозга, участвующим в контроле движения? В каждом из примеров в клетке-предшественнице активируется определенный набор генов, запускающий механизмы, которые наделяют эту клетку особой судьбой. Какой именно набор генов активируется, зависит от молекулярных взаимодействий внутри клетки и взаимодействий клетки с соседними клетками и внешней средой организма. Число наших генов конечно, но возможность включения и выключения разных генов в разное время становится источником практически бесконечной сложности.
Чтобы полностью разобраться в болезни мозга, ученые пытаются определить, какие гены лежат в ее основе, а затем понять, как их вариабельность в совокупности с факторами окружающей среды вызывает болезнь. Получив базовые сведения о том, что пошло не так, мы можем найти способы вовремя вмешаться, чтобы предотвратить болезнь или смягчить ее течение.
Генетические исследования семей, начатые в 1940-х годах Каллманном, показывают, насколько широко влияние генетики на психические заболевания (табл. 1). Мы даже скорее говорим о генетических “влияниях”, поскольку наследование психических расстройств – событие сложное: нет единственного гена, который вызывал бы шизофрению или биполярное расстройство. Каллманн обнаружил, что шизофреники имеют родителя или сиблинга[13] с таким же диагнозом намного чаще, чем люди без шизофрении. Более того, он установил, что по сравнению с разнояйцевым однояйцевый близнец человека, страдающего шизофренией или биполярным расстройством, с гораздо большей вероятностью заболевает тем же. Поскольку гены однояйцевых близнецов одинаковы, а разнояйцевых – совпадают лишь наполовину, эта находка четко показала, что гены однояйцевых близнецов в большей степени, чем их общая среда, ответственны за развитие этих психических расстройств.
Исследования близнецов выявили мощную генетическую составляющую и у аутизма: если один из однояйцевых близнецов страдает этим расстройством, в 90 % случаев оно проявляется и у второго. У разнояйцевого близнеца или другого сиблинга из той же семьи шансы на развитие аутизма гораздо ниже, а у индивида из общей популяции и вовсе мизерны (табл. 1).
Мы многое узнали о роли генов в медицинских расстройствах, изучая семейные истории. Полученные данные позволили разделить генетические заболевания на две группы: простые и сложные (рис. 1.6).
Табл. 1. Частота возникновения аутизма и психических расстройств у однояйцевых близнецов и прочих сиблингов пациента с тем же диагнозом.
Простое генетическое заболевание, например болезнь Хантингтона, вызывается мутацией одного гена. У человека с такой мутацией разовьется болезнь, и то же самое касается его однояйцевого близнеца. Предрасположенность к сложным заболеваниям вроде биполярного расстройства и депрессии, напротив, обусловлена взаимодействием нескольких генов друг с другом и окружающей средой. Мы можем сказать, что биполярное расстройство – это сложная болезнь, поскольку знаем, что она далеко не всегда поражает двух однояйцевых близнецов. Это значит, что ключевую роль в ее развитии играют средовые факторы. Когда в развитии болезни задействованы и гены, и среда, обычно проще первым делом найти гены-кандидаты – в ходе масштабных исследований установить, какие гены соотносятся, например, с депрессией, а какие с манией, – а уж потом разбираться со вкладом окружающей среды.
Рис. 1.6. Простое генетическое заболевание обусловлено мутацией одного гена (А), а сложное – изменениями нескольких генов в совокупности с факторами внешней среды (Б).
