Виктор Зуев
Многоликий вирус
Что такое «персистенция вирусов»
Итак, исследования разворачиваются все более широким фронтом.
Теперь ученые ищут ответы на следующие вопросы: если вирус может размножаться в организме человека без признаков заболевания, то как уследить за его рассеиванием в окружающей среде и к каким последствиям все это может привести?
В активный поиск включаются многие лаборатории во всем мире. И достаточно быстро скрытые вирусные инфекции начинают находть там, где их ищут. Так, аденовирусы удалось обнаружить не только в аденоидах и миндалинах, но и в легких, и во внутрибрюшинных лимфатических узлах здоровых людей. Кроме аденовирусов из организма внешне здоровых людей были выделены вирусы кори, краснухи, герпеса, классической чумы птиц, цитомегалии, ветряной оспы, клещевого энцефалита, полиомиелита и многие другие.
Грызуны способны годами носить в себе, например, вирусы лимфоцитарного хориоменингита, лихорадки Ласса, бешенства, оспы и др. Это может привести к заболеванию людей, находившихся с ними в контакте.
Так, в Бостоне (США) по просьбе ребенка родители купили сирийского хомяка. Новый жилец отличался склонностью кусать своих хозяев, и очень скоро в семье вспыхнуло заболевание, проявившееся разнообразными симптомами. Врачи определили вспышку лимфоцитарного хориоменингита. При этом у четверых членов семьи болезнь протекала, как это нередко бывает, в гриппоподобной форме и у одного завершилась развитием менингита, а у другого – энцефалита. У двух соседей, приходивших поиграть с хомяком, также развилась гриппоподобная форма лимфоцитарного хориоменингита. При этом у пожилых членов семьи болезнь протекала наиболее тяжело, в то время как у ребенка наблюдали лишь бессимптомную (скрытую) инфекцию, несмотря на самый тесный контакт с хомяком и частые укусы.
В одной из больших больниц штата Нью-Йорк (США) были отмечены неоднократные случаи лимфоцитарного хориоменингита среди людей, особенно среди медицинского персонала, посещавшего помещение отдела радиотерапии, где для исследовательских целей содержалось около 200 сирийских хомяков. Именно они оказались скрытыми носителями вируса.
Эти примеры вовсе не означают, что все хомяки или другие грызуны опасны и с ними ни в коем случае нельзя иметь дело. Вовсе нет! Но если вы надумаете порадовать ребенка подарком, то избегайте покупки «с рук». Гораздо лучше приобретать животных в зоомагазинах, где они проходят предварительный строгий ветеринарный контроль.
Еще много лет назад на территории нашей страны в районах Крайнего Севера было известно заболевание, которое называли «дикованием» животных. Причина болезни долгое время была неизвестна, но клиническая картина очень напоминала бешенство. Молодой исследователь Р. А. Канторович в течение нескольких лет проводил в тундре массовые вирусологические обследования различных видов животных и птиц, у которых не было никаких признаков заболевания. Ученый организовывал отлов песцов, лисиц, волков, собак, горностаев, мышевидных грызунов и сов и кропотливо изучал их внутренние органы. В результате из мозга здоровых песцов и лисиц ему удалось выделить вирус «дикования», который оказался не чем иным, как действительно вирусом… бешенства!
Продолжая свою работу, исследователь обнаружил очень важную закономерность: во время вспышек «дикования» вирус бешенства удавалось выделять у 50–75 % внешне здоровых песцов, в то время как в период спада болезни – лишь у 3–10 % здоровых животных. Полученные данные прямо указывали на ведущую роль песцов в сохранении вируса бешенства на территории Заполярья.
В Институте вирусологии им. Д. И. Ивановского (Москва) в 1958 году были получены весьма любопытные результаты. С. Я. Гайдамович, заражая вирусом бешенства петухов и голубей, наблюдала у них формирование скрытой инфекции, которая поддерживалась на протяжении 70 дней. Почти одновременно ее коллега И. А. Шумейкина обнаруживает и описывает скрытую инфекцию бешенства у крыс. Вирус бешенства до 78-го дня не только сохраняется в головном мозге зараженных (и не проявляющих признаков заболевания) животных, но и все это время выделяется со слюной.
Скрытыми носителями вируса бешенства оказались летучие мыши, особенно часто – кровососущие летучие мыши (вампиры), обитающие в Бразилии, Мексике и Аргентине. Доказано, что вампиры могут быть здоровыми вирусоносителями в течение очень долгого времени, передавая вирус (и тем самым вызывая заражение) через укусы.
Наиболее тщательному обследованию подверглись обезьяны. Повышенный интерес к этим животным объяснялся просто: почки обезьян стали использовать для приготовления из их ткани клеточных культур, которые нашли широкое применение в промышленном производстве полиомиелитной вакцины. Из организма внешне здоровых обезьян было выделено огромное число вирусов: аденовирусы, вирусы герпеса, вирусы группы оспы, парагриппозные и многие другие. Среди прочих был выделен даже вирус кори, однако лишь после того, как обезьяны какое-то время контактировали с людьми; обследование обезьян сразу после их отлова никогда не выявляло у них коревого вируса. Ученые заподозрили причастность людей в передаче животным данного вируса, хотя механизм заражения оставался неясным. Объяснить его удалось лишь через 7 лет после первых наблюдений. Оказалось, что люди, в детстве переболевшие корью, могут на протяжении многих лет оставаться здоровыми вирусоносителями, сохраняющими вирус кори в лимфатических узлах и в селезенке. Поэтому обезьянам, чтобы заразиться вирусом кори, нет необходимости контактировать с больным человеком, им вполне достаточно встретиться со здоровым вирусоносителем.
В 1931 году американец Р. С. Шоп открыл вирус гриппа свиней. Характерной особенностью этой болезни является одномоментность вспышек на фермах, иногда очень далеко расположенных одна от другой. Данная особенность создавала обманчивое впечатление очень высокой заразительности свиного гриппа. Многолетние детальные исследования болезни позволили Шопу разобраться в истинных ее причинах. Оказалось, что в естественных условиях свиньи являются скрытыми носителями вируса гриппа, однако это не совсем обычное вирусоносительство. Много лет потратил ученый на то, чтобы установить истину: рассадником вируса гриппа свиней служит… легочный червь свиней. Промежуточным же хозяином легочного червя является обычный земляной червь, в организме которого легочный червь проходит цикл развития, состоящий из трех стадий. И вот только личинки третьей стадии способны заражать свиней, попадая в их организм при поедании свиньями земляных червей (рис. 4).
Рис. 4. Схема заражения свиней вирусом гриппа.
I – свинья выделяет земляных червей; II – земляной червь; III – свинья поедает земляных червей, которые здесь заражаются легочными червями; IV – в организме свиньи в зараженных земляных червях легочные черви проходят цикл развития; V – размножение вируса гриппа в организме свиньи.
Но это еще не все: если личинки третьей стадии происходят из яиц легочного червя, находившегося в организме больных гриппом свиней, то такие личинки оказываются носителями вируса свиного гриппа. Из кишечника свиней личинки проникают в дыхательные пути свиней, где и превращаются во взрослого червя. Поэтому, если быть точным, то надо сказать, что внешне здоровые свиньи являются носителями носителей вируса гриппа, т. е. легочных червей-вирусоносителей. Отсюда становится понятным, почему у таких свиней обнаружить присутствие вируса гриппа удается не с помощью обычных диагностических методов, а лишь устраивая своего рода исследовательские «провокации».
Открытие сложного механизма формирования скрытой гриппозной инфекции у свиней разъяснило многие вопросы: в теплое летнее время земляные черви «развозят» в своем организме зараженных вирусом гриппа личинок легочного червя по свинофермам. Животные долгое время выглядят совершенно здоровыми. Но вот приходит осень, а за ней и первые холода. И на многих свинофермах, даже расположенных далеко друг от друга, в одно и то же время вспыхивает заболевание, которое не является результатом заражения животных друг от друга, будучи следствием активации под действием неблагоприятных метеоусловий «маскированного», как назвал его Шоп, вируса гриппа.
Герпес у человека – классический пример скрытой вирусной инфекции, осложняющейся рецидивами, иногда очень частыми. Теперь точно установлено: заражаясь вирусом герпеса в раннем детстве, мы носим его в себе до конца дней. На протяжении длительного скрытого носительства в результате переохлаждения, перегрева, сверхмерного солнечного облучения, сильного переутомления, при психических расстройствах, нередко при менструации и очень часто при заболеваниях (гриппе, малярии, пневмонии, менингите и др.) до того скрыто размножающийся в нашем организме вирус герпеса резко активизируется и вызывает развитие описанной выше картины болезни. У каждого человека, как правило, существует свой неблагоприятный фактор, чаще других провоцирующий заболевание.
Роль неблагоприятных условий в активации вирусов будет более понятна, если вспомнить такое хорошо всем известное заболевание, как герпес. На границе слизистой оболочки и кожи (на губах, крыльях носа или на наружных половых органах) вначале появляется болезненная припухлость, на месте которой вскоре развиваются наполненные серозной жидкостью пузырьки с тонкими стенками на покрасневшем основании. Эти пузырьки лопаются, а затем покрываются коркой, после отпадения которой рубцы не остаются.
Для автора этих строк таким фактором служит переохлаждение, когда болезненно опухающие губы заставляют мучительно вспоминать допущенную оплошность.
Пристальное внимание к скрытым вирусным инфекциям во многом изменило существовавшие ранее представления о чувствительности и нечувствительности к ряду вирусов различных организмов. Например, человека. Так, долгое время вирус истинной чумы птиц (относящийся к вирусам гриппа птиц) считали непатогенным для человека. Но вот в один американский госпиталь поступает мужчина с подозрением на гепатит. До этого больной в течение длительного времени путешествовал по миру, в частности долгое время провел в районах Средиземноморья, где истинная чума птиц широко распространена. Ни во время путешествия, ни по возвращении из него не было отмечено никаких признаков нездоровья. И только два месяца спустя подъем температуры, потеря аппетита, нарушение функции кишечника, развившаяся желтушность кожных покровов и темный цвет мочи заставили недавнего путешественника обратиться к врачу. В результате вирусологического обследования у больного был выделен вирус истинной чумы птиц.
Вирусы человека могут длительно сохраняться в организме животных (вспомним обнаружение коревого вируса у обезьяны); вирусы животных, как мы только что увидели, могут обнаруживаться в организме человека. А действительно, почему вирусы человека и вирусы животных должны быть так резко (не искусственно ли?) разделены между собой.
Еще один пример. Проводилось специальное исследование возможности передачи типичного вируса животных – вируса ящура – от зараженных свиней незараженным коровам через человека. У людей, после того как они исследовали зараженных вирусом ящура свиней, брали тампоном мазки из носа. И представьте, в этих пробах был обнаружен инфекционный вирус ящура и в довольно высокой концентрации. Люди не заболевали, но скрытая инфекция у людей не прошла даром для коров. Так, у некоторых из коров, с которыми затем контактировали люди, развились типичные ящурные поражения, а из крови и смывов глотки таких животных на 14-й день после контакта с человеком-вирусоносителем был выделен вирус ящура.
Изучение скрытых вирусных инфекций с каждым годом приносит все более неожиданные результаты. Судите сами.
На побережье Леггорн во Франции в 36 образцах морских устриц были обнаружены различные кишечные вирусы человека. Вирус энцефаломиокардита свиней выделен из кишечника внешне здоровых хлопковых крыс и енота-полоскуна. Помните роль кровососущих летучих мышей-вампиров в поддержании в природе вируса бешенства? Так вот, вампиры в штате Оахана в Мексике оказались еще и носителями вируса венесуэльского энцефалита лошадей. В провинции Саскачеван (Канада) вирус западного лошадиного энцефалита выделяли у 40 % подвязковых змей и у 30 % леопардовых лягушек.
Вирус гриппа человека был выделен в Австралии из организма внешне здоровых чаек, позже он был обнаружен у серых цапель на Нижнем Амуре, a затем… затем начался нескончаемый поток сообщений об изоляции вирусов гриппа: их выделяли и от крякв, и от дубоносов, и от малиновки, чирка-свистунка, чирка-трескунка, озерных чаек, красноголового нырка, широконоски, лысухи, шилохвостки, ворон, галок, бакланов, тупиков, горлиц, белой трясогузки, кайры, летучей мыши, от воробьев и многих, многих других птиц, а также от летучей мыши.
Одновременно вирусы гриппа удалось выделить и из организма таких благородных рыб, как лососи, его обнаружили у млекопитающих, например, у косули, белки, северного оленя, и, наконец, выделили даже из печени и легких… Кого бы вы думали? Китов! Да, да, китов, которые бороздили воды Тихого океана у берегов Антарктиды зимой 1975–1976 гг.
Очень непросто, а порой и вовсе невозможно определить пути попадания того или иного вируса в организм, но я не могу обойти молчанием романтически увлекательное объяснение последней из названных мною находок, которое дал ее автор – бывший директор НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского академик Д. К. Львов. Не чисто умозрительно, а на основании разностороннего изучения тонких характеристик выделенного от китов вируса ученый высказывает предположение о том, что данный вирус относится к той разновидности вирусов гриппа, которые циркулировали среди людей во временной промежуток 1934–1940 гг., а затем исчезли из человеческой популяции. Но смотрите: вирус от китов выделяют через 36 лет (!) после его исчезновения из человеческой популяции. Спрашивается: куда же он девался? Где все это время находился? Ученый полагает, что человеческий вирус заразил вначале свиней, от них попал к водоплавающим домашним и диким птицам, которые, в свою очередь, передали его птицам, гнездящимся на птичьих базарах островов, расположенных среди бескрайних океанских просторов. Здесь вирус с птичьими фекалиями попадает в воду, а с ней – и в зоопланктон – излюбленную пищу китов.
Итак, накопившиеся факты заставляют признать, что разнообразные вирусы могут длительное время скрыто размножаться в организме человека, различных животных и насекомых, растений и даже бактерий. Такое продолжительное размножение вирусов в одном организме-хозяине уже давно получило специальное название – персистенция (запомните его, пожалуйста!).
Этот термин происходит от латинского слова persistentia, что означает «сохранение предыдущего состояния», «упорство», «постоянство», т. е. при персистенции проявляется способность вируса упорно сохраняться в организме продолжительное время. Естественно возникает вопрос: какое время пребывания вируса в организме можно считать продолжительным, а какое – непродолжительным?
Давайте разберемся. Всякое вирусное заболевание начинается потому, что в организм попадает вирус. Но признаки заболевания развиваются не сразу, а спустя несколько дней или недель, необходимых вирусу для размножения в зараженном организме и достижения определенной концентрации. Время скрытого пребывания возбудителя в организме, до развития первых симптомов заболевания, называется инкубационным периодом. Только после него у нас с вами поднимается температура выше нормы, начинает болеть голова, появляются кашель, насморк, боли в мышцах или другие симптомы, характерные для той или иной болезни.
Организм больного не безучастен к вирусу. С первых же часов он активно включается в борьбу с возбудителем и мобилизует для этого все свои защитные силы – различные механизмы иммунитета. А их, надо сказать, немало. Против проникшего вируса прежде всего «выступают» некоторые виды лейкоцитов, которые поглощают (фагоцитируют) вирусные частицы. Такие лейкоциты, называемые фагоцитами (пожирающими клетками), вначале не в состоянии уничтожить захваченные вирусные частицы и даже нередко сами распадаются (незавершенный фагоцитоз). Однако со временем фагоциты оказывают все более активное сопротивление (им в этом помогают различные вещества, вырабатываемые в зараженном организме) и вскоре становятся способными не только захватывать вирус, поглощать его, но и переваривать внутри себя вирусные частицы (завершенный фагоцитоз). При этом часть такого переваренного вируса, не разрушаясь окончательно, передается Т- и В-лимфоцитам – особым группам лейкоцитов, которые затем, объединив совместные усилия, обеспечивают выработку антител против проникшего вируса. Такие антитела, соединяясь с вирусными частицами, склеивают их между собой, нейтрализуют их активность и в конце концов способствуют растворению вирусных частиц либо их более активному фагоцитированию. Некоторые из Т-лимфоцитов приобретают способность соединяться с вируссодержащими клетками органов и тканей и убивать эти клетки, тем самым препятствуя дальнейшему размножению вируса в клетках, а в конечном итоге – и собственно распространению вируса по организму. Такие лимфоциты так и называются «Т-киллеры».
Мало того, практически в каждой зараженной клетке начинается выработка особого вещества белковой природы – интерферона, который препятствует размножению вируса и тормозит его дальнейшее распространение по органам и тканям, особенно активно в самом начале заболевания.
Вот почему препараты интерферона или вещества, способствующего его выработке в организме, которые вы сегодня можете купить в аптеке, рекомендуют применять, например при гриппе, уже с первых моментов ощущения недомогания, а лучше всего – профилактически, в небольших дозах, как указано в инструкции.
Повышение температуры тела – тоже защитная реакция организма, направленная на уничтожение вируса. Наконец, значительные количества накапливающегося в зараженном организме вируса постоянно выводятся из него с мочой (вот почему врачи советуют нам во время болезни обильное питье).
Проходит несколько дней, и болезнь оказывается побежденной. Вирус уничтожен, мучительные симптомы исчезают, организм выздоравливает, приобретая некоторую устойчивость к повторному заражению (в наличии интерферон и в изобилии противовирусные антитела).
Инкубационный период и неосложненный период самой болезни составляют время непродолжительного пребывания вируса в организме. Однако известно, что длительность как инкубационного периода, так и самой болезни при заражении различными вирусами у разных людей неодинакова. Время пребывания в организме каждого конкретного вируса обусловлено особенностями и самого вируса, скоростью его размножения, и характером поражения органов и тканей, и, конечно, особенностями ответной (иммунной) реакции зараженного организма.
Так, например, инкубационный период при гриппе соответствует 1–3 дням, течение неосложненного гриппа, как правило, не превышает недели. Следовательно, если нам удается обнаружить вирус гриппа у выздоровевшего человека, скажем, спустя месяц после заражения, то мы имеем все основания говорить о персистенции данного вируса в организме. Другой пример – корь. Инкубационный период при этой болезни в среднем равен 14 дням, далее развивается 4–5-дневный период предвестников, а затем – собственно картина заболевания, длящаяся 10–14 дней. Таким образом, инкубационный период и период заболевания занимают от 28 до 33 дней. Поэтому обнаружение вируса кори в организме ребенка через месяц после заражения еще никак нельзя рассматривать как показатель персистенции этого вируса.
Теперь еще об одной особенности персистенции вирусов. Мы уже говорили о том, что всякое вирусное заболевание начинается с попадания вируса в организм. Но ведь недавно мы рассмотрели многочисленные примеры присутствия (и порой длительного присутствия) вирусов в организме людей и животных, когда это не приводило к развитию заболевания, и такие организмы выглядели практически совершенно здоровыми. Тем не менее в подобных случаях говорят о скрытой инфекции.
Инфекция и болезнь. В целях достижения полного взаимопонимания договоримся о терминах. Часто приходится слышать: «В ранку попала инфекция». Здесь под словом «инфекция» подразумевают инфекционный агент (например, вирус). В других случаях употребляют выражение «произошло инфицирование», т. е. имеют в виду сам процесс заражения. Наконец, во многих учебниках можно встретить, например, «Курс детских инфекций». В этом случае под термином «инфекция» понимают «заболевание».
Иными словами, мы сталкиваемся с типичным примером полисемии – многозначности слова. Поэтому, чтобы избежать недоразумений, термином «инфекция» будем обозначать процесс взаимодействия вируса (ведь мы пока ведем речь только о вирусных инфекциях) с организмом хозяина.
Формы этого процесса могут быть различными и зависят они как от свойств самого вируса, так и от особенностей организма хозяина. Какие же это формы?
Наиболее знакомой всем является острая форма инфекции (помните грозные встречи?), когда после заражения развивается картина заболевания. Но ведь после заражения начинается размножение вируса в организме, а организм вступает с ним в борьбу. Следовательно, еще до проявления первых симптомов болезни начинается то самое взаимодействие вируса с хозяином, которое мы только что определили как суть инфекции. Следовательно, всякая болезнь подразумевает инфекцию. А инфекция? Обязательно ли она приводит к развитию болезни?
Теперь мы и это знаем – нет, не всегда. Далеко не всегда. Сегодня уже никто не сомневается в том, что скрытые вирусные инфекции (помните тайные встречи?) наиболее широко распространены в природе, их могут вызывать самые разнообразные (практически все!) вирусы, и такие инфекции являются правилом во взаимодействии вирусов с организмом, в то время как болезнь служит исключением из этого правила.
Но и скрытые инфекции могут иметь различную продолжительность. Скрытая инфекция, при которой вирус присутствует в организме сравнительно недолго (а мы уже знаем, что под этим подразумевать), называется инаппарантной (от французского слова inapparent – «неявный», «невидимый»). Если же речь идет о скрытой персистенции вируса, то такую форму инфекции называют латентной (от латинского слова latens – «скрытый»). На первый взгляд может показаться, что эти два термина достаточно близки по значению и нет большой необходимости в подобном разделении скрытых вирусных инфекций. Однако смысл есть, и немалый. Как мы увидим несколько позднее, именно латентные вирусные инфекции оказывают самое большое влияние, например, на рассеивание вирусов в окружающей среде, и в этом их коварство. Вспомните хотя бы вирус герпеса, который заразившийся человек сохраняет в своем организме в течение всей жизни.
Но почему же вирус, сформировавший в организме латентную инфекцию, не вызывает развития заболевания? Каков механизм вирусной персистенции?
