Вениамин Всеволодович Яковлев
Лечение рака и многих других заболеваний новым растительным препаратом «Цикутин»
Первый день менструации условно принимается за 1-ый день менструального цикла, а продолжительность цикла рассчитывается как интервал между первыми днями двух следующих одна за другой менструаций.
Внешние параметры нормального менструального цикла: 1) длительность от 21 до 35 дней (у 60% женщин средняя продолжительность цикла составляет 28 дней); 2) продолжительность менструальных выделений от 3 до 7 дней.
Процессы, обеспечивающие нормальное течение менструального цикла, регулируются единой функционально-связанной нейроэндокринной системой, включающей центральные (интегрирующие) отделы, периферические (эффекторные) структуры, а также промежуточные звенья.
Функционирование репродуктивной системы обеспечивается строго генетически запрограммированного взаимодействия пяти основных уровней (звеньев), каждый из которых регулируется вышележащими структурами по принципу прямой и обратной положительной и отрицательной взаимосвязи.
Первым (высшим) уровнем регуляции репродуктивной системы является кора головного мозга и экстрагипоталамические церебральные структуры (лимбическая система – гиппокамп и миндалевидное тело). Адекватное состояние ЦНС обеспечивает нормальное функционирование всех нижележащих звеньев репродуктивной системы. Различные органические и функциональные изменения в коре и подкорковых структурах могут приводить к нарушениям менструального цикла вплоть до аменореи.
Специфические нейроны головного мозга получают информацию о состоянии как внешней, так и внутренней среды. Внутреннее воздействие осуществляется с помощью специфических рецепторов, находящихся в ЦНС, к стероидным гормонам яичников (эстрогенам, прогестерону, андрогенам). В ответ на воздействие факторов внешней среды на кору головного мозга и экстрагипоталамические структуры происходят синтез, выделение и метаболизм нейротрансмиттеров и нейропептидов. В свою очередь, нейротрансмиттеры и нейропептиды влияют на синтез и выделение гормонов нейросекреторными ядрами гипоталамуса.
К важнейшим нейротрансмиттерам, т.е. веществам-передатчикам нервных импульсов, относятся норадреналин, дофамин, гаммааминомасляная кислота (ГАМК), ацетилхолин, серотонин и мелатонин. Ацетилхолин, норадреналин и ГАМК стимулируют выброс гонадотропного рилизинг-гормона (ГнРГ) гипоталамусом. Дофамин и серотонин в нужное время уменьшают частоту и снижают амплитуду выработки ГнРГ в течение менструального цикла.
Нейропептиды (эндогенные опиоидные пептиды, нейропептид Y, га-ланин) также участвуют в регуляции функции репродуктивной системы. Опиоидные пептиды (эндорфины, энкефалины, динорфины), связываясь с опиатными рецепторами, приводят к подавлению синтеза ГнРГ в гипоталамусе.
Вторым уровнем регуляции репродуктивной функции является гипоталамус. Гипофизарная зона гипоталамуса представлена группами нейронов, составляющих нейросекреторные ядра. Эти клетки имеют свойства как нейронов, воспроизводящих электрические импульсы, так и эндокринных клеток, вырабатывающих специфические нейросекреты (гормоны) с диаметрально противоположными эффектами (либерины и статины). Либерины, или рилизинг-факторы, стимулируют освобождение соответствующих тропных гормонов в передней доле гипофиза. Статины в нужное время оказывают ингибирующее действие на их выделение. В настоящее время известны семь либеринов, по своей природе являющихся декапептидами: тиреолиберин, кортиколиберин, соматолиберин, меланолиберин, фоллиберин, люлиберин, пролактолиберин, а также три статина: меланостатин, соматостатин, пролактостатин, или пролактинингибирующий фактор.
Установлено, что люлиберин, или рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (РГЛГ) и его синтетические аналоги стимулируют выделение гонадотрофами не только ЛГ, но и ФСГ. В связи с этим принят один термин для гонадотропных либеринов – гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ). Эти импульсы вызывают периодическое поступление ГнРГ через портальную систему кровотока к клеткам аденогипофиза. В зависимости от частоты и амплитуды импульсов ГнРГ в аденогипофизе происходит преимущественная секреция ЛГ или ФСГ, что, в свою очередь, вызывает морфологические и секреторные изменения в яичниках.
Гипоталамо-гипофизарная область имеет особую сосудистую сеть, которая называется портальной системой. Особенностью данной сосудистой сети является возможность передачи информации как от гипоталамуса к гипофизу, так и обратно (от гипофиза к гипоталамусу).
Регуляция выделения пролактина в большей степени находится под статиновым влиянием. Дофамин, образующийся в гипоталамусе, тормозит высвобождение пролактина из лактотрофов аденогипофиза. Увеличению секреции пролактина способствуют тиреолиберин, а также серотонин и эндогенные опиоидные пептиды, например в период лактации или при патологических состояниях щитовидной железы.
Кроме либеринов и статинов, в гипоталамусе (супраоптическом и паравентрикулярном ядрах) продуцируются два гормона: окситоцин и вазопрессин (антидиуретический гормон). Гранулы, содержащие данные гормоны, мигрируют от гипоталамуса по аксонам крупноклеточных нейронов и накапливаются в задней доле гипофиза (нейрогипофиз).
Третьим уровнем регуляции репродуктивной функции является гипофиз. Он состоит из передней, задней и промежуточной (средней) доли. Непосредственное отношение к регуляции репродуктивной функции имеет передняя доля (аденогипофиз). Под воздействием гипоталамуса в аденогипофизе секретируются гонадотропные гормоны – фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) или фоллитропин, лютеинизирующий гормон (ЛГ) или лютропин, пролактин (Прл), адренокортикотропный гормон (АКТГ), соматотропный (СТГ) и тиреотропный (ТТГ) гормоны. Нормальное функционирование репродуктивной системы возможно лишь при сбалансированном выделении каждого из них.
Частота и амплитуда импульсов секреции ГнРГ меняется в зависимости от фаз менструального цикла и влияет на концентрацию и соотношение ФСГ/ЛГ в плазме крови.
ФСГ стимулирует в яичнике рост фолликулов и созревание яйцеклетки, пролиферацию гранулезных клеток, образование рецепторов ФСГ и ЛГ на поверхности гранулезных клеток, активность процесса аромотизации в зреющем фолликуле (это усиливает конверсию андрогенов в эстрогены), продукцию ингибина, активина и инсулиноподобных факторов роста (ИПФР-1, ИПФР-2).
ЛГ способствует образованию андрогенов в тека-клетках, обеспечивает овуляцию совместно с ФСГ, стимулирует синтез прогестерона в лютеинизированных клетках желтого тела после овуляции.
Пролактин оказывает многообразное действие на организм женщины. Его основная биологическая роль – стимуляция роста молочных желез, регуляция лактации; он также обладает жиромобилизующим и гипотензивным эффектом, осуществляет контроль секреции прогестерона желтым телом путем активации образования в нем рецепторов к ЛГ.
Во время беременности и лактации уровень пролактина в крови увеличивается. Гиперпролактинемия приводит к нарушению роста и созревания фолликулов в яичнике (ановуляции).
Яичники относятся к четвертому уровню регуляции репродуктивной системы и выполняют две основные функции. В яичниках происходят циклические рост и созревание фолликулов, созревание яйцеклетки, т.е. осуществляются генеративная функция, а также синтез половых стероидов (эстрогенов, андрогенов и прогестерона) – гормональная функция.
Яичниковый цикл состоит из двух фаз: фолликулярной и лютеиновой. Фолликулярная фаза начинается после менструации, связана с ростом и созреванием фолликулов и оканчивается овуляцией. Лютеиновая фаза занимает промежуток после овуляции до начала следующей менструации и связана с образованием и регрессом желтого тела, клетки которого секретируют прогестерон.
Овуляция – разрыв преовуляторного (доминантного) фолликула и выход из него яйцеклетки в брюшную полость. Овуляция сопровождается незначительным кровотечением из разрушенных капилляров, окружающих тека-клетки.
После выхода яйцеклетки в оставшуюся полость фолликула быстро врастают образующиеся капилляры. Гранулезные клетки подвергаются лютеинизации, морфологически проявляющейся в увеличении их объема и образовании липидных включений. Так формируется желтое тело.
Желтое тело – транзиторное гормонально-активное образование, функционирующее в течение 14 дней независимо от общей продолжительности менструального цикла. Если беременность не наступила, то желтое тело регрессирует, если же происходит оплодотворение, оно функционирует вплоть до образования плаценты (12-я неделя беременности).
Рост, созревание фолликулов в яичниках и образование желтого тела сопровождаются продукцией половых гормонов как гранулезными клетками фолликула, так и клетками внутренней теки и в меньшей степени – внешней теки. К половым стероидным гормонам относятся эстрогены, прогестерон и андрогены. Исходным материалом для образования всех стероидных гормонов служит холестерин.
Эстрогены подразделяются на три фракции с различной активностью: эстрадиол, эстриол, эстрон. Эстрон – наименее активная фракция, выделяется яичниками в основном в период старения – в постменопаузе; наиболее активная фракция – эстрадиол, она значима в наступлении и сохранении беременности.
Количество половых гормонов меняется на протяжении менструального цикла. По мере роста фолликула увеличивается синтез всех половых гормонов, но преимущественно эстрогенов. В период после овуляции и до начала следующей менструации в яичниках преимущественно синтезируется прогестерон, выделяемый клетками желтого тела.
Андрогены (андростендион и тестостерон) продуцируются тека-клетками фолликула и межуточными клетками. Их уровень на протяжении менструального цикла не меняется. Попадая в клетки гранулезы, андрогены активно подвергаются ароматизации, приводящей к их конверсии в эстрогены.
Помимо стероидных гормонов, яичники выделяют и другие биологически активные соединения: простагландины (ПГ), окситоцин, вазопрессин, релаксин, эпидермальный фактор роста (ЭФР), инсулиноподобные факторы роста (ИПФР-1 и ИПФР-2). Полагают, что факторы роста способствуют пролиферации клеток гранулезы, росту и созреванию фолликула, селекции доминирующего фолликула.
Простагландины (ПГ) являются мощными биологически активными соединениями. Регулируя активность аденилатциклазы, они могут повысить или снизить уровень цАМФ – важнейшего внутриклеточного посредника гормонов. Считается, что рецепторы ПГ имеются не только внутри клеток, но и на их мембранах. Поэтому ПГ можно считать не только внутриклеточными, но и внешними гормонами.
ПГ участвуют в процессах овуляции, повышая тонус гладкомышечных волокон фолликула, регрессии желтого тела (лютеолиз). Путем воздействия на гладкую мускулатуру маточных труб ПГ регулируют их функциональную активность, тем самым способствуют продвижению яйцеклетки по трубам и проникновению ее в полость матки.
Оказывая мощный активирующий сократительный эффект на гладкие мышцы матки, ПГ влияют на механизм менструального кровотечения, на состояние матки во время беременности, родов и после родов. С тоническими эффектами ПГ связана и их роль в патогенезе ряда заболеваний – альгодисменореи, предменструального синдрома, эндометриоза и др.
Из более чем 30 известных простагландинов в акушерско-гинекологической практике широкое распространение получили ПГF2 и ПГЕ2.
Пятый уровень регуляции репродуктивной функции составляют чувствительные к колебаниям уровня половых стероидов органы-мишени: матка, маточные трубы, слизистая оболочка влагалища, а также молочные железы.
Матка состоит из наружного (серозного) покрова – периметрия, миометрия и эндометрия. Эндометрий морфологически состоит из двух слоев: базального и функционального. Базальный слой в течение менструального цикла существенно не изменяется. Функциональный слой эндометрия претерпевает структурные и морфологические изменения, проявляющиеся последовательной сменой стадий пролиферации, секреции, десквамации с последующей регенерацией. Циклическая секреция половых гормонов (эстрогены, прогестерон) приводит к двухфазным изменениям эндометрия, направленным на восприятие оплодотворенной яйцеклетки.
Циклические изменения в эндометрии касаются его функционального (поверхностного) слоя, состоящего из компактных эпителиальных клеток, которые отторгаются во время менструации. Базальный слой, не отторгаемый в этот период, обеспечивает восстановление функционального слоя.
В эндометрии в течение менструального цикла происходят следующие изменения: десквамация и отторжение функционального слоя, регенерация, фаза пролиферации и фаза секреции.
Трансформация эндометрия происходит под влиянием стероидных гормонов: фаза пролиферации – под преимущественным действием эстрогенов, фаза секреции – под влиянием прогестерона и эстрогенов.
Фаза пролиферации (соответствует фолликулярной фазе в яичниках) продолжается в среднем 12-14 дней, начиная с пятого дня цикла. В этот период образуется новый поверхностный слой с вытянутыми трубчатыми железами, выстланными цилиндрическим эпителием с повышенной митотической активностью. Толщина функционального слоя эндометрия составляет 8 мм.
Фаза секреции эндометрия (соответствует лютеиноваой фазе в яичниках) связана с активностью желтого тела, длится 14 дней. В этот период эпителий желез эндометрия начинает вырабатывать секрет, содержащий кислые гликозаминогликаны, гликопротеиды, гликоген.
Активация секреции становится наивысшей на 20-21-й день менструального цикла. К этому времени в эндометрии обнаруживается максимальное количество протеолитических ферментов, а в строме происходят децидуальные превращения. Отмечается резкая васкуляризация стромы – спиральные артерии функционального слоя извиты, образуют «клубки», вены расширены. Такие изменения в эндометрии, отмечаемые на 20-22-й день (6-8-й день после овуляции) 28-дневного менструального цикла, обеспечивают наилучшие условия для имплантации оплодотворенной яйцеклетки.
К 24-27-му дню в связи с началом регресса желтого тела и снижением концентрации продуцируемого им прогестерона трофика эндометрия нарушается, постепенно в нем нарастают дегенеративные изменения. Из зернистых клеток стромы эндометрия выделяются гранулы, содержащие релаксин, подготавливающий менструальное отторжение слизистой оболочки. В поверхностных участках компактного слоя отмечаются лакунарные расширения капилляров и кровоизлияния в строму, что можно обнаружить за 1 сут. до начала очередной менструации.
Функциональное же состояние маточных труб варьирует в зависимости от фазы менструального цикла. Так, в лютеиновую фазу цикла активируются реснитчатый аппарат мерцательного эпителия и сократительная активность мышечного слоя, направленные на оптимальный транспорт оплодотворенной яйцеклетки в полость матки.
Механизм репродуктивных процессов,
происходящих по принципу прямой и
обратной связи у женщин
Цикличность деятельности репродуктивной системы определяется принципами прямой и обратной связи, которая обеспечивается специфическими рецепторами к гормонам в каждом из звеньев. Сигналы передаются от рецепторов через синапсы той или другой рефлекторной дуги. Прямая связь состоит в стимулирующем действии гипоталамуса на гипофиз и в последующем образовании половых гормонов в яичниках. Обратная связь определяется влиянием повышенной концентрации половых стероидов на вышележащие уровни, блокируя их активность.
Во взаимодействии звеньев репродуктивной системы различают «длинную», «короткую» и «ультракороткую» петли рефлекторной дуги. «Длинная» петля – воздействие через рецепторы гипоталамо-гипофизарной системы на выработку половых гормонов яичниками. «Короткая» петля рефлекторной дуги определяет связь между гипофизом и гипоталамусом. «Ультракороткая» петля рефлекторной дуги – связь между гипоталамусом и нервными клетками коры мозга и церебральными структурами лимбической системы (гиппокамп, миндалевидное тело), которые под действием импульсов (сигналов) осуществляют локальную регуляцию с помощью нейротрансмиттеров, нейропептидов, нейромодуляторов.
Нормальный менструальный цикл
Выше подчеркнули, что менструальный цикл носит двухфазный характер. В фолликулярной фазе пульсирующая секреция и выделение ГнРГ приводит к высвобождению ФСГ и ЛГ из передней доли гипофиза. ЛГ способствует синтезу андрогенов тека-клетками фолликула. ФСГ воздействует на яичники и приводит к росту фолликула и созреванию ооцита. Вместе с этим увеличивающийся уровень ФСГ стимулирует продукцию эстрогенов в клетках гранулезы путем ароматизации андрогенов, образующихся в тека-клетках фолликула, а также способствует секреции ингибина и инсулиноподобного фактора роста (ИПФР-1–2). Перед овуляцией увеличивается количество рецепторов к ФСГ и ЛГ в клетках теки и гранулезы.
Овуляция происходит в середине менструального цикла, через 12 – 24 часов после достижения пика эстрадиола, вызывающего увеличение частоты и амплитуды секреции ГнРГ гипоталамусом и резкий преовуляторный подъем секреции ЛГ по типу положительной обратной связи. На этом фоне активизируются протеолитические ферменты – коллагеназа и плазмин, разрушающие коллаген стенки фолликула и таким образом уменьшающие ее прочность. Одновременно отмечаемое повышение концентрации простагландина ПГF2, а также окситоцина индуцирует разрыв фолликула в результате стимуляции ими сокращения гладких мышц и выталкивания ооцита с яйценосным бугорком из полости фолликула. Разрыву фолликула способствует также повышение в нем концентрации простагландина ПГЕ2 и релаксина, уменьшающих ригидность его стенок.
