Около 17 тысяч лет назад на месте Рыбинского водохранилища было ледниковое озеро. Постепенно оно обмелело, и возникла обширная Молого-Шекснинская низменность.
Рыбинское водохранилище планировалось в качестве самого большого по площади на тот момент искусственного озера в мире.
Строительство Рыбинского гидроузла началось в 1935 году у деревни Переборы выше места впадения Шексны в Волгу. Осенью 1940 года русло Волги перекрыли, 13 апреля 1941 года началось наполнение чаши водохранилища. Для завершения работы пришлось переселить на новые места 130 000 человек – жителей 663 селений и города Мологи, затоплено три четверти территории Весьегонска, Югская Дорофеева пустынь, Мологский Афанасьевский монастырь, Леушинский Иоанно-Предтеченский монастырь, Кассианов Учемский монастырь. Заполнение продолжалось до 1947 года. В том числе было затоплено 3645 км² лесов.