Кэрол Хувен
Тестостерон: гормон, который разделяет и властвует

3
Просто добавьте Т: делаем мальчиков

Дженни

Дженни возникла на пороге моего кабинета точно в назначенное время. Как правило, студенты носят джинсы или тренировочные штаны с футболками – у них это своего рода униформа, – но Дженни, по своему обыкновению, пришла в красном до колен платье и в черных лаковых балетках. Светло-каштановые волосы аккуратной волной падали ей на плечи, оттеняя белизну жемчужных сережек-гвоздиков.

Занятия в том семестре уже закончились, приближались экзамены. В отличие от большинства студентов, которые приходят ко мне на консультации во время так называемого «периода самоподготовки» между концом учебного года и экзаменами, Дженни не спрашивала о том, что будет на экзамене по моему курсу «Гормоны и поведение» или как к нему готовиться. Вместо этого она приветливо улыбнулась и сказала, что хочет «поговорить о содержании лекций». Такая постановка вопроса меня заинтересовала, особенно в свете того факта, что она никогда раньше не заходила ко мне в часы консультаций. Но ее лицо было мне хорошо знакомо – живые голубые глаза, высокие скулы и безупречная светлая кожа, – главным образом потому, что среди множества студенческих лиц оно притягивало мой взгляд во время занятий. По внимательному выражению этого лица я убеждалась в том, что не утратила контакт с аудиторией. Дженни всегда сидела прямо, сосредоточившись на моих словах или на своих записях, и кивала в тех местах, которые казались мне наиболее значимыми.

Несколько раз она оказывалась среди студентов, которые по окончании лекции собирались вокруг кафедры с тетрадями наготове. Как правило, их вопросы бывали двух типов: направленные на прояснение новых терминов или идей – «Какие типы клеток синтезируют антимюллеров гормон?» – и свидетельствующие о более глубоком погружении в материал – «Знали ли пол младенцев сами исследователи, фиксировавшие половые различия в уровне активности?». Вопросы Дженни относились ко второму типу.

Я пригласила ее в кабинет, мы сели за небольшой круглый стол друг напротив друга и побеседовали о ее интересах, семье и гарвардском опыте. Все оказалось именно так, как я и ожидала. Ей нравились занятия, она пела сопрано в университетском хоре и активно участвовала в деятельности женского студенческого общества (строго говоря, в Гарварде нет таких обществ, но ее женская группа очень на него походила). Как и большинство моих студентов, после колледжа она надеялась поступить в медицинскую школу при университете. Учитывая ее склад ума, работоспособность и сострадательную натуру, я была уверена, что она добьется успеха. Она происходила из дружной семьи с Юга США и казалась вполне счастливым, отлично приспособленным к своей среде человеком.

Затем Дженни захотела рассказать, как заинтересовалась гормонами. На протяжении многих лет студенты неоднократно делились со мной историями о том, почему они пришли на мой курс: некоторые страдают эндокринными заболеваниями, например диабетом или гипотиреозом, или имеют таких родственников, некоторые принимают половые гормоны, некоторые увлекаются бодибилдингом. Нередко студенты бывают очень хорошо осведомлены об эндокринной системе, даже если не слушали до этого никаких лекций по этой теме.

Дженни начала описывать, как в подростковом возрасте, когда большинство из нас просто стремятся не выделяться, она узнала, что решительно отличается от сверстников и друзей. Она рассказывала свою историю откровенно и очень спокойно. Я слушала ее ошеломленная, изо всех сил стараясь не разрыдаться.

Когда в возрасте примерно двенадцати лет у ее подруг начались месячные, Дженни предположила, что ей тоже скоро предстоит пройти через этот обряд обретения женственности. Все обычные признаки полового созревания были у нее налицо: грудь выросла, бедра расширились, она поправилась в обычных для девочек местах. Но ей исполнилось четырнадцать, потом пятнадцать, а месячные так и не пришли. Она казалась здоровым подростком, но отсутствие месячных к 16 годам могло свидетельствовать о серьезных проблемах со здоровьем, и поэтому мать Дженни отвела ее к гинекологу на обследование. Все оказалось еще сложнее, чем они предполагали, и это была не просто нормальная задержка в развитии. Ее направили к специалисту для дополнительных анализов, взяли кровь, сделали УЗИ и зондирование. Затем Дженни и ее родителей пригласили на консилиум для ознакомления с результатами.

В тот день, ко всеобщему облегчению, Дженни сказали, что со здоровьем у нее все в порядке. А еще она узнала, что ее тело было не таким, как у всех: у нее выявили редкую особенность полового развития (ОПР, иногда первую букву расшифровывают как «отклонение»), известную как синдром полной нечувствительности к андрогенам (СПНкА). Этот синдром встречается примерно у двух человек из каждых ста тысяч^{73}.

Название синдрома точно описывает, в чем там главным образом дело. Вместо двух X-хромосом, типичных для самок всех млекопитающих, клетки Дженни содержали хромосомы XY, типичные для самцов млекопитающих. Ее Y-хромосома запустила развитие яичек, а не яичников, но яички не опустились и остались в брюшной полости. Они производили много тестостерона, но организм не мог реагировать ни на него, ни на андрогены в целом. А поскольку тело не реагировало на T, яички не могли производить сперму. Без воздействия тестостерона у Дженни уже в утробе матери развились женские признаки. У нее имелось нормальное влагалище, но оно не соединялось с маткой, и в результате ей пришлось принять тот факт, что она никогда не сможет забеременеть.

Тот перевернувший ее жизнь разговор поверг в шок и Дженни, и ее родных. Но, как она позже поняла, все могло быть куда хуже. После того как Дженни узнала о своем состоянии, она связалась с другими женщинами, имевшими тот же синдром, и они поделились с ней своими историями, а некоторые стали ее близкими подругами. Многие рассказывали о том, что им лгали и давали неверные рекомендации, их подвергали ненужным операциям и вынуждали стыдиться своего тела. Дженни поняла, как ей повезло с семьей и врачами: они проявили чуткость и незашоренность в отношении состояния, с которым ей придется мириться всю жизнь, и оценивали каждое потенциальное решение с точки зрения его вреда и пользы для нее самой.

СПНкА часто описывается как «интерсексное» состояние, при котором внешняя репродуктивная анатомия человека оказывается не такой, какую следовало бы ожидать с учетом его гонад или половых хромосом. Такие состояния относятся к более широкой категории ОПР (о которой вы скоро узнаете больше). Понятно, что порой люди очень щепетильно относятся к терминологии. Дженни не нравится слово «синдром», она предпочитает говорить об «особенности», и поэтому я буду использовать именно этот термин.

С хромосомами XY, а также яичками, вырабатывающими тестостерон, который при этом не воздействует на организм, человек будет иметь женские первичные и вторичные половые признаки. («Первичные половые признаки» – это внутренние и внешние гениталии, имеющиеся от рождения; «вторичные половые признаки» – это такие особенности, как грудь у женщин и волосы на лице у мужчин, которые появляются в период полового созревания.) Внешне и по манере поведения люди с СПНкА ничем не выделяются, то есть они выглядят и ведут себя как типичные девочки или женщины. Во многих случаях только отсутствие первой менструации позволяет девочкам с СПНкА понять, что их организм устроен не так, как у сверстниц.

На протяжении многих лет я рассказывала студентам о СПНкА как примере поразительной силы тестостерона, но никогда прежде не встречала носителей этой особенности. И вот сейчас напротив меня сидел человек, в теле которого имелось все, что я считала ключевыми факторами мужественности, – яички и тестостерон. Но Дженни производила впечатление необыкновенно женственной. Хотя я и знала про такую особенность развития, подобное несоответствие все же не совсем укладывалось у меня в голове. На свете встречается множество комбинаций половых хромосом, гонад и уровней производства половых гормонов, благодаря которым мы выглядим и чувствуем себя мужчинами, женщинами или чем-то средним. Мужественность и женственность не всегда связаны с типичным набором этих факторов.

Рассказ Дженни глубоко тронул меня, и, хотя она держалась уверенно и, казалось, находилась в гармонии с собой, я испытывала огромное сочувствие к ней и к проблемам, с которыми, как я подозревала, она сталкивалась. Но в то же время я невольно подумала: «Черт! Она пришла, чтобы сообщить, как следует подавать эту тему на занятиях? Неужели я оскорбила или задела ее каким-то бестактным замечанием?» Если и так, Дженни предпочла умолчать об этом. Вместо этого она поинтересовалась, есть ли у меня возможность поработать с ней в следующем семестре, поруководив «внеклассным проектом», в ходе которого мы вдвоем попытаемся узнать о СПНкА как можно больше. Разумеется, я согласилась.

Выпекаем мальчиков и девочек

Возможно, вы считали, что наличие половых хромосом XY в (почти) каждой клетке несовместимо с естественным развитием влагалища, не говоря уже о груди, широких бедрах, высоком голосе и мягкой гладкой коже^{74}. Пример Дженни доказывает, что это не так. Сами по себе половые хромосомы не стимулируют (и не подавляют) развитие женских характеристик. Это задача половых гормонов, и порой их действие, в противовес ожиданиям, не согласуется с наличием тех или иных половых хромосом.

Причина, в силу которой у мальчиков появляется пенис, а у девочек нет или у мужчин растет щетина, а у женщин формируется грудь, состоит не в том, что гены, отвечающие за эти признаки, достаются лишь одному или другому полу. Женщины не обладают эксклюзивным правом на гены, которые приводят к развитию груди или широких бедер, а у мужчин нет такого же права на гены, обеспечивающие низкий голос или растительность на лице. Оба пола генетически готовы к проявлению почти всех признаков, типичных для обоих полов. Все зависит от того, какие гены активны – и насколько – в данном теле. Этот факт не станет сюрпризом для женщин, тратящих тысячи долларов на то, чтобы избавиться от темных волосков на лице, или для мужчин, борющихся с гинекомастией, известной в обиходе под грубым псевдонимом «мужские сиськи». Именно поэтому трансгендеры могут весьма успешно приобретать физические признаки другого пола. У людей есть гены, различающиеся для разных полов, потому что только мужчины являются носителями Y-хромосомы, а у женщин ее нет. Но количество генов на Y-хромосоме ничтожно^{75}: их всего около 70 по сравнению с 20 000–25 000 генов, которые расположены на остальных 22 парах хромосом. Однако не стоит и недооценивать силу крошечной Y-хромосомы. Один из ее генов реально меняет сразу все^{76}.

Чтобы понять, как у мужчин и женщин, имеющих почти идентичные гены, может быть такое разное строение тела, представьте, что вы собираетесь испечь печенье. У вас на кухне есть все необходимое для приготовления самого разного печенья: масло, коричневый и белый сахар, сода и пекарский порошок, мука, шоколадная крошка, овсяные хлопья, орехи и так далее. Вы можете использовать любой из сотен рецептов, но ваш друг заказал печенье с шоколадной крошкой.

Вы находите нужную страницу поваренной книги, читаете рецепт, собираете и смешиваете ингредиенты, отправляете тесто в печь, а потом на пару с другом наслаждаетесь теплым шоколадным печеньем.

Когда Дженни была в утробе своей матери шариком делящихся клеток, а затем сгустком растущих и дифференцирующихся тканей, ее универсальные стволовые клетки могли стать клетками самых разных типов. Подобно тому, как я выбираю рецепт, следуя которому можно приготовить определенный тип печенья, клетки растущих эмбрионов решают «читать» определенные гены для производства белков, порождая различные типы клеток, к примеру мышечные клетки, красные кровяные тельца или нервные клетки.

Домашняя выпечка как аналог экспрессии генов

Сорок шесть хромосом в каждой из наших клеток содержат весь человеческий геном – всю нашу ДНК (дезоксирибонуклеиновую кислоту). ДНК – это молекула, напоминающая по форме две вставленные одна в другую пружины. Ее длина в каждой клетке составляет порядка двух метров^{77}, а суммарная длина ДНК всех клеток вашего организма^{78} равна расстоянию от Земли до Солнца и обратно, помноженному на 200. Гены находятся на ДНК, представляя собой последовательности «химических букв» (или, как говорят ученые, оснований) из очень короткого четырехбуквенного алфавита (А, Г, T и Ц), которые содержат инструкции для создания белков.

Транскрипция и трансляция генов

Итак, каждый ген – это своего рода рецепт белка. (Выражаясь на профессиональном жаргоне, ген «кодирует» белок.) В гене перечислены необходимые ингредиенты и указан порядок, в котором они должны добавляться. Но если для приготовления печенья масло, сахар и мука просто смешиваются, то белки производятся путем соединения в цепочку химических веществ, называемых аминокислотами. У людей имеется 21 аминокислота. Возможно, вы слышали о некоторых из них: фенилаланин используется для изготовления искусственного подсластителя аспартама, а содержащийся в индейке триптофан вызывает сонливость после трапезы в День благодарения. (Кстати, последнее – миф!)

Возьмем, к примеру, ген гормона инсулина, синтез которого требует соединения в определенной последовательности 51 аминокислоты. Поскольку у нас есть только 21 аминокислота, некоторые из них будут использоваться больше одного раза, подобно тому как ингредиенты для одного печенья могут включать десять кусочков шоколада и четыре грецких ореха. Рецепт нужно прочитать, а затем смешать ингредиенты и испечь печенье. В случае генов они транскрибируются, а затем транслируются в белки. Весь этот процесс называется экспрессией гена.

Рецепты наготове и скорость выпечки

Я люблю печь печенье, так что у меня есть рецепты, которые я регулярно использую и всегда держу под рукой. Клетки делают то же самое: они специализируются на производстве определенных белков в зависимости от типа ткани, в которой находятся, и поэтому полагаются только на определенный набор инструкций. Инструкции для синтеза большинства других возможных белков сминаются и игнорируются. (Буквально: большая часть ДНК в каждой клетке скомкана в нечто, называемое хроматином, который представляет собой ДНК, намотанную на белки и потому недоступную для чтения.) Точно так же у меня есть рецепт бекона в шоколаде, но он находится в книге, которая пылится на полке в кладовке (а ведь это, наверное, вкусно?).

Какие генетические рецепты находятся в клетке наготове, зависит от того, что ей полагается делать. Например, клетки поджелудочной железы в числе прочего должны определять уровень глюкозы в крови, клетки костной ткани – обеспечивать структурную опору организму, а клетки мозга – передавать электрические сигналы. Для выполнения этих непохожих функций клеткам необходимо производить определенные белки. Такая специализация клеток особенно важна при эмбриональном развитии, когда каждая новая клетка должна в конечном итоге дифференцироваться и решить свою судьбу. Что с ней будет дальше? Какие гены – участки ДНК – должны быть наготове и доступны, а какие – плотно упакованы и скрыты?

Ко взрослому возрасту большинство наших клеток уже дифференцировались (остается лишь незначительное меньшинство стволовых клеток). Каждая из них хранит всю нашу ДНК – весь геном, – но производит белки только на основе небольшого набора генов. В клетках кожи женского лица рецепт роста темных, толстых волосков валяется в скомканном виде на дальней полке, поэтому у большинства женщин растительности на лице совсем немного. Но в клетках мужской кожи тот же самый рецепт всегда на видном месте, чтобы его можно было транскрибировать и транслировать снова и снова. (Высокий уровень тестостерона часто оказывается причиной появления более многочисленных и толстых темных волос на женских лицах, о чем мы поговорим подробнее в главе 9.)

Дело не только в том, что определенные гены находятся в положении «вкл.» или «выкл.». Гены могут транскрибироваться и транслироваться в белки с разной скоростью. Если производство белка увеличивается, говорят, что экспрессия гена «повышается», а если оно снижается, экспрессия гена «подавляется».

Бипотенциальная гонада

Когда эмбрион Дженни только начинал развиваться в утробе матери, ее стволовые клетки получали все обычные инструкции относительно того, чем они должны стать: клетками печени, костей, нервной ткани, кожи и т. д. Они следовали указаниям о том, какие гены активировать, а какие игнорировать – и потому в них синтезировались обычные белки, которые заставляют клетки дифференцироваться в ткани, необходимые для создания тела человека. В этих «унисекс»-тканях решения о том, какой клеткой стать, не сильно различаются для мужчин и для женщин – всем нам нужны кости или печень. Но семенники и яичники нужны не всем. Каким образом формирующийся плод понимает, как ему принять это жизненно важное решение – следовать по пути развития яичников или семенников?

На ранних этапах развития плода группы недифференцированных клеток скапливаются у обоих полов на гребнях структур, которые позже станут почками. До шестой недели эти первичные, или бипотенциальные, гонады идентичны у мужского и женского плода, а затем их клетки начинают дифференцироваться и собираться вместе, чтобы создать тот или иной тип гонад. Траектория развития этих клеток зависит от того, «слышат» ли гены в их ДНК «громкий клич» в виде большого количества белка SRY (sex-determining region of the Y chromosome, что означает «определяющий пол участок Y-хромосомы»). Белок SRY кодируется одноименным геном, расположенным, разумеется, на Y-хромосоме.

Решающее значение тут имеет сперматозоид, оплодотворивший яйцеклетку. Обычно каждый сперматозоид несет или хромосому X, или хромосому Y, а все яйцеклетки несут одну хромосому X. Наследуют ли все клетки эмбриона половые хромосомы XY или XX, зависит от того, содержал ли сперматозоид, оплодотворивший яйцеклетку, хромосому Y или хромосому X. Судьбу первичных гонад определяют мужские половые клетки, потому что ген SRY расположен на Y-хромосоме.

Примерно через шесть недель этот ген на Y-хромосоме – ген SRY – транскрибируется и транслируется в белок SRY, который затем увеличивает (а иногда и снижает) скорость транскрипции других генов на других хромосомах. Особое значение имеет ген SOX9 на 17-й хромосоме^{79}: SRY воздействует на него в числе первых, повышая его активность и увеличивая выработку белка SOX9. Этот белок, в свою очередь, изменяет экспрессию других генов в клетках, составляющих первичную гонаду. Таким образом, ген SRY приводит к производству конкретных белков внутри клеток первичной гонады. Под воздействием этих белков клетки приобретают особые свойства клеток семенников (и подавляют работу генов, определяющих их развитие как клеток яичников). В конечном итоге Y-хромосома и экспрессия гена SRY, наряду со многими другими «нижележащими» генами, заставляют кластер клеток, составляющих первичные гонады, сформировать семенники, а не яичники.

Дифференциация бипотенциальных гонад

Для полного развития яичников необходимы две Х-хромосомы и экспрессия множества разных генов. Но аналогичного «главного тумблера», подобного тому, который имеется на Y-хромосоме для развития семенников, в этом случае не существует. Яичники развиваются, если на протяжении переломного периода, наступающего на шестой неделе развития плода, в клетках первичной гонады не производится в большом количестве белок SRY. Нет Y-хромосомы, нет всплеска SRY, нет семенников. Яичники также могут образовываться у человека с хромосомным набором XY, если SOX9 или другие важные для траектории «создаем яички» гены не работают как обычно. В этих случаях плод, как правило, развивается по женскому типу, хотя во взрослом состоянии яичники этого человека могут оказаться не полностью функциональными. Пол человека не всегда соответствует его половым хромосомам. Самое важное – это конкретная картина экспрессии генов, которая приводит к развитию либо семенников, либо яичников.

Должна признаться, что я понятия не имела, как все это работает, пока в свои 30 с лишним лет не поступила в аспирантуру Гарвардского университета и в компании с младшекурсниками (посещение некоторых курсов бакалавриата обязательно для большинства аспирантов) не пришла на занятие по поведенческой эндокринологии. Меня поражали различия между самцами и самками животных, но я никогда особо не задумывалась над тем, каким образом мы все приобретаем эти чуть ли не самые фундаментальные отличительные признаки. Думаю, я считала, что с момента зачатия для каждого из нас существует только одна возможность полового развития. Казалось само собой разумеющимся, что какая-то часть комка клеток, из которых впоследствии получится мальчик или девочка, предназначена для того, чтобы стать семенниками или яичниками, пенисом или влагалищем, прочими составляющими половой системы. Когда я узнала, что существуют два кластера клеток, которые даже на шестой неделе развития могут сформировать яичники или семенники, а также другие, образующие влагалище или пенис, я испытала чувство благоговения перед эффективностью естественного отбора, вносящего относительно незначительные изменения в единый план строения организма, в результате чего получаются либо мужские, либо женские особи. А еще я ощутила глубокую связь с противоположным полом. Оказывается, мы сделаны почти из одного и того же материала.