Е.И. Вовк
Неалкогольная жировая болезнь печени

Глава 3
Печень и метаболизм липидов

Понимание патогенеза НАЖБП невозможно без рассмотрения роли печени в нормальном системном метаболизме липидов. Печень – главный регулятор метаболизма липидов.

Печень играет основную роль в межуточном жировом обмене, цель которого – биотрансформация нейтрального жира триглицеридов (ТГ) в свободные жирные кислоты (СЖК) – основной энергетический субстрат для скелетной мускулатуры, мозга, кардиомиоцитов (рис. 8). В этих тканях окисление жирных кислот происходит в митохондриях клеток, где они расщепляются путем β-окисления с образованием большого количества АТФ и ацетилкоэнзима-А, который далее окисляется в цикле Кребса до углекислого газа и воды.

Рис. 8. Метаболизм жиров в организме

В норме печень не участвует в хранении жиров, поэтому жировая инфильтрация не является результатом простого депонирования избыточного жира. Эндогенные СЖК в ткани поступают из крови, куда попадают из жировой клетчатки, а экзогенные (пищевые) поступают из тонкой кишки, где образуются в процессе эмульгирования съеденного жира желчью и его последующего липолиза панкреатической липазой до СЖК, ди- и моноглицеридов. Из тонкой кишки в кровь ТГ, СЖК вместе с моно- и диглицеридами и эфирами холестерина активно транспортируются в составе хиломикронов. Свободный холестерин из тонкой кишки транспортируется в кровь в связи с апопротеином А1 в форме ЛПВП. ЛПВП являются основной транспортной формой доставки холестерина из тканей в плазму. По окончании физической нагрузки или после еды в гепатоцитах из СЖК вновь образуются ТГ, которые связываются с эфирами холестерина и апопротеином Е, опять поступают в кровь уже в составе липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). ЛПОНП содержат < 7 % холестерина и < 13 % эфиров холестерина с жирными кислотами и транспортируются в бурую жировую ткань – преимущественно в подкожную жировую клетчатку как универсальный и наиболее калорийный энергетический субстрат.

В капиллярах липопротеинлипаза отщепляет от ЛПОНП большую часть ТГ и образуются ремнантные частицы или липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП). Значительную часть ЛППП непосредственно после образования захватывает печень, где они подвергаются дальнейшему метаболизму. Циркулирующие в крови ЛППП в капиллярах подвергаются дальнейшему гидролизу липопротеинлипазой, после чего в них остается не более 10 % ТГ и отщепляется апопротеин Е – образуются липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) (рис. 9).

Рис. 9. Схема метаболизма триглицеридов в печени

Относительно стабильные ЛПНП содержат более 50 % холестерина: > 40 % в виде эфиров холестерина и жирных кислот и > 10 % в виде свободного холестерина в нехимической связи с фосфолипидами. Таким образом, синтез транспортных липопротеидов в гепатоцитах – ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП и ЛПВП – ключевой этап липидного обмена, без которого невозможен транспорт три-, ди- и моноглицеридов, а также эфиров холестерина между тканями, плазмой и печенью (рис. 10, 11).

Рис. 10. Триглицерид-богатые ЛП

Кроме того, при активном липидном обмене и употреблении в пищу жиров в печени и плазме также увеличивается синтез и содержание фосфолипидов и желчных кислот. ЛПНП являются основной формой транспорта холестерина в плазме крови. В форме ЛПНП холестерин захватывается гепатоцитами или некоторыми другими клетками (например, нейронами) и утилизируется в процессе синтеза биологически активных веществ: прежде всего, стероидных гормонов и витаминов, желчных кислот.

Рис. 11. Строение ЛПНП (по Brown MS, Goldstein JL. Nobel lecture, 9 December, 1985).

ЛПНП – частица сферической формы, ядро которой содержит около 1500 молекул эфиров холестерина с жирными кислотами, окруженных оболочкой из 800 молекул фосфолипидов, 500 молекул свободного холестерина и 1 молекулой апопротеина В-100

Глава 4
Печень и обмен холестерина

Эволюционная роль холестерина заключается в том, что он служит каркасом клеточных мембран человека. Все цитоплазматические мембраны и мембраны органелл клеток млекопитающих и человека в основном состоят из фосфолипидов, гликолипидов и холестерина. Фосфолипиды являются пластичной, жидкой и фунциональной частью мембран, взаимодействуют с включенными в мембрану ферментами и рецепторами (рис. 12). Холестерин образует каркас клеточной мембраны, занимая свободное пространство между нерастворимыми в воде хвостами фосфолипидов и не позволят им изгибаться. Мембраны с низким содержанием холестерина – более гибкие и функционально активные, с высоким содержанием холестерина – более жесткие и инертные. Свободный (не этерифицированный и не связанный с липопротеидами) холестерин может свободно проникать в клеточные мембраны и образовывать эфиры с жирными кислотами, входящими в состав фосфолипидов, нарушая их функциональное состояние. Именно образование этого резервного компартмента холестерина, как и дефицит эссенциальных фосфолипидов, приводит к снижению вязкости и текучести, «старению» клеточных мембран и коррелирует с выраженностью атеросклероза. Таким образом, борьба с излишками холестерина в тканях и циркуляцией свободного холестерина в плазме для человека является эволюционной задачей, которую здоровый и молодой организм успешно решает путем его этерификации, включения в ЛПВП и транспортировки в печень для утилизации.

Рис. 12. Виртуальная модель цитоплазматической мембраны клетки человека

Рис. 13. Формула холестерина. Холестерин обеспечивает стабильность клеточных мембран в широком интервале температур. Он необходим для выработки витамина D, стероидных и половых гормонов, а также для деятельности синапсов головного мозга и иммунной системы, включая защиту от рака

В 1769 году Пулетье де ла Саль из желчных камней получил плотное белое вещество («жировоск»), обладавшее свойствами жиров. В 1815 году Мишель Шеврёль также выделил это соединение и назвал его холестерином («холе» – желчь, «стерин» – жирный). Однако формулу и химические свойства холестерина установил Антуан Франсуа де Фуркруа. Холестерин и фосфолипиды (98 % их – фосфатидилхолин) составляют липидный комплекс желчи.

В сухом остатке желчи фосфатидилхолин (ФХ) составляет 22 %, а ХС – 4 %. В сутки через каналикулярную мембрану гепатоцита путем активного транспорта переносчиком фосфолипидфлиппазой (MDR3) или в составе фосфолипиднохолестериновых пузырьков и мицелл переносится 1,8–8,2 г ФХ. В кишечнике ФХ желчи расщепляется до лизофосфолипидов и реабсорбируется. Основная функция ФХ заключается в солюбилизации практически нерастворимого в воде ХС путем формирования ядра устойчивых простых (ФХ + холестерин, диаметр до 3 нм) или смешанных мицелл (ФХ + холестерин + желчные кислоты, диаметр 3–6 нм), а также везикул (ФХ + холестерин + желчные кислоты, диаметр 25-130 нм).

Рис. 14. Растворимость холестерина в желчи

Потребность в холестерине в организме и печени зависит от активности человека – настройки симпато-адреналовой системы – человеку холестерин жизненно необходим для синтеза прогестерона, стероидных и половых гормонов, деятельности синапсов головного мозга, выработки витамина D. При стрессе и длительном напряжении в организме печень синтезирует много холестерина, который не весь расходуется на синтетические процессы и остается в виде эфиров в цитоплазме гепатоцита. Кроме того, длительное физическое и нервно-психическое напряжение может создать избыток холестерина в тканях преимущественно в форме ЛПНП. Высокое содержание (> 2 %) холестерина в пище также увеличивает фракцию ЛПНП и ЛПВП. При высоком содержании холестерина в пище синтез эндогенного холестерина в печени и других тканях ингибируется по механизму обратной связи.

В норме утилизация избытка холестерина касается только ЛПНП. Захват печенью циркулирующих в плазме ЛПНП – процесс активного транспорта через синусоидальную мембрану гепатоцита. После захвата ЛПНП скавендер-рецепторами гепатоцита они транспортируются в лизосомы, где из них высвобождается свободный холестерин, который используется для синтеза желчных кислот, стероидных гормонов и нейтральных стероидов или секретируется в желчь. Активная экскреция в желчь является основным физиологическим способом выведения избытков холестерина у человека (рис. 15). В сутки у человека образуется 500-1000 мл желчи. При относительно постоянном дебите желчи из организма человека в норме выводится до 1 г продуктов метаболизма холестерина в сутки.

Рис. 15. Транспорт основных метаболитов в печени (по Marschall HU, Einarsson С, 2007)

Приблизительно половина этого количества экскретируется с фекалиями после превращения в желчные кислоты, оставшаяся часть представляет собой нейтральные стероиды. Холестерин секретируется в желчь активно, в желчные канальцы его переносит специальный насос ABCG5/8 (25). Поскольку холестерин не растворим в воде, его удержание в жидкой фракции желчи прямо зависит от концентрации эмульгирующих его желчных кислот и эссенциальных фосфолипидов – преимущественно ФХ, который обеспечивает его растворимость путем образования мицелл. При недостатке желчных кислот образуются более крупные частицы – везикулы, состоящие из лецитина и холестерина. При недостатке ФХ происходит кристаллизация холестерина и образуется желчный камень. Дефицит ФХ в желчи возникает при низком поступлении эссенциальных фосфолипидов или основной функциональной части – незаменимых полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в рационе питания. Относительный дефицит эссенциальных фосфолипидов также создается при их высоком потреблении гепатоцитами или другими тканями организма в печени при хронических воспалительных заболеваниях или интоксикациях, в частности, при хронической алкогольной интоксикации. Секреция в желчь холестерина, желчных кислот и ФХ – это энерго- и взаимозависимый, сложный процесс, который может нарушаться при первичном токсическом и аутоиммунном поражении гепатоцитов и холангиоцитов, а также лекарственном или инфекционном холестазе. Увеличение содержания холестерина в желчи форсирует синтез и секрецию в желчь эссенциальных фосфолипидов и базовых желчных кислот, без которых в желчи невозможно поддержание холестерина в растворимой форме и последовательно приводит к увеличению содержания всех этих веществ в тонкой кишке, крови воротной вены и фекалиях.