Денис Лебедев
Понимая диабет. Последние научные данные о диагностике, контроле и лечении диабета
Глава 2
Что такое сахарный диабет и как его диагностировать
Какая научная книга обходится без того, чтобы вводить определения. Вот и мы, дабы отдать дань традициям, давайте тоже начнем с определения. Сахарный диабет – это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов [1].
В определении есть несколько важных вещей, которые хотелось бы сразу подчеркнуть. Во-первых, когда мы используем понятие сахарный диабет, мы говорим о целой группе заболеваний, которые объединены по общему признаку – постоянному повышению глюкозы в крови. А вот причины этого повышения могут быть разные. В некоторых ситуациях это повреждение клеток, вырабатывающих инсулин, собственной иммунной системой. В других причиной оказывается прием лекарственных средств и повышение глюкозы на этом фоне.
Во-вторых, при сахарном диабете наблюдается хроническая гипергликемия, то есть повышение глюкозы в крови на длительном промежутке времени. Это важно подчеркнуть, поскольку может быть стрессовая гипергликемия, например в связи с травмой или операцией, когда происходит выделение большого количества кортизола и адреналина, способствующих повышению глюкозы в крови. Но это временное явление, и в понятие сахарного диабета оно не входит.
Если вы сдали натощак глюкозу, а там уровень 15 ммоль/л, то списать это повышение на «я просто понервничал» не получится.
Если нет предрасположенности и факторов риска развития сахарного диабета, о которых мы поговорим позже, то сильного повышения глюкозы на фоне стресса не будет. В качестве примера приведу данные одного исследования, в котором оценивались уровни глюкозы у людей, находящихся в районе военного конфликта в Секторе Газа [2]. Исследователи оценивали уровни глюкозы до и во время нахождения в зоне конфликта. У людей без сахарного диабета, которые были в радиусе 7 км от зоны боевых действий, уровень глюкозы повышался в пределах 2 % от исходных. Однако не стоит недооценивать роль длительного хронического стресса в развитии сахарного диабета. Сам по себе стресс диабет не вызовет, но при прочих равных может способствовать его развитию [3].
И последний важный момент в определении сахарного диабета – это обобщение того, как, собственно, развивается хроническое повышение глюкозы. Оно может возникать вследствие нарушения секреции инсулина, то есть проблема возникает на уровне клеток поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин. Либо вследствие нарушения действия инсулина, когда проблема возникает на уровне клеток, на которые инсулин оказывает свое влияние. В большинстве случаев речь идет про ту самую инсулинорезистентность, о которой написано гигантское количество постов в социальных сетях и для коррекции которой создано неимоверное количество авторских схем лечения, далеких от реальности.
Теперь самое время поговорить о том, как правильно поставить диагноз сахарный диабет. Несмотря на широкую распространенность этого заболевания и относительно простой алгоритм диагностики, регулярно приходится видеть ситуации, когда пациенту ставят диагноз абсолютно необоснованно, руководствуясь совершенно непонятными нормами и используя неподходящие методы исследования.
Запомните, пожалуйста, что в широкой клинической практике используется два лабораторных показателя для диагностики сахарного диабета – это глюкоза крови и гликированный гемоглобин. Их более чем достаточно, чтобы исключить или подтвердить диагноз. Глюкозу мы можем определить натощак или в любое время дня, когда нам необходимо (такое определение будет называться случайным). Также мы можем оценить уровень глюкозы в ходе так называемого глюкозотолерантного теста, когда пациенту дается выпить 75 г безводной глюкозы, растворенной в воде, а дальше через определенное время оценивается ее содержание в крови. Обычно уровень глюкозы смотрят через два часа. Однако если вы беременны и вам рекомендовали пройти глюкозотолерантный тест на 24–28-й неделе беременности, то уровень глюкозы посмотрят еще и через час после того, как вы выпили этот сладкий раствор.
Бояться проведения глюкозотолерантного теста не нужно, хоть про него и рассказывают всякие страшилки в интернете.
Врачи все-таки не изверги, и поджелудочная железа от него не отвалится, кровь не загустеет, с ребеночком тоже ничего не случится. Подробные правила проведения и ограничения этого теста можно найти в приложении к этой книге.
Итак, какой же уровень глюкозы считается нормальным, а какой уже говорит о наличии сахарного диабета? У пациента, скорее всего, есть сахарный диабет, если глюкоза натощак в плазме крови составила от 7,0 ммоль/л и выше и если при случайном определении или через два часа в глюкозотолерантном тесте глюкоза составила 11,1 ммоль/л и выше. Нормальным же считается уровень глюкозы до 6,1 ммоль/л согласно критериям ВОЗ и российским клиническим рекомендациям. Хотя наблюдаются и некоторые различия между странами. Так, Американская ассоциация диабета дает верхний предел по глюкозе в 5,6 ммоль/л [4]. Разница не очень существенная, но все же есть. Чем более низкий порог мы выбираем, тем больше риск сказать, что у человека есть нарушения углеводного обмена, когда на самом деле их нет. В обратную сторону это тоже работает. Чем выше верхний предел нормы, тем больше риск пропустить человека, у которого уже есть нарушения углеводного обмена.
Но у определения глюкозы есть свои недостатки. Самый главный из них – разовое определение глюкозы позволяет сказать, какой уровень «здесь и сейчас», но что происходит с углеводным обменом у человека за определенный промежуток времени, мы не знаем. Кроме того, есть особенности лабораторной диагностики. Например, после взятия крови при несоблюдении правил работы с образцом может происходить гликолиз – окисление глюкозы, что будет занижать уровень глюкозы по сравнению с реальным.
Чтобы иметь возможность оценить углеводный обмен за определенный промежуток времени, в свое время было предложено несколько лабораторных показателей, но широкое применение получил один из них – гликированный гемоглобин. Наверняка вы слышали слово гемоглобин. Этот показатель оценивается в общем анализе крови и вместе с уровнем эритроцитов говорит, есть ли у вас анемия или нет. Гемоглобин – это белок, который находится внутри эритроцитов и отвечает за связывание кислорода и его перенос с кровью. К некоторым молекулам гемоглобина постоянно присоединяются молекулы глюкозы. Такой процесс называется гликированием, а гемоглобин, соединенный с глюкозой, соответственно, гликированным гемоглобином. И чем больше глюкозы в крови, тем больше она будет связываться с гемоглобином. Получается, что, оценивая уровень гликированного гемоглобина, мы можем косвенно судить о том, какой уровень глюкозы имеет место у пациента. Обычно он измеряется в процентах от общего количества гемоглобина. Уровень меньше 6,0 % считается нормальным, от 6,0 до 6,5 % может соответствовать предиабету (но сам по себе не позволяет ставить диагноз), а уровень выше 6,5 % – сахарному диабету. А так как эритроциты живут в крови до 120 дней, то уровень гемоглобина позволяет нам сказать, что происходило с углеводным обменом у человека как минимум за последние три месяца. Кроме того, он более стабилен в пробирке, чем глюкоза.
У гликированного гемоглобина есть свои ограничения. При быстром повышении глюкозы, что бывает, когда развивается сахарный диабет 1-го типа, особенно у детей, гликированный гемоглобин может «не успеть» повыситься настолько, чтобы адекватно отражать текущие уровни глюкозы. Он также не применим для диагностики гестационного сахарного диабета (диабета беременных), поскольку не очень чувствителен к «небольшому» повышению глюкозы. То есть гликированный гемоглобин будет нормальным у женщин с диабетом беременных. Есть и другие особенности – его не рекомендуют определять после переливания крови, при выраженной анемии, у пациентов на гемодиализе, поскольку есть риск, что уровень гликированного гемоглобина не будет отражать реальную картину в отношении углеводного обмена.
Также есть работы, в которых описано ложное повышение гликированного гемоглобина вследствие употребления опиатов, хронического употребления алкоголя [5]. Несмотря на все эти нюансы, гликированный гемоглобин является надежным и удобным показателем для оценки углеводного обмена. Однако, чтобы быть уверенным в диагнозе сахарного диабета, нужно иметь два показателя, соответствующих критериям сахарного диабета. Например, глюкозу натощак и гликированный гемоглобин. Но это может быть и два показателя глюкозы, определенные в разные дни, и два показателя гликированного гемоглобина.
В качестве альтернативы гликированному гемоглобину иногда применяется определение фруктозаминов, связанных с глюкозой белков плазмы, в основном с альбумином. Степень гликирования белков пропорциональна концентрации глюкозы в плазме в течение времени жизни белка. Поскольку период полужизни альбумина составляет 14–21 день, фруктозамин обычно отражает средний уровень глюкозы в крови за предшествующие две – три недели. Однако в клинической практике этот показатель используется редко, и его чаще можно встретить в различных исследованиях.
Стоит также обсудить другой не менее важный вопрос – а что нельзя использовать для постановки диагноза сахарный диабет. И тут самая частая история, которую приходится встречать, – это определение инсулина в крови. На первый взгляд, все кажется логичным. Инсулин – это гормон, который отвечает за регуляцию уровня глюкозы в крови. Соответственно, он должен как-то отражать состояние углеводного обмена. Особенно такое представление кажется логичным, когда людям рассказывают предварительно про инсулинорезистентность как ключевой механизм развития сахарного диабета 2-го типа. Но на самом деле все обстоит совсем иначе.
Инсулин не может использоваться для диагностики сахарного диабета.
Во-первых, потому что уровень инсулина очень нестабилен в крови. Период полужизни в крови для инсулина составляет 4–6 минут, и его концентрация постоянно меняется [6]. Во-вторых, когда мы говорим о сахарном диабете, то речь идет о повышении глюкозы в крови. В отличие от гликированного гемоглобина, для которого можно просчитать, какой уровень каким значениям глюкозы соответствует, для инсулина этого сделать нельзя. То есть нельзя, имея условно значение инсулина в 11 мкЕд/мл, сказать, что тогда глюкоза в крови составляет 6,4 ммоль/л. Она может быть любой. Поэтому нет никаких критериев диагностики сахарного диабета по инсулину. Так же как нет целевых значений инсулина у пациентов с сахарным диабетом.
Те, кто «диагностирует» нарушения углеводного обмена по концентрации инсулина в крови, по сути, занимаются современным вариантом шаманства.
Еще одна классическая история некорректной диагностики: пациенту проводят глюкозотолерантный тест, но, помимо глюкозы, еще смотрят уровень инсулина. Уровень глюкозы приходит нормальным, а вот уровень инсулина через два часа после нагрузки значительно повышается. Пациенту говорится, что, мол, вот видите, это у вас инсулинорезистентность и уже начинается диабет. Но это, по сути, запугивание и катастрофизация. Повышение инсулина в ответ на поступление глюкозы является нормой! Задача инсулина заключается в поддержании нормального уровня глюкозы в крови, и поступление глюкозы в организм будет приводить к выделению инсулина. А что придает всей этой истории еще больше фарса, помимо полного игнорирования нормальной физиологии человека, это то, что нормы для инсулина через два часа после нагрузки лаборатория обычно пишет те же самые, что и натощак.
Диагноз сахарного диабета нельзя поставить и на основании анализа крови на С-пептид. С-пептид – это небольшая молекула, которая образуется на одном из этапов синтеза инсулина в клетках поджелудочной железы и вместе с инсулином выделяется в кровь. Однако, в отличие от инсулина, С-пептид не выполняет никаких функций в организме, поэтому его концентрация в крови более стабильна. С-пептид полезен, когда мы хотим понять, какой тип диабета имеет место у человека, поскольку, если С-пептид очень низкий, это говорит в пользу абсолютной недостаточности инсулина. Но по С-пептиду не ставится диагноз сахарного диабета. При нормальном уровне С-пептида у пациента может быть сахарный диабет 2‑го типа.
Теперь осталось разобраться, а когда вообще нужно на сахарный диабет обследоваться. Безусловно, если у вас возникло немотивированное снижение массы тела, учащенное мочеиспускание, раны стали медленно заживать и беспокоит постоянная жажда, а еще и выраженная усталость присоединилась, то нужно не откладывая идти сдавать анализ крови на глюкозу. Однако во многих случаях при том же сахарном диабете 2‑го типа нет каких-либо явных симптомов, и повышение глюкозы в крови остается бессимптомным длительное время. Поэтому периодически, особенно при наличии факторов риска, нужно сдавать анализ крови на глюкозу.
Факторы риска в основном касаются сахарного диабета 2-го типа, поскольку для 1-го типа их выделить достаточно сложно и, помимо генетической предрасположенности, мы мало что о них знаем.
А вот в отношении 2-го типа сахарного диабета известно больше факторов риска. К ним относятся: избыточная масса тела и ожирение, семейный анамнез диабета 2-го типа, сахарный диабет беременных в анамнезе, синдром поликистозных яичников, привычно низкая физическая активность, гипертоническая болезнь и наличие атеросклеротической болезни сердца и сосудов. Но если вы старше 45 лет, то нужно сдавать анализ на глюкозу даже при отсутствии всех этих факторов риска. Стоит также сказать, что в последние годы мы наблюдаем снижение возраста пациентов, которым впервые диагностируют сахарный диабет 2-го типа. Это связано с трендом на урбанизацию и удешевление стоимости высококалорийной пищи при повышении ее доступности, а также с низкой физической активностью у многих современных людей. Поэтому Американская диабетологическая ассоциация пересмотрела возраст, с которого нужно начинать регулярно проверять уровень глюкозы, и рекомендовала это делать с 35 лет. Если обследование показало, что у вас с углеводным обменом все в порядке, то следующий контроль следует провести через три года. А в случае выявления отклонений самое время обратиться к эндокринологу для обсуждения дальнейшей тактики.
Глава 3
Сахарный диабет, тип 1
Мы с вами уже знаем, что сахарный диабет – это не одно заболевание, а целая группа заболеваний, которые объединены общим признаком – стойким повышением глюкозы в крови. К этому могут приводить разные механизмы, зачастую очень сложные и многофакторные. Ученые продолжают активно изучать все эти процессы, и мы еще далеки от полного понимания их сути и взаимодействия между собой. Однако многое уже известно, и накопленные в настоящее время знания помогают в выборе правильной тактики лечения.
В целом внутри сахарного диабета можно выделить несколько типов, которые имеют свои особенности развития и течения, а также различающиеся подходы в терапии. Выделяют сахарный диабет 1-го типа (СД1), который возникает из-за разрушения β-клеток и ведет к абсолютному дефициту инсулина; сахарный диабет 2-го типа (СД2), развивающийся из-за прогрессирующего нарушения секреции инсулина на фоне инсулинорезистентности; гестационный сахарный диабет (ГСД) или диабет беременных и другие редкие типы сахарного диабета, которые не так просто объединить: моногенные формы (MODY), муковисцидоз, лекарственно-индуцированные формы и др. Около 90 % всех случаев сахарного диабета приходится на СД2, еще около 10 % занимают случаи СД1, и меньше 1 % приходится на все остальные случаи.
СД1 возникает в ситуации, когда поджелудочная железа перестает вырабатывать достаточно инсулина вследствие разрушения β-клеток, отвечающих за его продукцию. Разрушение клеток, в свою очередь, происходит из-за воздействия иммунной системы человека, которая теряет толерантность к β-клетам и начинает воспринимать их как чужие. То есть СД1 относится к целой группе заболеваний, которые называются аутоиммунными. Стоит отметить, что небольшой процент пациентов, которым ставится диагноз СД1, не имеет признаков аутоиммунного процесса, и механизм развития в этих случаях считается идиопатическим, то есть, по сути, остается неизвестным [1]. Интересно, что есть некоторые различия по встречаемости заболевания в разных регионах мира. Две популяции с самой высокой заболеваемостью (около 60 случаев на 100 000 детей в год) – это жители Финляндии и Сардинии, а с наименьшей (от 0,1 до 2,2 случая на 100 000 детей в год) – это ряд стран Южной и Центральной Америки (например, Колумбия, Мексика, Парагвай, Перу и Венесуэла) и Восточная Азия (например, Китай, Япония, Пакистан и Южная Корея) [2]. С чем связаны такие различия, не очень ясно.
Стоит отметить, что наблюдается тренд на увеличение заболеваемости СД в детском возрасте и на уменьшение возраста постановки диагноза.
Что делает еще более ценными продолжающиеся или планируемые многочисленные исследования, направленные на предотвращение развития заболевания на разных фазах аутоиммунного процесса.
СД1 обычно развивается у детей или молодых людей, но может возникнуть в любом возрасте. По данным одного из исследований, 42 % случаев СД1 было диагностировано у людей в возрасте от 31 до 60 лет [3].
Чем старше возраст дебюта СД1, тем более мягкое течение может принимать заболевание.
Разрушение β-клеток происходит медленнее, потребность в инсулине может возникать не сразу, реже происходят госпитализации с острыми осложнениями диабета, что делает установление типа диабета более сложным.
В развитии СД1 имеет значение как генетическая предрасположенность, так и воздействие окружающей среды. Прежде чем говорить о том, как сейчас представляют развитие заболевания, стоит уточнить несколько важных вещей. Можно встретить множество безумных гипотез о причинах развития СД1 от психосоматики, когда родителям рассказывают, что мозг ребенка запрещает β-клеткам вырабатывать инсулин из-за конфликта в семье, до историй про шлаки и необходимость очистить организм, чтобы все прошло. Откуда берутся все эти псевдонаучные гипотезы, в целом понятно. Особенно когда СД1 возникает у ребенка и родителям сложно осознать факт, что жизнь их и ребенка сильно изменится, и хочется помочь и полностью вылечить заболевание. Это плодородная почва для различного рода шарлатанов и альтернативных методов лечения. Важно понять, что развитие СД1 – это сложный, многокомпонентный процесс, поскольку напрямую связан с работой иммунной системы. И чтобы разобраться в механизмах, лежащих в основе развития СД1, требуется понимание как взаимодействия иммунных клеток между собой, так и взаимодействия иммунной системы с другими системами организма, а также того, как окружающая среда влияет на иммунную систему.
Несмотря на то что сахарный диабет 1-го типа обычно возникает у людей без семейной истории заболевания и только у 10–15 % пациентов имеются родственники первой или второй степени родства с диабетом 1-го типа, риск развития заболевания значительно увеличивается у родственников пациентов. Так, для детей родителей с СД1 распространенность составляет 6 %, для братьев и сестер – 5 % и целых 50 % для однояйцевых близнецов [4]. При этом в общей популяции распространенность составляет 0,4 %. К настоящему времени идентифицировано достаточно большое количество генов, связанных с риском развития СД1. Основные гены, предрасполагающие к развитию СД1, входят в так называемый главный комплекс гистосовместимости (MHC). Они дают 40–50 % всего риска СД1 [5]. MHC представляет собой целое семейство генов, имеющих отношение к работе иммунной системы. Эти гены среди прочего кодируют молекулы, которые расположены на поверхности иммунных или других клеток и участвуют в распознавании антигенов иммунными клетками.
Антигены являются в некотором смысле меткой, позволяющей понять иммунным клеткам, кто перед ними – свой или чужой.
Даже небольшие изменения в одном или двух критических местах молекул MHC могут значительно изменять процесс распознавания иммунными клетками соответствующих антигенов.
Еще около 10 % предрасположенности обеспечивают особенности гена, связанного с продукцией инсулина. В этом гене не закодирован непосредственно сам инсулин, но с него запускается работа по его производству. В общей популяции есть два наиболее часто встречающихся типа строения этого гена – 1 и 3. Тип 3 наблюдается у 30 % людей и связан с защитным эффектом против развития СД1. Считается, что такой тип строения гена, обеспечивая знакомство клеток имунной системы с молекулой инсулина, правильным образом настраивает работу лимфоцитов на ранних этапах развития плода [6]. В ходе этого процесса происходит так называемый отрицательный отбор или селекция, когда лимфоциты, реагирующие на инсулин, подвергаются разрушению. Отрицательный отбор является очень важным процессом для корректной работы иммунной системы. В ходе такого отбора идентифицируются лимфоциты, которые активируются на антигены организма, то есть избыточно реагируют на частицы собственных клеток организма. Если такие лимфоциты будут сохраняться в организме, то рано или поздно это может привести к развитию аутоиммунных заболеваний, в том числе СД1. Например, пациенты с мутациями в гене AIRE, который отвечает за образование протеина AIRE, могут иметь аутоиммунный полигландулярный синдром 1‑го типа (AПС), также известный как синдром APECED. У таких пациентов возникает СД1, недостаточность паратгормона и недостаточность гормонов коры надпочечников вследствие аутоиммунного поражения соответствующих органов. Белок AIRE как раз участвует в процессе презентации антигенов организма и тем самым в отрицательном отборе лимфоцитов в одном из органов иммунной системы – тимусе [7]. Выявлено и множество других генов, так или иначе вовлеченных в работу иммунной системы, которые влияют на предрасположенность к развитию СД1. Мы лишь привели некоторые примеры, которые должны дать представление о том, как наши гены непосредственным образом связаны с тем, какие заболевания могут возникнуть.
Но дело не только в генетике. Поэтому самое время поговорить про вторую часть проблемы развития СД1, а именно про окружающую среду. Изучать влияние среды на развитие таких заболеваний, как СД1, – задача сложная. Появиться заболевание может почти в любом возрасте, и обнаружить какие-то четкие закономерности в окружающей нас среде, которые могут способствовать активизации заболевания у предрасположенных лиц, пока так и не удалось. Но наблюдающийся рост заболеваемости, который начался во многих странах в середине XX века и замедлился только в первые годы XXI века, говорит о значимом вкладе экзогенных факторов, воздействующих на нас в ходе нашей жизни [8].