Дарья Михайлова
Лекарства от… Фармацевт о препаратах первой необходимости и о том, чему не место в вашей аптечке
Клинические испытания
Проведение испытаний на людях требует разрешения от органов здравоохранения и этических комитетов. В России таким экспертным органом выступает Фармакологический комитет Министерства здравоохранения. На рассмотрение комиссии предоставляют результаты предыдущих этапов и сам протокол клинического исследования, где подробно прописаны цели и методы исследования, место проведения эксперимента, размер выборки пациентов и критерии их отбора, этические вопросы, процедуры и способы сбора и анализа данных.
Как только разрешение получено, приступают к тестированию препарата на добровольцах, прочитавших протокол и подписавших информированное согласие. Клинические испытания включают в себя четыре фазы, каждая из которых представляет собой отдельное исследование. Первые три фазы являются обязательными.
ФАЗА I
Результаты доклинических исследований не являются исчерпывающими: организмы животного и человека отличаются, соответственно, эффект от препарата может оказаться иным. Вот для чего нужна первая фаза – убедиться, что препарат можно применять на людях.
В первой фазе, как правило, задействовано 20–100 здоровых добровольцев. Что примечательно, в первой и второй фазе чаще всего принимают участие мужчины. Вопрос об участии женщин до сих пор остается открытым, хотя уже общепризнано, что действие препарата на мужской и женский организм неодинаково, так же как и ход развития заболеваний.
При тестировании особо токсичных препаратов (например, для химиотерапии) к участию привлекаются пациенты с конкретным заболеванием. Добровольцы обычно хотят внести свой вклад в науку либо, что тоже нередко бывает, заработать денег, ведь за участие в первой фазе клинических испытаний может полагаться денежное вознаграждение.
Оно может представлять собой выплату за участие, а может быть компенсацией за понесенные расходы. Также в РФ участников испытаний обязательно страхуют. А вот размер вознаграждения за участие и вообще возможность его получить зависит от решения спонсора.
Основными задачами первой фазы являются определение максимально переносимой дозы (той, что не навредит организму) и оценка фармакокинетических (всасывание, распределение, выведение) и фармакодинамических свойств (механизм действия, локализация, сила и длительность эффекта) лекарства.
ФАЗА II
Количество участников во второй фазе испытаний составляет от одной до нескольких сотен человек. На этом этапе для тестирования отбирают испытуемых, имеющих соответствующее заболевание. Главные цели второй фазы – разработать схему лечения и убедиться, что лекарство действительно помогает. Разумеется, как и во всех фазах, оценивается безопасность нового препарата.
ФАЗА III
В ходе третьей фазы исследования проводятся масштабные испытания – количество пациентов здесь от нескольких сотен до нескольких тысяч человек. В одних странах минимальное количество участников может быть строго регламентировано, в то время как в других, в том числе и в России, такие требования отсутствуют вовсе.
Основная задача третьей фазы – подтвердить предварительно оцененные в ходе второй фазы эффективность и безопасность выбранной схемы лечения в условиях, максимально приближенных к клинической практике. Кроме того, может изучаться зависимость эффекта от дозы препарата, его применение у лиц с заболеваниями различной степени тяжести, а также новые побочные действия, проявляющиеся у испытуемых по ходу эксперимента. Пока длятся клинические испытания третьей фазы, документы на регистрацию препарата подаются в регуляторные органы.
Наиболее показательными являются рандомизированные многоцентровые исследования. Это испытания, проводимые по единому протоколу сразу в нескольких исследовательских центрах и клиниках. Многоцентровые исследования позволяют охватить большее количество людей, различающихся по многим факторам.
Также одним из критериев качества исследований является случайное разделение на контрольную группу и плацебо-группу.
ФАЗА IV
Четвертую фазу также называют пострегистрационными исследованиями. Их проводят далеко не всегда, однако в некоторых случаях препарат могут продолжить изучать после выхода на рынок, чтобы отследить отсроченные реакции или чтобы изучить отдельные группы пациентов. Также в числе целей может быть оценка сроков лечения, взаимодействие с другими препаратами или продуктами питания. Порой случается так, что в ходе четвертой фазы выявляются опасные побочные эффекты и препарат отзывают с рынка.
Только успешно завершив первые три фазы клинических испытаний и пройдя экспертную проверку Министерства здравоохранения, препарат допускается к продаже. Конечно, до финишной прямой доходят далеко не все. Лишь 5–7 % препаратов проходят четыре фазы КИ и получают одобрение.
Клинические испытания на детях
Раз мы затронули сферу медицинской этики, хотелось бы коснуться вопроса о проведении клинических испытаний на детях. До сих пор ведутся жаркие споры на эту тему, но давайте посмотрим правде в глаза: любой родитель хотел бы использовать для лечения своего ребенка только хорошо исследованные препараты.
Как правило, испытания на детях запускают только после получения данных о безопасности и эффективности терапии исследуемым препаратом у взрослых, то есть в рамках III фазы.
Еще одно важное отличие – испытания не проводятся на здоровых детях. Проведение фармакокинетических исследований оригинальных лекарственных средств или сравнительной фармакокинетики дженериков у детей возможно, когда имеющееся у ребенка заболевание служит показанием к применению данного лекарства.
Комитет по этике допускает проведение исследования на детях только при соблюдении следующих условий.
1. Данные невозможно получить в полном объеме в рамках исследования на взрослых.
2. Исследование спланировано с учетом минимизации рисков и дискомфорта.
3. Исследование направлено на получение результатов для совершенствования диагностики и лечения или способствующих обобщению и систематизации данных о детских заболеваниях.
4. Ожидаемая польза превышает риски. А ожидаемый риск не больше, чем риски при выполнении обычных процедур при данном заболевании.
5. Исследователь обладает достоверной информацией о любых возможных неблагоприятных последствиях исследования.
6. Испытуемому и его законному представителю предоставили всю информацию, необходимую для принятия решения относительно участия в исследованиях.
Комитет по этике также следит за тем, чтобы решение было добровольным, чтобы родители не принимали решения только ради финансовой компенсации. Не допускается проведение исследований на детях из детских домов, стараются избегать исследований с участием детей из социально неблагополучных семей.
А так ли нужны исследования, или Талидомидовая трагедия
В 1954 году немецкая фармацевтическая компания «Хеми Грюненталь» (Chemie Grünenthal) в процессе разработки антибиотиков незапанированно получила препарат талидомид. Изначально предполагалось, что препарат станет недорогим и эффективным противосудорожным средством, однако в ходе клинических испытаний выяснилось, что противосудорожным эффектом он не обладает, зато оказывает седативное и снотворное действие.
В 1955 году компания неофицально отправила образцы лекарства докторам Швейцарии и ФРГ. Люди, впервые его использовавшие, действительно отмечали его терапевтический эффект.
В ходе испытаний лекарства на мышах препарат показал себя исключительно с лучшей стороны и не выявил побочных эффектов. На людях никаких исследований не проводилось. Представители компании «Хеми Грюненталь» сумели убедить комиссию, вооружившись немногочисленными данными и красивыми словами о том, как дешев в производстве и безопасен талидомид. Проблем с получением лицензии не возникло.
В 1957 году препарат был выпущен в продажу в Германии, а к 1958 году производился и продавался уже в 46 странах мира под 37 разными названиями. Кроме того, талидомид появился в составе лекарственных средств против мигрени, гипертензии и астмы.
Никаких дополнительных исследований ни в одной из этих стран не проводилось. С августа 1958 года талидомид стал рекламироваться как «лучшее лекарство для беременных и кормящих матерей» от предродовых беспокойств и токсикоза. С 1959 года в «Хеми Грюненталь» стали поступать жалобы на побочные эффекты талидомида, в числе которых были сообщения о случаях периферического неврита[6]. Несмотря на это, рекламная компания процветала, а продажи росли.
Любопытный факт: 25 декабря 1956 года в городе Штольберг в семье сотрудника «Хеми Грюненталь» родилась дочь без ушей. Мужчина давал своей беременной жене еще не выпущенный в продажу талидомид, который брал на работе. На связь между пороком развития плода и приемом талидомида никто в то время не обратил особого внимания, однако уже к 1961 году число младенцев с врожденными дефектами возросло настолько, что немецкий педиатр Ганс-Рудольф Видеманн назвал это «эпидемией».
Дальнейшие судебные разбирательства и тяжбы выявили крайне негативные последствия употребления талидомида беременными женщинами: препарат буквально уродовал эмбрион, воздействуя как на внешние, так и на внутренние органы. Наибольшую опасность талидомид представлял на ранних стадиях беременности: достаточно было приема одной таблетки, чтобы появилась вероятность развития физических деформаций у плода.
По различным оценкам, в результате применения талидомида приблизительно 40 000 человек получили периферический неврит, от 8 000 до 12 000 младенцев родились с физическими уродствами, из них лишь около 5 000 не погибли в раннем возрасте, оставшись инвалидами на всю жизнь. Приблизительно 40 % «талидомидных детей» не дожили до своего первого дня рождения. Те же, кто выжил, отличаются различными внешними дефектами: отсутствием верхних и нижних конечностей, ушных раковин, дефектами глаз и мимических мышц.
Катастрофа произошла из-за отсутствия системного подхода в проведении крупномасштабных клинических испытаний и лицензирования лекарственных препаратов. Талидомидовая трагедия в корне изменила методы тестирования лекарств.
Отдельно здесь стоит упомянуть Фрэнсис Келси – фармаколога и сотрудницу Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США. В 1960–1961 годах Фрэнсис Келси отказывалась лицензировать выпуск талидомида в Америке из-за сомнений в его безопасности и, несмотря на давление со стороны производителя, требовала проведения дополнительных исследований. В 1962 году Джон Кеннеди вручил Фрэнсис Келси Президентскую награду за выдающуюся гражданскую службу.
