Андрей Бодров
История эпидемий. От чёрной чумы до COVID-19
© «Центрполиграф», 2020
* * *
Предисловие
В наши дни все знают, что есть микробы, которые вызывают разные заболевания.
До конца XIX века не было известно, что именно заставляет человека заболеть, поэтому теории придумывали самые разные.
Первые упоминания о массовых болезнях людей и животных встречаются еще в письменных источниках древних народов. Например, так современные исследователи узнали о полиомиелите в Древнем Египте (III–II тыс. до н. э.). О натуральной оспе было известно в Китае за тысячу лет до нашей эры. Давнюю историю имеет также желтая лихорадка, на протяжении столетий косившая белых первопроходцев в тропической Африке и моряков. Чумные эпидемии или эпидемии черной оспы до сих пор остаются в коллективной памяти многих народов так же, как и «холерные бараки» или «испанка».
Изучение возбудителей этих страшных «моровых поветрий» началось с конца XIX века и продолжилось в ХХ веке.
Раньше такие массовые заболевания называли «мор» или «великий мор». Сейчас они имеют научное название «эпидемия» или «пандемия».
Эпидемия (греч. «повальная болезнь») – прогрессирующее распространение инфекционного заболевания среди людей, значительно превышающее обычно регистрируемый на данной территории уровень заболеваемости, и способное стать источником чрезвычайной ситуации. Считается, что началась эпидемия, если данным заболеванием охвачены не менее 5 % жителей территории (иногда 5 % какой-либо социальной группы). Однако многие медицинские ведомства рассчитывают собственные эпидемические пороги для обычных заболеваний, исходя из среднестатистического уровня этого заболевания в течение многих лет.
Раздел медицины, изучающий эпидемии и методы борьбы с ними, называется эпидемиология. Она изучает эпидемии как инфекционных, так и неинфекционных заболеваний.
Пандемия (греч. «весь народ») – это распространение заболевания в мировых масштабах, сильная эпидемия, распространившаяся на территории стран, континентов. Обычно под пандемией подразумевают болезнь, принявшую массовый характер, поражающую значительную часть всего населения. Согласно критериям Всемирной организации здравоохранения, пандемия – распространение нового заболевания в мировых масштабах.
Возбудители болезней
Виды микробов
Только в ХХ веке ученые выяснили, что любые инфекционные заболевания вызываются возбудителями, которые передаются от зараженного организма здоровому и могут вызвать эпидемию или пандемию.
Среди возбудителей выделяют вирусы, бактерии (к ним же относятся риккетсии и спирохеты), грибки, простейшие.
Вирусы – это мельчайшие микроорганизмы, в 100 раз меньше бактерий. К ним относятся возбудители гриппа, ящура, полиомиелита, натуральной оспы, энцефалитов, кори и других заболеваний.
Бактерии – это одноклеточные микроорганизмы, имеющие форму палочек (таковы возбудители брюшного тифа, паратифов А и В), шара (стафилококки, стрептококки), извилистых нитей (спириллы) или изогнутых палочек (холерный вибрион).
Риккетсии – возбудители сыпного тифа, Ку-лихорадки и других болезней – относятся к бактериям, но занимают промежуточное положение между бактериями и вирусами, поскольку находятся внутри клетки-хозяина, как и вирусы. Риккетсии имеют форму палочек, или кокков. Они значительно меньше многих бактерий. В отличие от бактерий они не растут на искусственных питательных средах. Заболевания, вызываемые различными видами возбудителей этой группы, получили название риккетсиозов.
Спирохеты – возбудители возвратного тифа, сифилиса – имеют форму тонких, штопорообразных, активно изгибающихся бактерий.
Грибки, или микроскопические грибы, чаще всего – многоклеточные организмы. Клетки микроскопических грибков вытянутой формы, похожие на нить. Размеры колеблются в пределах от 0,5 до 10–50 мкм и более. Только немногие из грибков вызывают заболевания человека и животных. Чаще всего они поражают кожные покровы, волосы, ногти, но есть и отдельные виды, которые поражают внутренние органы. Заболевания, вызываемые микроскопическими грибами, носят название микозов.
Простейшие – одноклеточные микроорганизмы, которые активизируются, если у человека снижен иммунитет. Простейшие отличаются более сложным строением, чем бактерии. К возбудителям инфекционных заболеваний человека среди простейших относятся дизентерийная амеба, малярийный плазмодий и др.
Вирусы
Слово «вирус» происходит от латинского virus – «яд». Впервые его применили в 1728 году для названия чего-то, способного вызывать инфекционную болезнь. То есть понятие появилось задолго до того, как это «что-то» было открыто.
Антони ван Левенгук в 1676 году в микроскоп увидел мельчайших существ, про которых написал Лондонскому королевскому обществу. Но еще сто лет после него никто не мог их увидеть, не то что изучать – микроскопы были слишком несовершенны. Их начали по-настоящему изучать в начале XIX века, но постепенно у ученых складывалось мнение, что не все болезни вызываются бактериями, микроскопическими грибками или простейшими (их чаще называют протистами).
Д. Ивановский в своей статье 1892 года ввел термин «фильтрующийся вирус», чтобы описать, что это, нечто не открытое, может проходить сквозь фильтры с размерами отверстий меньшими, чем размеры бактерий, – фильтроваться. Такой фильтр изобрел в 1884 году французский микробиолог Шарль Шамберлан. При этом единичная такая частица, покинувшая клетку и способная заразить другие клетки, в 1959 году была названа «вирион».
Эксперименты Ивановского показали, что экстракт перетертых листьев зараженных растений табака сохраняет инфекционные свойства и после фильтрации. Ученый предположил, что инфекция может вызываться токсином, выделяемым бактериями.
В 1898 году голландский микробиолог Мартин Бейеринк повторил эксперименты Ивановского и пришел к выводу, что прошедший сквозь фильтр инфекционный материал – это новая форма инфекционных агентов. Он подметил, что это «нечто» размножается только в делящихся клетках, но не смог выделить эти частицы. Бейеринк назвал предполагаемые частицы Contagium vivum fluidum (в переводе с латыни «растворимый живой микроб») и вновь ввел в употребление слово «вирус». Он считал, что вирусы жидкие. Эту идею позже опроверг Уэнделл Стэнли, доказав, что вирусы – это частицы.
В 1897 году Фридрих Леффлер и Пауль Фрош обнаружили первый вирус животных – возбудитель ящура.
В начале XX века английский бактериолог Фредерик Туорт открыл группу вирусов, инфицирующих бактерии (сейчас их называют бактериофаги или просто фаги), а франко-канадский микробиолог Феликс Д'Эрелль описал вирусы, которые при добавлении к бактериям на агаре образуют вокруг себя пространство с мертвыми бактериями. Он провел эксперименты, чтобы определить наименьшую концентрацию вирусов, при котором не все бактерии погибают, но образуются отдельные области с мертвыми клетками. Фаги были объявлены потенциальным средством от болезней, таких как тиф и холера, однако это было забыто, когда открыли пенициллин. Но поскольку сейчас многие бактерии стали устойчивы к антибиотикам, ученые снова вспомнили о бактериофагах.
Изучение вирусов продолжалось весь ХХ век. Так, уже в 1939 году американский патолог Эрнест Уильям Гудпасчер вырастил вирус гриппа и несколько других вирусов в оплодотворенных куриных яйцах. Выращивали и другие вирусы в лабораторных условиях, пытаясь разобраться, как они воздействуют на живые клетки.
Первые изображения вирусов были получены после изобретения электронного микроскопа немецкими инженерами Эрнстом Руской и Максом Кноллем. В 1935 году американский биохимик и вирусолог Уэнделл Мередит Стэнли тщательно изучил вирус табачной мозаики и обнаружил, что он по большей части состоит из белка. Спустя короткое время этот вирус был разделен на белковую и РНК-составляющую. Первая рентгенограмма вируса была получена в конце 1930-х годов. Розалинд Франклин на основе полученных ею изображений в 1955 году определила полную структуру вируса.
Во второй половине XX века было открыто свыше 2000 видов вирусов животных, растений и бактерий. А в 2002 году в Нью-Йоркском университете был создан первый синтетический вирус (вирус полиомиелита).
Вирусы являются важным естественным средством переноса генов между различными видами, что вызывает генетическое разнообразие и направляет эволюцию. Считается, что вирусы сыграли центральную роль в ранней эволюции, еще до расхождения самых первых живых клеток: бактерий, архей и эукариот. Вирусы и по сей день остаются одним из крупнейших живых хранилищ неисследованного генетического разнообразия на Земле.
При этом ученые до сих пор точно не знают, как появились вирусы. Возможно, некоторые из них могли образоваться из плазмид, небольших молекул ДНК, способных передаваться от одной клетки к другой, а другие вирусы могли произойти от бактерий.
Некоторые ученые считают вирусы особой формой жизни, так как они имеют генетический материал, способны создавать себе подобные вирусы и эволюционируют путем естественного отбора. Однако у вирусов нет клеточного строения и обмена веществ, поэтому их нельзя отнести к живому существу. Поскольку у них есть некоторые свойства живого, то их описывают как «организмы на краю жизни».
Есть три основные гипотезы происхождения вирусов: регрессивная, коэволюции и гипотеза клеточного происхождения.
По регрессивной гипотезе вирусы когда-то были мелкими клетками, паразитирующими в более крупных клетках. С течением времени эти клетки утратили гены, которые были «лишними» при паразитическом образе жизни. Этот вариант также называют гипотезой дегенерации или гипотезой редукции.
Гипотеза клеточного происхождения предполагает, что некоторые вирусы могли появиться из фрагментов ДНК или РНК, которые «высвободились» из генома более крупного организма. Такие фрагменты могут происходить от плазмид (молекул ДНК, способных передаваться от клетки к клетке) или от транспозонов (молекул ДНК, воспроизводящихся и перемещающихся с места на место внутри генома). Транспозоны раньше называли «прыгающими генами». Они были открыты Барбарой Мак-Клинток в 1950 году в кукурузе. Эту гипотезу также называют гипотезой кочевания или гипотезой побега.
Гипотеза коэволюции предполагает, что вирусы возникли из сложных комплексов белков и нуклеиновых кислот в то же время, что и первые на Земле живые клетки, и зависят от клеточной жизни вот уже миллиарды лет.
Помимо вирусов, существуют и другие неклеточные формы жизни. Например, вироиды – это молекулы РНК, которые не рассматриваются как вирусы, потому что у них нет белковой оболочки. Но ряд характеристик сближает их с некоторыми вирусами, а потому их относят к субвирусным частицам. Вироиды являются важными патогенами растений. Более трети вирусных заболеваний растений вызываются вироидами. Или, например, вирус гепатита D, который имеет РНК-геном, схожий с геномом вироидов. Для размножения ему нужно присутствие вируса гепатита B, то есть если у человека нет гепатита В, то и гепатитом D он не заболеет. Вирус гепатита B относится к вирусам-сателлитам.
У каждой из этих гипотез есть не объясненные места, есть свои сторонники и противники. Вообще же в настоящее время многие специалисты признают вирусы древними организмами, появившимися, предположительно, еще до разделения клеточной жизни на разные ветви.
Есть даже предположение, что в истории вирусы независимо возникали несколько раз по одному или нескольким механизмам, так как между различными группами вирусов имеются значительные различия в организации генетического материала.
В настоящее время в классификации вирусов насчитывается 9 порядков, 127 семейств, 44 подсемейства, 782 рода, 4686 видов и свыше 3000 еще не классифицированных вирусов.
Вирусы и клетки организма-хозяина
Пока вирус находится в окружающей среде или в процессе заражения клетки, он существует в виде независимой частицы. Вирион (отдельный вирус) состоит из двух или трех компонентов: генетического материала в виде ДНК или РНК (у некоторых вирусов есть и то, и другое); белковой оболочки (капсида), защищающей эти молекулы, и, в некоторых случаях, дополнительных липидных (жировых) оболочек. Наличие белковой оболочки отличает вирусы от вироидов.
В зависимости от того, каким типом нуклеиновой кислоты представлен генетический материал, выделяют ДНК-содержащие вирусы и РНК-содержащие вирусы. Ранее к вирусам относили и прионы, однако оказалось, что прионы представляют собой особые инфекционные белки и не содержат нуклеиновых кислот.
Размеры среднего вируса составляют около одной сотой размера средней бактерии. Большинство изученных вирусов имеют диаметр в пределах от 20 до 300 нанометров. Большинство вирусов слишком малы, чтобы быть отчетливо различимыми под световым микроскопом. Поэтому используют электронные микроскопы. Чтобы вирусы резко выделялись на окружающем фоне, применяют электронноплотные «красители». Они представляют собой растворы солей тяжелых металлов, таких как вольфрам, которые рассеивают электроны на покрытой ими поверхности. Однако обработка такими веществами ухудшает видимость мелких деталей. В случае негативного контрастирования «окрашивается» только фон.
Как уже говорилось, вирусы не способны размножаться вне клетки. Во внешней среде они не проявляют признаков живого.
По классификации белковых оболочек (капсидов) выделяют 4 типа вирусов: спиральный, икосаэдрический (20-гранник), продолговатый и комплексный. Большинство вирусов животных имеют икосаэдрическую или почти шарообразную форму с икосаэдрической симметрией.
Некоторые вирусы окружают себя дополнительной оболочкой из модифицированной клеточной мембраны. Этот дополнительный слой называется суперкапсидом. Он состоит из жиров (липидов) клетки-хозяина. Так формируют свою оболочку вирус гриппа и ВИЧ.
Вирусы способны к мутациям, причем изменения генома происходят по разным механизмам. Это могут быть случайные замены отдельных оснований в РНК или ДНК. Чаще всего такие мутации не изменяют структуру белков, кодируемых мутантными генами, но иногда в результате таких изменений вирус может приобрести эволюционные преимущества, такие как устойчивость к противовирусным препаратам.
А могут быть и масштабные изменения. К ним относится, например, рекомбинация – перераспределение генетического материала (ДНК или РНК) путем разрыва и соединения разных молекул, приводящее к появлению новых комбинаций генов. Рекомбинация может происходить между геномами двух вирусов, когда они заражают клетку одновременно. Исследования эволюции вирусов показали, что у изученных видов рекомбинация широко распространена.
Или может быть реассортимент – смешение генетического материала вида, приводящее к появлению совершенно новых комбинаций у дочерних особей. Когда это случается с вирусом гриппа, результатом может стать пандемия. РНК-ви русы часто существуют как смесь вирусов одного вида, но с чуть различающимися нуклеотидными последовательностями генома.
Многие вирусы полностью или частично встроились в геном человека. Например, генетики из Университета Тафтса и медицинской школы при Мичиганском университете при изучении геномов 2500 людей нашли девятнадцать ранее незамеченных фрагментов ДНК, оставленных в людях ретровирусами. А в 50 из исследуемых геномов найден ретровирус целиком. Это второй вирус, найденный в геноме человека, сохранившийся там полностью.
«Ретровирусы» названы так по своему образу жизни. Исходно геном этих вирусов представляет собой РНК. Но, попав в клетку, вирус на своей РНК строит ДНК-копию. После этого ДНК-копия вируса встраивается в геном клетки.
Встраиваемую в геном клеток человека ДНК-копию вируса называют «провирусом». Затем на провирусе синтезируются вирусные РНК, на базе которых образуются новые вирусные частицы. Так ведет себя вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), когда он инфицирует клетки крови. Согласно оценкам ученых, провирусы появились в геноме человека от 10 до 50 миллионов лет назад.
Обычно вирусы и провирусы погибают вместе с теми клетками, в которые они проникли, но иногда, крайне редко, происходит инфицирование клеток зародышевого пути и тогда образуются провирусы, но организм выживает и внедренный провирус становится наследуемым элементом генома человека.
Когда расшифровывали геномы человека и животных, оказалось, что в их составе очень много повторяющихся элементов, имеющих сходство с инфекционными вирусами. У человека они составляют довольно существенную часть – около 8 % генома. Такие элементы называют эндогенными ретровирусами, в отличие от тех ретровирусов, что существуют в природе вне организмов (их называют экзогенными ретровирусами).
За миллионы лет эволюции встроившиеся в геном части вирусов также изменились, и сейчас остались в основном дефектные их части или очень короткие фрагменты. Мутации, накопившиеся в ходе эволюции в эндогенных ретровирусах, не позволяют им образовывать новые инфекционные вирусные частицы.
Жизненный цикл вируса
Сначала вирус прикрепляется к клетке будущего хозяина. Устанавливается специфичная связь между белками вирусного капсида (оболочки) и рецепторами на поверхности клетки-хозяина. Вирус может прикрепиться не к любой клетке. От того, к кому он может прикрепиться, и зависит, кто может заболеть. Например, ВИЧ поражает только определенный тип человеческих лейкоцитов – T-лимфоциты.
Вирус пробирается только в те клетки, которые способны осуществить его копирование (репликацию).
Далее следует проникновение в клетку. Различные вирусы применяют для этого разные стратегии, что подробно было изучено. При этом часть вирусов размножается в цитоплазме клетки, а часть в ее ядре.
Репликация (воспроизведение) вируса включает синтез матричной РНК ранних генов вируса, синтез вирусных белков, возможно, сборку сложных белков и репликацию вирусного генома, которая запускается после активации ранних или регуляторных генов. Вслед за этим может последовать еще один или несколько кругов дополнительного синтеза матричной РНК.
Вслед за этим происходит сборка вирусных частиц, потом – определенные модификации белков. У некоторых вирусов модификация (иногда называемая созреванием) происходит после выхода вируса из клетки-хозяина.
Выход из клетки может происходить разными путями. Вирус может покинуть клетку после лизиса, когда клетка погибает из-за разрыва мембраны и клеточной стенки. Эта особенность есть у многих бактериальных и некоторых животных вирусов.
Однако активно размножающийся вирус не всегда убивает клетку-хозяина. Оболочечные вирусы обычно отделяются от клетки путем отпочковывания. В ходе этого процесса вирус обзаводится своей оболочкой, которая представляет собой модифицированный фрагмент клеточной мембраны хозяина или другой внутренней мембраны. Таким образом, клетка может продолжать жить и производить вирус дальше.
Воспроизведение генома у большинства ДНК-содержащих вирусов происходит в клеточном ядре. Вос про из ведение РНК-содержащих вирусов обычно происходит в цитоплазме.
Эффекты, оказываемые вирусом на инфицированную клетку, называются цитопатическими эффектами. Большинство вирусных инфекций приводят к гибели клеток-хозяев. Часто причиной гибели клетки является подавление ее нормальной активности белками вируса.
Некоторые вирусы не вызывают никаких видимых изменений в пораженной клетке. Клетки, в которых вирус находится в неактивном состоянии, нормально функционируют. Вирус может никак себя не проявлять многие месяцы или годы. Но при ослаблении иммунитета хозяина он активизируется. Так часто бывает, например, с вирусом герпеса.
Вирусы поражают все формы клеточных организмов, включая животных, растения, бактерии и грибы. Вирусы грибов называются миковирусами. Однако различные типы вирусов могут поражать только ограниченный круг хозяев. Например, вирус оспы поражает только людей. Вирусы растений безвредны для животных, а большинство вирусов животных безопасны для человека.
Существует много типов вирусов растений. Часто они вызывают снижение урожайности, принося большие убытки сельскому хозяйству, поэтому контроль таких вирусов очень важен с экономической точки зрения. Вирусы растений часто распространяются от растения к растению переносчиками. Обычно ими выступают насекомые, но могут быть также грибы, черви-нематоды и одноклеточные организмы. Если контроль вируса растений признается экономически выгодным, то пытаются уничтожить переносчиков или альтернативных хозяев. Вирусы растений не могут поражать человека и других животных, так как они могут размножаться лишь в живых растительных клетках.
Растения имеют сложные и эффективные механизмы защиты от вирусов. Наиболее эффективно наличие так называемого гена устойчивости (R от англ. resistance – «устойчивость»). Каждый R-ген отвечает за устойчивость к отдельному вирусу и вызывает гибель клеток, соседних с пораженной, что невооруженным глазом видно как большое пятно. Это останавливает развитие болезни вследствие остановки распространения вируса. Другой вариант, когда, будучи пораженными вирусом, растения начинают вырабатывать природные противовирусные вещества, такие как салициловая кислота, оксид азота и активные формы кислорода.
Диапазон хозяев некоторых бактериофагов ограничивается одним штаммом бактерий, и они могут использоваться для определения штаммов, вызывающих вспышки инфекционных заболеваний методом фагового типирования.
Вирусы распространяются многими способами: вирусы растений часто передаются от растения к растению насекомыми, питающимися растительными соками, к примеру, тлями; вирусы животных могут распространяться кровососущими насекомыми-переносчиками. Вирус гриппа распространяется воздушно-капельным путем при кашле и чихании. Норовирус и ротавирус, обычно вызывающие вирусные гастроэнтериты, передаются фекально-оральным путем при контакте с зараженной пищей или водой. ВИЧ передается половым путем и при переливании зараженной крови.
Вирусы в морской воде необходимы для регуляции пресноводных и морских экосистем. Большая их часть является бактериофагами, безвредными для растений и животных. Они поражают и разрушают бактерии в мировом океане, участвуя в процессе круговорота углерода в морской среде. Органические молекулы, освободившиеся из бактериальных клеток благодаря вирусам, стимулируют рост новых бактерий и водорослей.
Микроорганизмы составляют более 90 % биомассы в море. Каждый день вирусы убивают около 20 % этой биомассы. В основном они и вызывают быстрое прекращение цветения воды, а ведь такое цветение убивает другую жизнь в море. Численность вирусов убывает с удалением от берега и с увеличением глубины, поскольку там меньше организмов-хозяев.
Регулируя процесс фотосинтеза, морские вирусы играют определенную роль в сокращении количества углекислого газа в атмосфере приблизительно на 3 гигатонны углерода в год.
Но морские млекопитающие восприимчивы к вирусным инфекциям, и среди них бывают настоящие эпидемии.