Алексей Сергеевич Котов
Вопросы общей хирургии у пациентов с эпилепсией
1.2. Лабораторные анализы у пациентов с эпилепсией
Теоретически, целями проведения лабораторных исследований пациентам с эпилепсией являются скрининг скрытой патологии; диагностика заболевания и состояния пациента; контроль за динамикой патологического процесса; мониторинг эффективности лечения; прогноз течения заболевания.
Однако надёжные скрининговые методы обследования здоровых людей на предмет выявления потенциальных пациентов с эпилепсией в настоящее время в мировой практике не разработаны. Также, особенностью диагностики эпилепсии является превалирование данных анамнеза и клинического обследования, над результатами лабораторных исследований.
Практически, к лабораторным исследованиям, у пациентов с установленным диагнозом эпилепсии, прибегают для измерения концентрации антиприступных медикаментов (АПМ) в плазме крови и мониторинга возможных побочных эффектов терапии. Тем не менее, являясь вспомогательным методом диагностики эпилепсии, лабораторные анализы, являются неотъемлемой частью комплексной оценки состояния больного.
Практическому врачу, прежде всего, необходимо определиться с частотой выполнения лабораторных исследований, которая зависит от активности патологического процесса (хроническое или острое состояние); характера проводимой терапии (интенсивная терапия или постоянный приём препаратов); режима исследования («cito», дежурный или плановый режим).
Надёжность результатов исследований определяет степень доверия врача к работе лаборатории. Перед оценкой анализов необходимо выяснить насколько были соблюдены стандартные условия предлабораторного этапа. Сюда входят: подготовка пациента к исследованиям; забор биологического материала; соблюдение правил транспортировки и хранения биологического материала. Например, результаты биохимических тестов зависят от времени суток, что связано с секрецией гормонов и приемом пищи. Приём АПМ утром перед забором крови может привести к получению некорректных результатов анализа. Принимаемые лекарства могут воздействовать на аналитический процесс. Например, аскорбиновая кислота влияет на определение глюкозы редукционными методами. Физическая нагрузка приводит к росту концентрации H+, NH4+ и лактата в крови. Длительное наложение жгута вызывает локальную гипоксию и увеличение венозного давления, что приводит к выходу жидкой части плазмы и гемоконцентрации. Происходит повышение общего Ca, общего белка, Т4. Кровь для исследования не должна забираться из вены, в которую проводятся инфузии растворов, т.к. происходит изменение концентрации электролитов и глюкозы в зависимости от состава вводимой жидкости, наступает гемодилюция. Хранение цельной крови при комнатной температуре приводит к утилизации глюкозы клетками. Хранение крови в течение 8—12 часов до отправки в лабораторию может приводить к гемолизу, повышению активности эритроцитарных ферментов.
Необходимый уровень точности должен соответствовать клиническим целям, следовательно, невозможно и экономически не оправдано стремиться к максимальной точности результатов лабораторных исследований. Для каждого вещества устанавливается необходимая точность его определения. В связи с этим выделяются вещества, имеющие наилучшую гомеостатическую регуляцию, т.е. с наименьшей биологической вариацией. К ним относится Na+, Cl-, общий белок, К+, рН. Определение таких веществ требует наибольшей точности. Более высокая степень биологической вариации присуща веществам, участвующим в процессах анаболизма (глюкоза, холестерин). Максимальную биологическую вариацию имеют вещества, являющиеся конечными продуктами катаболизма (креатинин, мочевина, мочевая кислота), а также вещества, выделяющиеся из тканей (лактатдегидрогеназа, аминотрансфераза). К точности определения веществ этой группы предъявляются менее высокие требования.
Таким образом, перед оценкой результатов исследований, врачу необходимо получить от лаборатории информацию о способах подготовки пациента; взятии и хранении биоматериала; референтных значениях и допустимой погрешности для проводимых анализов.
Приступая к интерпретации результатов лабораторных исследований, необходимо сохранять к ним критическое отношение и исходить из того, что они свидетельствуют о вероятности того, что исследуемый процесс является нормальным или патологическим; в диапазоне нормальных значений, в течение суток происходят колебания; диапазон нормальных величин зависит от используемых методик и аппаратуры; результаты лабораторных исследований имеют аналитическую ошибку.
Скрининг в эпилептологии применяется для выявления врожденных и приобретенных метаболических нарушений. Анализируются вещества промежуточного метаболизма – полиненасыщенные жирные кислоты, кетоновые тела, мукополисахариды, аминокислоты, органические кислоты, пурины, пиримидины, ферменты лейкоцитов.
Рутинные лабораторные тесты направлены, в основном, на выявление инфекции, аллергии, патологии печени, почек, нарушений гемопоэза. Биохимический анализ крови позволяет выяснить, связаны ли судорожные приступы с гипогликемией, гипо- или гипернатриемией, гипо- или гиперкальциемией. Специальные тесты позволяют определить тиреотоксикоз, порфирию, интоксикацию свинцом или мышьяком. В некоторых случаях (менингит, энцефалит, ВИЧ, сифилис, вирусная патология) может производиться анализ ликвора [163]. Определение относительной плотности мочи производится для выявления почечной патологии.
Лабораторные анализы могут дать указание на потенциальное развитие жизнеугрожающих побочных эффектов, а также позволяют дополнительно обезопасить врача от судебного преследования, обусловленного развитием серьезных нежелательных реакций.
Лабораторный скрининг целесообразно проводить перед началом приема АПМ для выявления нераспознанных соматических заболеваний, нарушений метаболизма, отклонений в анализах, которые могут быть в дальнейшем ошибочно связаны с началом приема препарата.
При появлении клинических симптомов патологии печени, почек, нарушений гемопоэза, эксфолиативного дерматита анализы проводятся немедленно. Основной акцент в мониторинге лабораторных анализов делается на уровень печеночных ферментов и картину периферической крови. Необходим также обращать внимание на наличие лейкопении у пациентов, принимающих карбамазепин, и тромбопении у получающих вальпроаты. Однако необходимо учитывать, что незначительное повышение печеночных ферментов и умеренная лейкопения часто регистрируются у лиц, получающих АПМ. Таким образом, постоянный мониторинг анализов, помимо материальных затрат, может обернуться еще и гипердиагностикой побочных эффектов, что ведет к назначению все новых обследований или необоснованной отмене лечения.
При лечении эпилепсии важен не только подбор дозы, но и контроль за достижением необходимой плазменной концентрации (ПК) активного вещества. Определение концентрации АПМ необходимо для оптимизации лечения; профилактики приступов; предупреждения и выявления токсического действия; обнаружения низкого уровня препарата в крови. Принимаемая доза может оказаться недостаточной в силу различных причин (ускоренный метаболизм препарата в печени, усиленное выведение с мочой и т.д.). Однако препарат может эффективно работать при ПК ниже или выше нормативных значений. Следовательно, уровень ПК необходимо соотносить с клиническими данными, результатами лечения, побочными эффектами. Только клиническая картина может определить, можно ли выходить за границы стандартного диапазона в сторону повышения или понижения ПК. Учитывая то, что «кто умножает познания, умножает скорбь», нет смысла выполнять дорогостоящие анализы по определению ПК, если лечение проходит эффективно и отсутствуют побочные эффекты. Прибегать к данному исследованию необходимо не ради самой процедуры, а при необходимости принятия решения на изменение тактики лечения. Например, принимаемый АПМ в стандартной терапевтической дозе неэффективен; при срыве ремиссии, особенно в случае развития у пациента нехарактерного для него ранее тяжелого приступа [12]; в случае назначения или отмены препаратов, способных повлиять на метаболизм АПМ; появлении симптомов медикаментозной интоксикации; замене АПМ. Определённые изменения в состоянии организма пациента, влияющие на уровень ПК, также могут вызвать необходимость проведения анализов. Это период детства [127]; пубертатный период, сопровождающийся гормональной перестройкой, ускоренным метаболизмом; пожилой возраст, при котором, наоборот, снижается метаболизм, появляются коморбидные заболевания [23]; беременность (ускорение метаболизма, гормональная перестройка, увеличение массы тела) [16]; соматические заболевания (гипоальбуминемия, почечная и печёночная недостаточность, нейроэндокринные расстройства); употребление алкоголя и наркотиков [14].
Для контроля комплаентности, учитывая то, что пациент сам платит за данное исследование, этот анализ неэффективен [10]. Используемая в некоторых странах практика лабораторного контроля концентрации назначенного врачом препарата, и негативного санкционирования некомплаентного пациента, в России не имеет юридического обоснования.
ПК определяется после того, как пациент закончит титрацию, и концентрация препарата станет стабильной. Если измерять рано утром (до приема утренней дозы), концентрацию препаратов с коротким периодом полужизни, таких, например, как карбамазепин, вальпроаты или леветирацетам, то их концентрация может быть ниже референсных значений, что создает ошибочное впечатление о некомплаентности. Согласно общепринятой мировой практике, забор крови необходимо выполнять утром натощак, вначале до приема препарата, затем через 2 часа после его приёма.
АПМ нового поколения в виде пролонгированных форм обладают линейной фармакокинетикой, позволяющей удлинить абсорбцию, уменьшить колебания ПК. Практически нет необходимости в проведении мониторирования ПК при коррекции лечения.
В настоящее время, титрование АПМ остается, в основном, эмпирическим. Зачастую, пациенты в ремиссии имеют более низкие уровни АПМ, чем те, у кого продолжаются приступы. Это говорит о существовании, так называемого, потолочного уровня, выше которого ремиссия маловероятна и дальнейшее титрование не имеет смысла, требуется изменение схемы лечения [67].
Мониторинг АПМ у детей с эпилепсией требует многократного посещения клиники для забора крови. В настоящее время внедряется забор высушенного пятна крови с последующим анализом методом жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии [122].
В настоящее время никакие постиктальные лабораторные показатели не могут окончательно доказать или исключить диагноз эпилептического приступа. Постиктальный анализ крови необходим для выявления причины приступов из-за эндокринной, метаболической, токсической или инфекционной этиологии. Лабораторные анализы используются для выявления пациентов, которые подвержены риску развития таких осложнений, таких как рабдомиолиз, острая почечная недостаточность, кардиомиопатии. Анализ на пролактин, обладает высокой специфичностью, умеренной чувствительностью; позволяет дифференцировать эпилептические приступы от психогенных неэпилептических приступов у взрослых и подростков. Полезность теста ограничивается необходимостью получения крови через 10—20 минут после эпизода [81]. Повышение уровня креатинкиназы характерно после тонико-клонических приступов; имеет высокую специфичность и умеренную чувствительность. Метаболическими маркерами являются аммиак и лактат [134].
В настоящее время начинает использоваться анализ гематологических показателей у пациентов, получавших кетогенную диету. У пациентов с резистентной эпилепсией кетогенная диета повышает уровень гемоглобина, гематокрита и сывороточного витамина В12 [110].
Учитывая высокую частоту сексуальной дисфункции и неудовлетворенности половой жизнью у мужчин с рефрактерной фокальной эпилепсией, актуальным является контроль гормонального фона, который, как правило, не связан с приёмом АПМ [114].
Проведение лабораторных обследований пациентам с эпилепсией требует существенных материальных затрат. Многие виды анализов выполняются только в коммерческих лабораториях за счёт денежных средств пациентов. Однако расходы на лечение пациентов с тяжелыми побочными эффектами АПМ могут значительно превысить затраты на проведение лабораторного скрининга.
Лабораторные исследования у пациентов с эпилепсией способствуют выявлению скрытого патологического процесса; характеризуют состояние пациента; влияют на постановку диагноза и характер лечения; имеет прогностическое значение. Проведение данных исследований без определенных целей является неэффективным.
Пациенты, не предъявляющие активных соматических жалоб, в отличие от пациентов из группы высокого риска, не нуждаются в более углубленных лабораторных обследованиях.
Тем не менее, врачу, при наличии показаний, необходимо тщательно провести лабораторные исследования, в целях принятия решения на изменение тактики лечения и предотвращения драматических осложнений медикаментозной терапии.
1.3. Электроэнцефалография у пациентов с эпилепсией
ЭЭГ исследования различаются по месту проведения (стационарно или амбулаторно), методики (с видеозаписью или без неё), продолжительности процедуры (кратковременно или длительно), времени суток проведения (днём, ночью, круглосуточно), с провокацией или без провокации приступов.
Врачу приходится делать сложный выбор. На одном полюсе находятся методы дешевые, но малоинформативные, на другом – дорогие, но более информативные, при этом дорогие методы не дают 100% гарантию выявления патологии.
Ситуация аналогична поиску раковых клеток в биоптате. Если клетки найдены, то диагноз установлен, если не найдены, это ещё не значит, что отсутствует онкология. Опухоль могла быть расположена в нескольких миллиметрах от места взятия биоптата.
С необходимостью осуществления ЭЭГ сталкиваются не только неврологи, но и врачи других специальностей, так как эпилептические приступы могут быть при многих заболеваниях.
Практическому врачу не стоит уповать на ночной ЭЭГ-видеомониторинг как на истину в последней инстанции. Зарегистрировать в ночь проведения эпилептиформную активность не всегда удаётся, а каждая последующая ночь обследования обычно должна быть дополнительно оплачена. Также вероятность обнаружения эпилептиформной активности зависит от формы эпилепсии. Например, если приступ случается раз в год (или реже) в рамках «эпилепсии неизвестной этиологии», то и мониторинг, скорее всего, не выявит эпилептиформной активности.
Обнаружение фокальной эпилептиформной активности укладывается в формальную логику практического врача. Чем чаще происходят данные приступы, тем больше вероятность их обнаружения. Но данное правило не является абсолютным.
Преимущества рутинной ЭЭГ.
Основными преимуществами рутинной ЭЭГ являются малая продолжительность, относительно невысокая цена, доступность во многих лечебных учреждениях, большее количество подготовленных специалистов. Имеются стандартные рекомендации по проведению данного исследования [22].
ЭЭГ с депривацией сна имеет те же преимущества, что и рутинная ЭЭГ, информативна у пациентов с ювенильными формами генетических (идиопатических) генерализованных эпилепсий [21], однако доставляет пациентам существенный дискомфорт и недостаточно информативна. Аргументами в необходимости проведения исследования ЭЭГ после депривации сна у пациентов с фокальными формами эпилепсии являются следующие: генетическая генерализованная эпилепсия может мимикрировать под фокальную эпилепсию, что может привести к неправильному диагнозу; более простое и дешевое исследование по сравнению с ночным ЭЭГ-видеомониторингом и амбулаторным ЭЭГ-мониторингом; возможность спровоцировать эпилептиформную активность у пациентов с ФЭ [27].
Недостатки рутинной ЭЭГ.
Недостатком рутинной ЭЭГ является малая информативность. Согласно M. Brodie и S. Schachter, информативность рутинной ЭЭГ у взрослых не превышает 50% [55]. Общими тенденциями при проведении рутинной ЭЭГ являются высокий процент невыявления эпилептиформной активности; выявление эпилептиформной активности находится формная активность у пациентов, имеющих более частые приступы.
По всей видимости, это связано со случайным характером обнаружения эпилептиформной активности при кратковременной записи ЭЭГ в условиях бодрствования пациента.
Преимущества ночного ЭЭГ-видеомониторинга.
Ночной ЭЭГ-видеомониторинг более информативен, чем рутинная ЭЭГ [7, 82] и является «золотым стандартом» для диагностики эпилептических приступов во время сна. ЭЭГ-видеомониторинг является безопасным и даёт важную клиническую информацию более чем у 80% пациентов [99]. По мнению некоторых авторов, в видеомониторинге ЭЭГ нуждается от 5 до 30% пациентов [76]. Данный метод позволяет установить взаимосвязь между клиническими признаками и электроэнцефалографическими данными [117]. Большая продолжительность непрерывной записи позволяет распознать специфические нарушения, которые не проявлялись в процессе менее продолжительной процедуры. Имеется большая вероятность выявления разрядов эпилептиформной активности. Охватываются все стадии сна – продолжительный период бодрствования, состояние дремоты, ночной сон и момент пробуждения. Эпилептиформная активность во время сна выявляется чаще, чем при бодрствовании, так как во сне угасает десинхронизирующее влияние коры головного мозга.
Сопоставляя эпилептиформную активность на ЭЭГ с зафиксированными на видео движениями пациента, врач может отличить эпилептические приступы от неэпилептических, выявить двигательные и иные артефакты [46, 145].
С помощью ночного ЭЭГ-видеомониторинга можно регистрировать миоклонические абсансы [17]. ЭЭГ-видеомониторинг позволяет дифференцировать «парасомнии» и эпилептические приступы [4, 13, 28].
Некоторые авторы считают умеренной надежность ЭЭГ-видеомониторинга для диагностики психогенных неэпилептических приступов [45].
Недостатки ночного ЭЭГ-видеомониторинга.
Недостатками являются длительность обследования (10 ч и более), очень высокая цена, недоступность во многих лечебных учреждениях, малое количество подготовленных специалистов. Некоторые авторы отмечают временное выпадение волос после длительного ЭЭГ-видеомониторинга у 2% обследованных пациентов [132]. ЭЭГ-видеомониторинг не всегда регистрирует эпилептическую активность в межприступный период [141].
Двигательные и миографические артефакты могут способствовать отсутствию иктальных ЭЭГ-паттернов в момент эпилептического приступа, скальпная ЭЭГ малоинформативна в интериктальный период [18]. Возможна неправильная интерпретация полученных результатов.
Преимуществами длительного (от 2 до 6 ч) мониторинга ЭЭГ с регистрацией дневного сна являются проведение в комфортных амбулаторных и привычных пациенту условиях, бóльшая информативность по сравнению с рутинной ЭЭГ.
Недостатками являются большая цена, возможная необходимость прибегать к употреблению седативных средств, не всем пациентам удаётся заснуть днём на несколько часов, при многочасовом исследовании утомительно долго находиться в изоляции.
Идеальным для проведения дневного мониторинга является тот случай, когда у пациента имеются приступы днём примерно в одно и то же время. ЭЭГ с депривацией сна и дневная ЭЭГ бесполезны для диагностики у пациентов с ночными эпилептическими приступами, не имевших дневных приступов [50].
Преимущества и недостатки суточного ЭЭГ-мониторинга. Суточный мониторинг ЭЭГ (холтеровское ЭЭГ-мониторирование) продолжительностью от 18 ч и более позволяет провести исследование в процессе повседневной жизнедеятельности пациента, учитывает воздействие естественных раздражителей [6]. Минусами являются очень высокая цена, длительное обследование. Суточный мониторинг ЭЭГ в домашних условиях может дополняться использованием видеозаписывающей аппаратуры. Однако приступы не всегда удаётся заснять, так как они могут быть краткими, и видеокамера не успевает их зафиксировать [89].
Несмотря на то что длительный амбулаторный ЭЭГ-мониторинг дешевле ЭЭГ-видеомониторинга, он не позволяет соотнести данные ЭЭГ с двигательной активностью пациента, а также при его проведении часто возникают артефакты [5].
При многосуточном ЭЭГ-мониторировании выполняются ЭЭГ, ЭМГ, ЭКГ, регистрация экскурсии грудной клетки, брюшной стенки с одновременным ведением видеозаписи. Всё это позволяет осуществить полноценный мониторинг за состоянием пациента в домашних условиях. Среди недостатков – высокая цена, недоступность во многих лечебных учреждениях, малое количество подготовленных специалистов.
В некоторых случаях для постановки правильного диагноза недостаточно проведения многочисленных и продолжительных записей ЭЭГ. Необходимо отслеживать катамнез [15].
Скальпная ЭЭГ.
Скальпная ЭЭГ даже в момент приступов может не выявлять эпилептогенные очаги в глубине полушарий. В подобных случаях необходимо применение инвазивных электродов (сфеноидальных, назофарингеальных, внутримозговых и т.д.), используемых при проведении прехирургического обследования в случае неэффективности медикаментозной терапии [8].
Провокация приступов.
Некоторые авторы предлагают с целью провокации приступов при проведении ЭЭГ-видеомониторинга за 1—4 недели в домашних условиях снижать дозировку применяемого АПМ [168]. Некорректно назначенные АПМ также могут аггравировать приступы [12].
Полученные в наших исследованиях [27] данные позволяют сделать следующие выводы.
1. Рутинная ЭЭГ, как и ночной ЭЭГ-видеомониторинг, не всегда выявляют эпилептиформную активность.
2. Вероятность обнаружения эпилептиформной активности выше при ночном ЭЭГ-видеомониторинге, чем при рутинной ЭЭГ, очевидно, вследствие того, что при нём бóльшая продолжительность записи, а также производится запись во время ночного сна.
3. В связи со случайным характером обнаружения эпилептиформной активности при записи ЭЭГ, вероятность выявления эпилептиформной активности не имеет прямой корреляции с частотой приступов.
4. Вероятность обнаружения эпилептиформной активности зависит от формы эпилепсии.
Современное состояние эпилептологии выдвигает повышенные требования к качеству диагностики. Чем сложнее исследование, тем выше требования к уровню эксперта. Идеальным вариантом является тот случай, когда лечащий врач, знакомый с историей болезни пациента, интерпретирует полученные данные.
Нет необходимости проводить рутинную ЭЭГ, если врач, при отсутствии на ней эпилептиформной активности, всё равно направит пациента на ночной ЭЭГ-видеомониторинг. Необходимо постепенно замещать рутинную ЭЭГ ночным ЭЭГ-видеомониторингом.
Дальнейшие научные исследования не должны ограничиваться только изучением проявлений эпилептиформной активности на ЭЭГ. Необходим поиск её материального субстрата на молекулярно-генетическом уровне.
