Алексей Александрович Яковлев
Реабилитация при болезни Паркинсона

Обонятельные нарушения.

Уже на самых ранних стадиях БП характеризуется развитием обонятельного дефицита, при этом обонятельные нарушения могут развиваться за несколько лет до появления двигательных расстройств. Первые публикации по обонятельному дефициту при БП появились в 1975 году, когда было описано повышение порога обоняния у 22 пациентов с клиническим диагнозом БП при вдыхании банан амилацетата. Последующие исследования подтвердили наличие более чем у 50% пациентов с БП повышенного порога при вдыхании амилацетата. В целом, среди пациентов с БП обонятельные нарушения выявляются в 70—90% случаев, а по данным Lotsch с соавт. (2008) – даже в 99% случаев. При этом обонятельные нарушения могут не ощущаться самим пациентом, поэтому для их выявления принципиальным является проведение специального тестирования. После возникновения «субклинических» обонятельных нарушений через 2—7 лет у пациентов развиваются моторные симптомы БП. Показано, что среди неврологически здоровых лиц с выявленным обонятельным дефицитом, как минимум у 10—13% в будущем развивается БП. Лица со сниженной функцией обоняния имеют более высокий риск БП, либо выявления телец Леви на аутопсии: в популяционном исследовании PRIРS (Prospective validation of Risk factors for the development of Parkinson Syndrome) относительный риск развития БП среди лиц с гипосмией за три года составил 3,9%, а по данным проспективного исследования Гонолулу, риск развития БП у неврологически здоровых людей с гипосмией возрастает в 5 раз. У ближайших родственников больных БП гипосмия повышает риск развития заболевания в ближайшие 2 года на 10—20%. Показано, что снижение обоняния характерно для БП и болезни диффузных телец Леви, но не для других паркинсонических синдромов, таких как прогрессирующий надъядерный паралич и другие.

Точность оценки степени и характера гипосмии значительно повышается при использовании специальных тестов – UPSIT (Пенсильванский тест), Sniffin’ Sticks и др.

Как уже сказано ранее, моторные проявления при БП начинаются при гибели не менее 60% дофаминэргических нигральных нейронов, тогда как для обонятельной дисфункции подобные корреляции установить сложнее. В целом, не выявлено зависимости гипосмии от стадии болезни: так, на развернутых стадиях БП количественная оценка дефицита обоняния, по данным многих авторов, не коррелировала с возрастом, тяжестью состояния (включая уровень моторных и когнитивных нарушений), длительностью заболевания и проводимой терапией. Однако есть и другая точка зрения: используя Sniffin’ Sticksтест, Daum et al. (2000) нашли отрицательную корреляцию между уровнем дискриминации запахов и тяжестью БП. Аналогичным образом, Tissingh et al. (2001) выявили отрицательную корреляцию между обонятельной дискриминацией и стадией заболевания по шкалам UPDRS и Hoehn-Jahr. Hawkes с соавт. (1993) с помощью UPSIT-теста обнаружили возрастную линейную регрессию обоняния при БП, что свидетельствует об объединенном эффекте понижения обоняния как по возрасту, так и по развитию БП. Эти данные показывают сложность интерпретации гипосмии у пожилых пациентов с БП. Действительно, способность идентификации запахов начинает уменьшаться уже с 36 лет, а между 56 и 80 годами 50% лиц имеют тот или иной дефицит обоняния. Deeb et al. (2006) сообщили о существенной корреляции между суммой баллов в UPSIT-тесте и моторными нарушениями уже в ранних стадиях БП. Это наблюдение, наряду со многими другими, подчеркивает ассоциацию обонятельных и моторных нарушений при БП. Согласно данным Sniffin’ Sticks-теста, у пациентов с БП ольфакторная дисфункция проявляется в виде ухудшения всех трех показателей, но наиболее значимым является нарушение идентификации запахов, при этом, с удлинением срока идентификация запахов остается неизменной, а вот значения дискриминации запахов ухудшаются. В отличие от этих данных, Lotsch с соавт. (2008) при проведении Sniffin’ Sticks-теста сделали вывод, что наиболее показательна для БП сумма всех трех изучаемых параметров в целом, менее значим пороговый тест, еще менее значимы идентификация и дискриминация по отдельности. При исследовании гипосмии в качестве биомаркера БП интересны работы, оценивающие прогностический потенциал ольфакторных нарушений непосредственно для самого течения БП. В своей работе Stephenson с соавт. (2010) показали связь между выраженностью гипосмии и повышенным риском определенных осложнений БП, а именно, когнитивных нарушений и зрительных галлюцинаций. Для этого с помощью UPSIT-теста были обследованы 100 пациентов с БП, длительность от начала симптомов БП до тестирования обоняния составила в среднем 3,6 лет. При повторном обследовании спустя 6,8±4,6 лет оказалось, что у 37% больных развились зрительные галлюцинации, у 38% – когнитивные нарушения, у 66% – дискинезии, а у 65% появились падения. Сопоставление этих осложнений с данными UPSIT показало, что выраженная гипосмия является прогностически неблагоприятной в отношении развития когнитивных нарушений и зрительных галлюцинаций. При этом гипосмия не является предиктором моторных осложнений БП. Был сделан вывод, что нарушения обоняния отражают, прежде всего, экстранигральную патологию, а не стриатонигральную дисфункцию. Это согласуется с постадийным развитием БП, в котором обонятельные луковицы представляют собой промежуточный этап на пути распространения телец Леви к коре больших полушарий. Сходные данные получены Baba et al. (2012): авторы показали, что выраженная гипосмия – предиктор развития деменции при БП по результатам 3-х-летнего наблюдения. Таким образом, поскольку гипосмия может быть непосредственным, прогностически важным маркером инвалидизирующих нейропсихиатрических осложнений, ее диагностика имеет значение для выстраивания особой стратегии лечения БП.

Снижение обоняния при БП объясняется, в первую очередь, патоморфологическими исследованиями, в которых показано, что обонятельные луковицы поражаются на начальных стадиях еще до вовлечения черной субстанции в процесс нейродегенерации. Обонятельная луковица содержит около 20 медиаторов, включая дофамин. И если моторный дефицит при БП связан с дофаминэргической денервацией стриатума, то в обонятельной луковице при БП (во всяком случае, в дебюте заболевания) значимого дефицита дофамина нет. Иными словами, у пациентов имеет место функциональная аносмия, которая подтверждена исследованиями Herting et al. (2008). При проведении повторных обонятельных тестов через 3—6 лет обнаружилось, что ольфакторная функция нестабильна, а ее изменения имеют сложный нелинейный характер. Объяснение обонятельной дисфункции при отсутствии дефицита дофамина в обонятельной луковице найдено Huismann et al (2004). Авторы обнаружили увеличение дофаминэргических нейронов в луковице у больных БП, что вызывает изменения в расшифровке ольфакторной информации. В этом случае ольфакторный дефицит может быть связан с увеличением ингибирования дофаминэргических нейронов в луковице, что способствует гипосмии или функциональной аносмии.

Помимо нарушения дофаминергической медиаторной системы, в генезе обонятельных нарушений при БП имеет значение изменение холинергической активности в гиппокампе, миндалине и неокортексе. В исследовании Bohnen et al. (2010) с помощью обонятельного теста UPSIT и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с [11C] метил-4-пиперидинил пропионатом выявлена была достоверная позитивная связь между активностью холинэстеразы в лимбической системе и уровнем нарушения обоняния. При этом снижение обоняния по шкале UPSIT больше коррелировало с уровнем активности холинэстеразы в лимбической системе, чем с активностью моноаминергической иннервации в стриатуме. Поскольку на сегодня имеется уже достаточно данных о наличии обонятельных нарушений в премоторной стадии БП, последние исследования обоняния при нейродегенеративных заболеваниях направлены на отработку алгоритма для дифференциальной диагностики и раннего выявления так называемой группы риска – лиц, имеющих высокую предрасположенность к развитию БП. Так, например, обонятельное тестирование входит в скрининговые популяционные программы PARS (Parkinson Associated Risk Syndrome), PRIPS (Prospective validation of Risk factors for the development of Parkinson Syndrome) и др. Работы группы S. Boesveldt показывают, что расширенные обонятельные тесты не увеличивают диагностическую точность при БП по сравнению с одиночными тестами. Очевидно, идентификационного теста из 16 предметов, входящего в Sniffin’ Sticks-тест, достаточно, чтобы уловить ольфакторные нарушения при его использовании.

Нарушения психоэмоциональной сферы.

Депрессия – наиболее распространенный симптом при БП. До 45% всех пациентов с БП имеют клинически значимую депрессию. F. Nilsson и соавт. установили, что пациенты с депрессией имеют больший риск развития БП, чем пациенты с остеоартритом и сахарным диабетом. Другое ретроспективное исследование выявило, что прижизненный диагноз депрессии до постановки диагноза БП встречался более чем в 2 раза чаще при сравнении с контрольной группой. Выявление депрессии имеет важное значение, так как она является наиболее значимым фактором, влияющим на качество жизни пациентов с БП. Выявление депрессии при БП осложнено тем, что клиническая картина может включать, как ранние когнитивные нарушения, так и акинетическую симптоматику паркинсонизма, например гипомимию, брадифрению, апатию и др. В патогенезе депрессии играет роль дисфункция дофамин-, серотонин- и норадренергических путей лимбической системы.

Тревожные расстройства также широко распространены при БП и могут быть ее преклиническим фактором риска. По данным различных исследований, до 40% пациентов с БП имеют различные панические расстройства. Спектр тревожных расстройств при БП включает панические атаки, простые и социальные фобии, агорафобию, генерализованные тревожные и недифференцированные тревожные расстройства, фобические, а также обсессивно-компульсивное нарушения. Тревога может быть дофаминзависимым явлением, являясь частью эпизодов «конца дозы» (периоды ухудшения симптомов в конце действия дозы дофаминергического препарата), часто в виде панических атак. В таких случаях она отвечает на коррекцию дофаминергической терапии, направленной на предотвращение подобных эпизодов. Тревога, ассоциированная с депрессией, в некоторых случаях может отвечать на дофаминергическое лечение, но у части пациентов требует специальной коррекции.

Апатия является отдельным симптомом БП, который может возникать вне зависимости от наличия депрессии, сонливости и утомляемости, хотя иногда сочетается с депрессией или тревожным расстройством. Пациенты с БП имеют более высокий уровень апатии по сравнению с пациентами с остеоартритом с аналогичной степенью дезабилитации. Хотя в основе апатии, вероятно, лежит дофаминергическая дисфункция, не исключается вовлечение и других нейротрансмиттерных путей, и ее не всегда удается устранить дофаминергическими препаратами.

Нарушения сна. Диссомния при болезни Паркинсона.

Практически все пациенты с БП имеют нарушения сна уже на ранних стадиях заболевания в виде трудностей засыпания, частых пробуждений, ночной скованности, болезненных дистоний, периодических движений конечностей во сне, выраженной дневной сонливости и др. Причиной их возникновения предположительно является дегенерация центральных стволовых структур и таламокортикальных путей. Нарушение REM-фазы сна наблюдается у 1/3 пациентов с БП, представляя собой парасомнию, с потерей нормальной атонии скелетной мускулатуры, что позволяет пациенту физически осуществлять свои сны. Сон сопровождается вокализациями (разговор, крик) и движениями (подергивания рук и ног, падения с кровати, нападение), которые соответствуют содержанию снов, обычно носящих негативный и яркий характер. Более чем у 30% пациентов с БП имеются полисомнографические критерии нарушения REM-фазы сна, а более чем у 50% – его эпизоды без атонии. Нарушение REM-фазы сна может задолго предшествовать развитию двигательного паркинсонизма у пациентов с БП. Наблюдение за 29 пациентами с идиопатическим нарушением REM-фазы сна показало, что через 4 года БП развилась у 39% пациентов, а через 7 лет – у 60%. У пациентов с идиопатическим нарушением REM-фазы сна имеется симметричное снижение захвата дофамина в стриатуме, что может свидетельствовать о преклинической БП. Вероятно, нарушение REM-фазы сна может возникать по причине дегенерации ядер нижних отделов ствола, обеспечивающих нормальную атонию в REM-фазе сна (педункулопонтинное ядро, голубоватое место, ретрорубральное ядро), что характерно для стадий I и II по Брааку.

Выраженная дневная сонливость наблюдается у 50% пациентов с БП, значительно влияя на качество их жизни. Сонливость вызывает нарушение концентрации внимания, ухудшение памяти, может явиться причиной дорожно-транспортных происшествий и травм. Причиной сонливости может быть заболевание само по себе, фрагментация ночного сна, побочные эффекты антипаркинсонических препаратов. У ряда пациентов прием дофаминовых агонистов может вызвать эпизоды внезапной сонливости. Предполагается существование вторичной нарколепсии без катаплексии при БП, связанной с дегенерацией гипокретиновых (орексиновые) нейронов гипоталамуса.

Вегетативные нарушения при болезни Паркинсона.

Вегетативные нарушения включают ортостатическую гипотензию, дисфункцию мочевого пузыря, половые нарушения, запоры, гипергидроз и др. В основе их развития лежит дегенерация вегетативных центров – дорсального ядра блуждающего нерва, двоякого ядра, вегетативных центров продолговатого мозга и др. Вегетативные нарушения широко распространены на всех стадиях БП. Так, ортостатическая гипотензия имеется у 30% больных, задержки мочеиспускания – у 32%, запоры – у 36%. Снижение систолического артериального давления при ортостатической пробе более чем на 20 мм. рт. ст. выявлено у 58% пациентов с БП, а у 20% – ортостатическая гипотензия была симптоматической и коррелировала с длительностью БП и приемом дофаминергических препаратов. Возможна ранняя денервация сердца при БП, обусловленная накоплением αSyn.

Запор является одним из наиболее распространенных немоторных симптомов БП и часто предшествует развитию заболевания. Распространенность запоров у пациентов с БП достигает 60% по сравнению с контролем (6—33%). Показано, что через 10 лет после начала запоров риск развития БП в 3 раза выше по сравнению со здоровыми. Возникновение запоров еще на I стадии по Брааку может объясняться поражением дорсального ядра блуждающего нерва. В патологический процесс вовлекается также сплетение Ауэрбаха с симпатической денервацией кишечника. Гастропарез при БП наблюдается редко.

Нарушения мочеиспускания при БП включают императивные позывы и учащенное мочеиспускание, никтурию, неполное опорожнение мочевого пузыря, недержание мочи и др. Наиболее распространена гиперрефлексия детрузора, в то время как его пониженная активность встречается реже. Гиперактивность детрузора проявляется никтурией с или без учащенных позывов в дневное время, а недержание мочи является признаком только поздних стадий БП. Выявлены пародоксальные сокращения мышц антагонистов уретрального сфинктера, коррелирующие с нарушением опорожнения мочевого пузыря в период «выключения».

Наиболее распространенным нарушением половой функции у 2/3 пациентов является эректильная дисфункция. Больные отмечают снижение либидо, затруднения в достижении оргазма, в то время как пациенты с длительным течением заболевания имели увеличение сексуальных фантазий.

Болевой синдром при болезни Паркинсона.

После исключения вторичных причин боли (мышечно-скелетные синдромы, нейропатическая боль) распространенность первичных сенсорных симптомов при БП достигает 40—50%. Сенсорные симптомы описывались пациентами, как покалывание, жжение, похолодание, ощущение жара и боли. Боль может возникать в рамках двигательных флюктуаций, ранней утренней дистонии. Возможна глубокая висцеральная боль, связанная с ретроперитонеальным фиброзом на фоне приема эрготаминовых агонистов. Боль также может быть премоторным симптомом БП. Односторонняя проксимальная спонтанная боль в конечности, особенно на стороне начала и наибольшей выраженности заболевания, является одним из распространенных симптомов БП. Предполагается, что причиной боли при БП является поражение парабрахиального ядра, голубоватого пятна, вторичной соматосенсорной и поясной коры.

Развернутые и поздние стадии болезни Паркинсона.

На развернутой стадии БП к вышеперечисленным клиническим симптомам присоединяются когнитивные и психотические нарушения. Развернутые и поздние стадии характеризуются не только количественным нарастанием, но и качественным изменением симптомов.

Кроме того, на развернутой стадии БП клинически значимыми симптомами могут становиться:

1. Дыхательные нарушения, в т.ч.:

– Гипокинезия и утомляемость дыхательных мышц;

– Дисфункция мышц верхних дыхательных путей;

– Респираторная апраксия;

– Обструктивные или центральные апноэ во сне;

– Нарастание в период «выключения».

2. Сенсорные нарушения, в т.ч.:

– Ощущения покалывания, жжения, зуда, онемения, болей;

– Отсутствие зон гипо- или гиперестезии;

– Нарастание в период «выключения».

3. Хроническая усталость – состояние крайнего утомления, слабости, истощения, упадка физических и психических сил, наступающих в результате выполнения привычной для пациента нагрузки и ограничивающее его функциональную активность.

4. Немоторные флюктуации, в т.ч.:

– Тревога – 49%

– Гипергидроз – 48%

– Дизестезия – 48%

– Усталость – 42%

– Дисфория – 37%

– Кардиалгии – 29%

– Нарушения мочеиспускания – 26%

– Одышка – 10%

– Боль – 18%

5. Моторные флуктуации, в т.ч.:

– Феномен истощения конца дозы, т.е. постепенное ослабление эффекта к концу действия дозы леводопы в виде нарастания симптомов паркинсонизма в утренние часы или к моменту приема следующей дозы;

– Исчезновение или значительное уменьшение симптомов паркинсонизма после приема очередной дозы;

– Цикличность, предсказуемость нарастания и уменьшения симптомов.

– Феномен «включения» – «выключения». Резкий переход от состояния компенсации симптомов к обездвиженности. Нарастает тяжесть периодов «выключения». Сокращается длительность периодов «включения». Ночная и утренняя акинезия.

– Отложенное «включение». Отложенное «включение» – наступление эффекта через 60 и более минут после приема леводопы. Эпизодическое отсутствие эффекта принятой дозы. Частая причина: несоблюдение режима приема по отношению к еде (особенно богатой белками), нарушение перистальтики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), прием леводопы замедленного высвобождения.

– Отсутствие «включения».

– «Йо-йоинг» – непредсказуемость развития периодов «выключения» и «включения». Спонтанно или на фоне случайных причин (например, стресс) внезапное «выключение». Внезапное улучшение крайне редко.

6. Дискинезии, в т.ч.:

– Дискинезии пика дозы. Хореоформный или быстрый дистонический гиперкинез (лицо, шея, туловище, конечности). На развернутых и поздних стадиях сопровождают весь период «включения». Причина: сужение терапевтического окна допамина (снижение порога развития дискинезий).

– Дискинезии плато дозы. Хореоформный или быстрый дистонический гиперкинез (лицо, шея, туловище, конечности). На развернутых и поздних стадиях сопровождают весь период «включения». Причина: сужение терапевтического окна допамина (снижение порога развития дискинезий)

7. Двухфазные дискинезии:

– Дистонии «выключения». Фокальная болезненная дистония, чаще в нижних конечностях, реже генерализованная дистония или акатизия.

Моторные флуктуации и дискинезии:

– определяют тяжесть состояния и качество жизни пациента на развернутых стадиях БП;

– встречаются в подавляющем большинстве случаев развернутых стадий БП (30—95% в зависимости от длительности болезни);

– коррекция моторных флуктуаций и дискинезий – основа лечения пациента на развернутых стадиях БП.

Частота моторных флуктуаций и дискинезий:

2 года от начала лечения леводопой: феномен «истощения конца дозы» более 50%, дискинезии – 46%, «вкл – выкл» – 10%;

5 лет: флуктуации и дискинезии 22% пациентов;

БП до 5 лет: флуктуации – 8%, дискинезии – 4%;

БП более 5 лет – 50%, дискинезии – 28%;

БП более 10 лет – флуктуации 75—85%;

БП 15 лет – дискинезия 94%, истощение дозы – 96%.

Когнитивная дисфункция.

Когнитивные нарушения могут наблюдаться уже на ранних стадиях БП, проявляясь нарушением исполнительных функций и зрительно-пространственного дефицита. До 40% пациентов с БП имеют деменцию, что в 6 раз выше, чем в контрольной группе, у 84% она развивается через 15—18 лет от начала заболевания. Клинические проявления деменции при БП включают брадифрению, нарушения зрительно-пространственного гнозиса, флюктуации внимания, расстройства личности и настроения, галлюцинации и психоз, однако речь и праксис остаются преимущественно сохранными. Деменция связана с ухудшением эффективности дофаминергического ответа и, следовательно, прогноза заболевания. Несмотря на наличие в кортикальных и субкортикальных структурах телец Леви, основной причиной развития когнитивных нарушений является гибель холинергических нейронов в базальном ядре Мейнерта, причем объем гиппокампа при БП и болезни Альцгеймера уменьшен в аналогичной степени.

Психотические нарушения.

Наличие психотических симптомов значительно ухудшает прогноз БП и увеличивает смертность. Клинический спектр психоза при БП включает зрительные иллюзии, галлюцинации, параноидный галлюцинаторный психоз, бред и другие симптомы. Малые или экстракампинные галлюцинации представляют собой феномены «присутствия» и «прохождения», когда у больного возникает ощущение присутствия некоего существа (человек или животное) за спиной в комнате или его прохождения по периферии поля зрения. До 40% пациентов с БП имеют зрительные галлюцинации, которые обычно носят яркий хорошо оформленный характер, слуховые и обонятельные галлюцинации встречаются реже. Вероятной причиной возникновения зрительных галлюцинаций при БП является дегенерация педункулопонтинного ядра, голубоватого пятна и ядер шва, которая также приводит к развитию поведенческого нарушения REMфазы сна. Факторами риска возникновения галлюцинаций являются когнитивные нарушения и прием препаратов L-ДОФА; возраст, длительность заболевания и депрессия не играют значительной роли.

Все классы антипаркинсонических препаратов способны провоцировать галлюцинации и психоз. Провокация появляется предположительно по причине возникновения фрагментации сна, приводящей к ярким сновидениям, галлюцинациям и делирию. Ранние галлюцинации в ответ на назначение дофаминергической терапии при БП коррелировали с развитием когнитивных нарушений и деменции.