Александр Бубнов
Коронавирус: всё что нужно знать
2.5.Коронавирус человека HKU1
Коронавирус человека HKU1 (HCoV-HKU1) – Betacoronavirus A, возбудитель обнаружен в Гонконге в 2005 году, последующие исследования показали, что он имеет глобальное распространение и более ранний генез. Вирус вызывает заболевание верхних дыхательных путей с симптомами обычной простуды, но может прогрессировать до пневмонии и бронхиолита. Он был впервые обнаружен в январе 2004 года у одного человека в Гонконге.
Вирус представляет собой оболочечный (+) одноцепочечный РНК-вирус, который проникает в клетку-хозяина, связываясь с рецептором. Он имеет ген гемагглютининовой эстеразы (HE), который отличает его как члена рода Betacoronavirus и подрода Embecovirus. Филогенетический анализ показал, что HKU1 наиболее тесно связан с вирусом гепатита мыши (MHV) и отличается в этом отношении от других известных бетакоронавирусов человека , таких как HCoV-OC43. При анализе генов РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp), Спайка (S) и нуклеокапсида (N) были обнаружены несовместимые филогенетические связи. Полное секвенирование генома 22 штаммов HCoV-HKU1 подтвердило, что это произошло в результате естественной рекомбинации.HCoV-HKU1, вероятно, возник у грызунов.
Структуры спайков HCoV-HKU1 и белков HE были разрешены Cyro-EM в 2016 и 2020 годах соответственно. Белок S (PDB: 5108) был отмечен своим большим размером. Белок HE (PDB: 6Y3Y) отличается от обычных (например, в OC43) тем, что имеет гораздо меньший рудиментарный лектиновый домен. Этот домен защищен от распознавания иммунной системой посредством изменения размера и гликозилирования.
Прослеживающий анализ отрицательных носоглоточных аспиратов SARS от пациентов с респираторными заболеваниями в период ОРВИ в 2003 году выявил наличие РНК CoV-HKU1 в образце от 35-летней женщины с пневмонией. Первые известные случаи заболевания в Западном полушарии были обнаружены в 2005 году после анализа более старых образцов клиническими вирусологами в больнице Йель-Нью-Хейвен в Нью-Хейвене, которым было любопытно узнать, находится ли HCoV-HKU1 в их районе. Они провели исследование образцов, собранных в 7-недельный период (декабрь 2001 – февраль 2002 года) у 851 младенца и ребенка. У 9 детей обнаружен человеческий коронавирус HKU1. У этих детей были инфекции дыхательных путей во время сбора образцов (у одной девочки настолько тяжелые, что потребовалась искусственная вентиляция легких). Исследователи сообщили, что штаммы, выявленные в Нью-Хейвене, были похожи на штамм, обнаруженный в Гонконге, и предполагали всемирное распространение.
2.6.Атипичная пневмония
Атипичная пневмония (SARS-CoV) – Betacoronavirus B, возбудитель тяжёлого острого респираторного синдрома (ТОРС), первый случай заболевания которым был зарегистрирован в 2002 году в южном Китае, провинция Гуандун. Заражение в течение 2 месяцев распространилось на соседние Гонконг и Вьетнам, а в конце февраля 2003 года и далее – на другие страны и континенты. Случаи заболевания обнаруживались в 29 странах, всего было отмечено 8273 случаев, из которых 775 закончились смертельным исходом (летальность 9,6 %). Последний случай заболевания ТОРС был зафиксирован в июле 2003 года на Тайване. Эпидемия была остановлена мерами контроля по распространению инфекции.
Заболевание было вызвано коронавирусом SARS-CoV, представляющим из себя одноцепочечный положительный РНК-вирус с наличием оболочки. Считается, что изначальным источником вируса SARS-CoV были подковоносные летучие мыши, а к людям перешёл через гималайских цивет. Исследование длительностью в 5 лет выявило, что все составные части генома SARS-CoV присутствуют у ТОРС-подобных коронавирусов, циркулирующих среди подковоносных летучих мышей в одной из пещер китайской провинции Юньнань. Есть вероятность, что вирус SARS-CoV появился в результате рекомбинации генов между данными вирусами.
Несмотря на принятие некоторых, не слишком успешных, мер по борьбе с распространением заболевания, китайские правительственные должностные лица решили не информировать Всемирную организацию здравоохранения о резком росте количества инфицированных жителей и до февраля 2003 года ограничивали освещение средствами массовой информации фактов обнаружения и распространения данного заболевания в целях сохранения доверия общественности к способности властей быстро справиться с проблемой.
Доктор Карло Урбани быстро выявил, что возбудитель инфекционного заболевания является атипичным и крайне опасным. Он и его коллеги добились введения жёстких карантинных мер, направленных на оперативную локализацию инфекционного заболевания. Они смогли убедить правительство Вьетнама в срочной необходимости введения всеобщего карантина, хотя это и создавало серьёзные экономические трудности для страны.
Если сравнить эпидемию атипичной пневмонии (ТОРС) во Вьетнаме и соседними с ним государствами, такими как Китай, Гонгконг, Сингапур и другие, то Вьетнам явился первой страной, в которой ВОЗ приостановила карантин.
Вьетнамская группа медицинских работников пополнилась специалистами из интернациональных групп врачей, у которых был опыт работы с вирусом Эбола, то есть в эпидемиологическом и клиническом исследовании приняли участие наиболее квалифицированные специалисты, имевшие опыт работы с инфекционными заболеваниями, для которых характерна высокая контагиозность.
По данным ВОЗ, метод борьбы с эпидемией ТОРС, который разработал микробиолог Карло Урбани в 2003 году, до сих пор представляет собой актуальный международный протокол по борьбе с этим типом заболевания.
Заболевание характеризуется вирусной пневмонией, быстро прогрессирующей до дыхательной недостаточности. Смертность была намного выше у пациентов старше 50 лет, достигая уровня летальности, приближающегося к 50 % для этой подгруппы пациентов.
Для заболевания характерны следующие симптомы:
– лихорадка (температура тела 38°С или выше, озноб);
– головная боль;
– общее недомогание;
– мышечные боли;
– сухой, непродуктивный кашель.
Типичной особенностью ТОРС является отсутствие чихания и насморка – симптомов простуды. ТОРС начинается с лихорадки, которая обычно возникает через 2-7 дней после инфицирования, но в то же время симптомы заболевания могут отсутствовать на протяжении 10 дней. Часто возникают озноб, головная и мышечные боли, общее чувство дискомфорта. По прошествии 2-7 дней с начала заболевания появляется сухой кашель. Иногда ТОРС прогрессирует в тяжёлую пневмонию, приводящую к дыхательной недостаточности и развитию гипоксемии.
Пациент является наиболее контагиозным (заразным) при развитии симптомов заболевания. До сих пор непонятно, возможно ли инфицирование других людей до появления клинических симптомов заболевания (в период продрома) или же после их исчезновения. В качестве профилактики CDC рекомендует выздоровевшим людям воздержаться от посещения общественных мест в течение 10 дней после исчезновения симптомов.
Примерно у 25 % пациентов болезнь протекала тяжело и прогрессировала в острый респираторный дистресс-синдром. Чаще всего это происходило у людей возрастом за 50 лет либо при наличии хронических заболеваний, включая диабет, хронический гепатит и заболевания сердца. Иммунный ответ организма, вероятно, также вносил свой вклад в тяжесть заболевания, косвенно на это указывает ухудшение состояния некоторых больных на второй неделе болезни на фоне снижения количества вируса в организме.
Общая летальность оценивается в 9-12 %.
Частой среди пациентов была лимфопения при нормальном или немного сниженном количестве нейтрофилов в крови. Лимфопения может служить маркером течения заболевания.
В других случаях с тяжёлым течением заболевания и смертельным исходом связана нейтрофилия и тромбоцитопения. При этом нейтрофилия ассоциировалась с бактериальной инфекцией, большая часть которой была внутрибольничной и проявлялась в виде пневмонии или сепсиса. Возможно, бактериальная инфекция была результатом применения кортикостероидов.
С учётом известных путей передачи ТОРС были разработаны перечни ограничительных мер для медицинских и общественных учреждений. Это предполагает соблюдение определённых ограничительных мер в отношении пациентов с подозрением на ТОРС или подтверждённом диагнозе ТОРС:
1) стандартные меры предосторожности (гигиена рук);
2) меры предосторожности при непосредственном контакте (использование халатов, защитных очков, перчаток);
3) меры по ограничению воздушно-капельного распространения инфекции (отрицательное давление в комнатах, где находятся пациенты, использование одноразовых респираторов N 95).
С 2004 г. новых случаев атипичной пневмонии, вызванной SARS-CoV, в мире не зарегистрировано.
Лечение:
Лечение ТОРС было эмпирическим, большинству пациентов назначали кортикостероиды и рибавирин. На текущий момент известно, что рибавирин оказывал слабый эффект против вируса, а из его побочных эффектов отмечалась обратимая гемолитическая анемия, которая проходила по окончании курса лечения. У 60 % больных, принимавших рибавирин, был снижен уровень гемоглобина в крови, в общем же случае при применении рибавирина рекомендован мониторинг уровня гемоглобина. Несмотря на побочные эффекты, препарат хорошо переносился больными.
Кортикостероиды, вероятно, причиняли в большей степени вред. Среди части пациентов применялись лопинавир и ритонавир и внутривенные иммуноглобулины, однако нет чётких доказательств их пользы или вреда. Также известны единичные сообщения о пользе интерферона альфа и интерферона бета.
Ни одна из терапий не доказала свою эффективность.
При нарастании явлений дыхательной недостаточности пациент переводился на искусственную вентиляцию легких.
Ретроспективный анализ различных исследований показал, что нейтрофилия может указывать на бактериальную инфекцию, в случае чего могут применяться антибиотики широкого спектра действия.
В 2004 г. в культуре клеток и на модели сирийских хомяков были получены данные об активности препарата Арбидол (Умифеновир) в отношении коронавируса – возбудителя атипичной пневмонии (ТОРС). Препарат рекомендуется применять 4 раза в сутки по 200 мг каждые 6 часов (суточная доза 800 мг).
2.7.Ближневосточный респираторный синдром
Ближневосточный респираторный синдром (MERS-CoV) – Betacoronavirus C, возбудитель ближневосточного респираторного синдрома, вспышка которого произошла в 2015 году.
Вирус MERS-CoV является зоонозным (заражение от зверей), предположительно, природным резервуаром вируса являются популяции летучих мышей. Ряд исследований выявили наличие антител к коронавирусу MERS-CoV у верблюдов. Передача вируса от человека к человеку происходит при тесном контакте с заражённым.
Первые случаи заболевания новым вирусом регистрировались в Саудовской Аравии в начале осени 2012 года. Из более 50 зарегистрированных к июню 2013 года случаев заболевания MERS примерно половина имела летальный исход. К лету 2015 года случаи заболевания зафиксированы в 23 странах, включая Саудовскую Аравию, Йемен, ОАЭ, Францию, Германию, Италию, Грецию, Тунис, Египет, Малайзию, Таиланд, Южную Корею и другие. На 1 июня 2015 года зарегистрировано 1154 подтверждённых случая заболевания и не менее 431 летального исхода, связанного с заражением коронавирусом.
По состоянию на конец 2019 – начало 2020 годов в мире всего зарегистрировано от 2494 до 2506 случаев заболевания, умерли от 862 до 912 человек. Каждый год продолжают регистрироваться случаи заболевания, вызванные MERS-CoV: от единичных случаев до десятков.
Клиническая картина характерна для острого респираторного вирусного заболевания: первыми симптомами являются лихорадка, кашель, одышка, по мере развития заболевание переходит в форму тяжёлой вирусной пневмонии в некоторых случаях сопровождается почечной недостаточностью.
При подозрении на бета-коронавирусную инфекцию (ближневосточный респираторный синдром) обязательна консультация инфекциониста, пульмонолога и реаниматолога, при выраженном гастроэнтерите – гастроэнтеролога.
Этиологическая верификация возбудителя и вспомогательная диагностика проводится физикальными, лабораторными и инструментальными методами.
Дифференциальную диагностику проводят с атипичной пневмонией (ТОРС), гриппом, легионеллёзом, орнитозом, аспергиллёзом, микоплазмозом, пневмоцистозом, туберкулёзным казеозным распадом лёгких, брюшным тифом, сепсисом, бактериальными пневмониями, бронхитами. Симптомы гастроэнтерита следует дифференцировать с вирусными диареями, энтеровирусной инфекцией, пищевыми отравлениями, сальмонеллёзом и шигеллёзом.
Всемирная организация здравоохранения дала России разрешение на ввоз штамма коронавируса для создания вакцины и разработки лечения инфицированных вирусом MERS.
Учёные из Национального института аллергии и инфекционных болезней в Бетесде (США) провели на животных ранние доклинические испытания собственной вакцины против коронавируса ближневосточного респираторного синдрома. По результатам исследования, экспериментальная вакцина способствовала выработке антител у мышей и резус-макак
Учитывая, что вирус больше распространён среди верблюдов, чем среди людей, эффективной мерой профилактики среди людей может быть вакцинация одногорбых верблюдов. В направлении создания подобных вакцин ведутся разработки.
Вакцина, разработанная в Пенсивальнском университете, продемонстрировала эффективность на верблюдах и макаках. Так как верблюды являются одними из носителей коронавируса, вакцину планируют использовать не только для предотвращения заражения людей, но и для иммунизации верблюдов.
В настоящий момент MERS-CoV продолжает циркулировать и вызывать новые случаи заболевания.
Лечение:
Специфического лечения не разработано. Противовирусные препараты не рекомендованы, хотя некоторые исследования показали, что вирус MERS-CoV более чувствителен к применению интерферонов альфа и бета по сравнению с вирусом SARS-CoV. Лечение практически полностью является поддерживающим и симптоматическим.
Так, в соответствии с Методическими рекомендациями по диагностике, лечению и профилактике ближневосточного респираторного синдрома, обусловленного коронавирусной инфекцией (MERS-CoV) под редакцией академика РАН, профессора О.И. Киселева, рекомендуется:
1.Противовирусная терапия – назначение как можно раньше (в первые часы/дни заболевания). В качестве противовирусного препарата широкого спектра действия может рекомендован Рибавирин как препарат, успешно применявшийся при лечении инфекции ТОРС в Китае, Сингапуре и др. странах. Дозировка препарата зависит от клиренса креатинина.
Также имеет место эффективность применения комбинации Рибавирина и Интерферона-α2b (ИФН-α2b).
Поскольку новый коронавирус имеет сродство с коронавирусом, вызвавшим вспышку ТОРС также можно рассматривать Умифеновир как
потенциальное средство профилактики и лечения MERS-CoV инфекции человека. Препарат рекомендуется применять 4 раза в сутки по 200 мг каждые 6 часов (суточная доза 800 мг).
Также на ранних стадиях заболевания могут использоваться ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир) и индукторы интерферона (меглюмина акридонацетат, тилорон).
Для усиления противовирусного эффекта показано использование антиоксидантной терапии, которая может выполнять также цитопротективную функцию.
Рекомендуется назначение флавоноидов и витаминов:
– Рутозид (Рутин, Аскорутин) – по 1–2 таблетки 3–4 раза в день;
– Дигидрокверцетин (Дигидрокверцетин в таблетках, Диквертин, Дигидрокверцетин NTG, Араглин Д);
– Витамин E – по 100–300 мг/сут;
– Витамин С – по 50–100 мг 3–5 раз в сутки после еды.
2.Антибактериальная терапия.
Больным с MERS-CoV инфекцией следует назначать такое же лечение, как и любому больному с пневмонией неизвестной этиологии. В схемы рекомендуется включать антибактериальные препараты с широким спектром действия (левофлоксацин, цефтриаксон) для гарантированного подавления известных бактериальных агентов. Кроме того рекомендуется использование антибактериальных препаратов, предусмотренных действующими стандартами для лечения внебольничной пневмонии.
3.Противовоспалительная и жаропонижающая терапия
Показаниями для использования дополнительных жаропонижающих средств являются абсолютные цифры термометрии (выше 38–38,5 С), выраженные мозговые и сердечно–сосудистые нарушения.
4. Дезинтоксикационная терапия:
– растворы электролитов;
– раствор глюкозы (5% и 40%) в сочетании с аскорбиновой кислотой и панангином;
– Альбумин – 10–20% раствор из расчета 5-10/2-5 мг/кг в/в капельно (целесообразно назначение больным с гипоальбуминемией);
– Меглюмина натрия сукцинат – Реамберин (Натрия хлорид + Калия хлорид + Магния хлорид + Натрия гидроксид + Меглюмина натрия сукцинат) – в/в капельно со скоростью до 90 капель/мин (1–4,5 мл/мин) – 400–800 мл/сут;
– Цитофлавин (Инозин + Никотинамид + Рибофлавин + Янтарная кислота) – в/в капельно по 5,0-10,0 мл в разведении на 100–200 мл 5–10% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида;
– Ремаксол (Янтарная кислота + Никотинамид + Инозин + метионин + N-метилглюкамин) – в/в, капельно со скоростью 40–60 капель/мин (2–3 мл/мин) –400–800 мл/сутки;
Инфузионная терапия (не более 1,5 л в сутки) проводится под обязательным контролем состояния пациента, включая артериальное давление, аускультативную картину легких, гематокрит (не ниже 0,35 л/л) и диурез. Следует с осторожностью подходить к введению внутривенных растворов пациентам с ТОРИ, поскольку избыточные трансфузии жидкостей могут ухудшить насыщение крови кислородом, особенно в условиях ограниченных возможностей искусственной вентиляции легких.
С целью профилактики отека головного мозга и отека легких больным MERS-CoV инфекцией целесообразно проводить инфузионную терапию на фоне форсированного диуреза (лазикс/фуросемид 2–4 мл – 1% в/м).
5.Респираторная поддержка
Для больных с тяжелой/осложненной формой заболевания без выраженных респираторных нарушений или с умеренно выраженными респираторными нарушениями рекомендуется ингаляция кислорода. При данном методе кислород ингалируют через маску или же носовой катетер со скоростью 5-7 литров в минуту, при необходимости увеличивая до 10 литров в минуту. Перед назначением ингаляции определяют SpO2 и в последующем
через 10-15 минут повторно производят измерение. Положительный терапевтический эффект проявляется в повышении SpO2 на 2 и более процентов (PaO2 более 60 мм.рт.ст., SpO2 выше 92%).
При показаниях тахипноэ (более 25 движений в минуту, не исчезает
после снижения температуры тела), PaO2 < 60 мм.рт.ст. либо PaO2/FiO2 < 300, PaCO2 > 45 мм.рт.ст., pH < 7,35, Vt < 4 мл/кг (дыхательный объем (мл) / масса тела (кг) больного), SpO2 < 92% назначается неинвазивная масочная вентиляция легких. Неинвазивная масочная вентиляция легких, как правило, проводится в триггерных вспомогательных режимах, большинство из которых (в той или иной форме) реализовано на многих современных аппаратах ИВЛ. Абсолютные противопоказания: отсутствие полной кооперации с больным (выраженная энцефалопатия, отсутствие сознания);
аномалии и деформации лицевого скелета, препятствующие наложению маски.
Рекомендуется сочетание неинвазивной вентиляции легких с назначением лекарственных средств через небулайзер. К таким лекарственным средствам можно отнести теплый физиологический раствор, ацетилцистеин, сальбутамол (2,5-5 мг в 5 мл физиологического раствора).
6. Лечение септического шока.
При септическом шоке следует незамедлительно и быстро осуществить внутривенную инфузионную терапию кристаллоидными растворами (инфузия одного литра раствора должна осуществиться в течение 30 минут или менее). Если состояние пациента в результате инфузии растворов не улучшается и появляются признаки гиперволемии (т.е. влажные хрипы при аускультации, отек легких по данным рентгенографии грудной клетки), то необходимо сократить объемы вводимых растворов или прекратить инфузию. При неотложных мероприятиях не рекомендуется использовать гипотонические растворы или растворы крахмала. Применение растворов крахмала связано с повышением частоты нарушений функции почек и почечной недостаточности.
Если, несмотря на активную инфузионную терапию, больного не удается вывести из состояния септического шока, следует назначить вазопрессоры (норадреналин (норэпинефрин), адреналин (эпинефрин) и дофамин). Вазопрессоры рекомендуется вводить в минимальных дозах, обеспечивающих поддержку перфузии (т.е. САД > 90 мм рт. ст.), через центральный венозный катетер под строгим контролем скорости введения, с частой проверкой показателей давления крови.
Пациентам с персистирующим шоковым состоянием, которым требуется повышение доз вазопрессоров, целесообразно внутривенное введение гидрокортизона (до 200 мг/сутки) или преднизолона (до 75 мг/сутки). Эксперты ВОЗ не рекомендуют при MERS-CoV назначение высоких доз кортикостероидных препаратов.
